surgoncoКреативная хирургия и онкологияCreative surgery and oncology2076-30932307-0501Башкирский государственный медицинский университет10.24060/2076-3093-2012-0-3-4-9surgonco-123Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESИНГИБИРОВАНИЕ КЛЕТОЧНОЙ ИНВАЗИИ И ИНДУЦИРОВАНИЕ АНОИКОЗА В КЛЕТКАХ МЕЛАНОМЫ У МЫШЕЙ ПРИ ПОМОЩИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРЕПАРАТА DTCM ГЛУТАРИМИДАINHIBITION OF CELLULAR INVASION AND INDUCTION OF ANOIKIS IN MOUSE MELANOMA CELLS BY AN ANTI-INFLAMMATORY AGENT DTCM-GLUTARIMIDEКанедаА.KanedaA.

Канеда  Аюми - научный сотрудник кафедры  прикладной химии, факультет науки и технологии.

Йокохама 223-0061

ГанцевШ. Х.GantsevSh. Kh.

Ганцев Шамиль Ханафиевич - заведующий кафедрой онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИПО, доктор медицинских наук, профессор

УмезаваК.UmezawaK.

Умезава Казуо - профессор кафедры  скрининга молекулярной таргетной медицины, Школа Медицины.

Нагакутэ, 480-1195, тел./ факс 81-561-61-1959, e-mail: umezawa@aichi-med-u.ac.jp

Department of Molecular Target Medicine Screening, School of Medicine, Nagakute

umezawa@aichi-med-u.ac.jpУниверситет КейоЯпонияKeio UniversityJapanБашкирский государственный медицинский университет, Научно-исследовательский институт онкологииРоссияBashkir State Medical University; Scientific Research Institute of OncologyRussian FederationМедицинский университет АичиЯпонияAichi Medical UniversityJapan2012290120170349Copyright © Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К., 20172017Канеда А., Ганцев Ш.Х., Умезава К.Kaneda A., Gantsev S.K., Umezawa K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.surgonco.ru/jour/article/view/123

Разработан новый  противовоспалительный  препарат DTCM-глутаримид для ингибирования активации макрофагов. Он показал свою  противовоспалительную активность  invivo. В настоящем исследовании была  оценена противометастатическая активность данного препарата, используя клетки B16-F10 меланомы мыши. DTCM-глутаримид ингибировал клеточную инвазию в камере с использованием геля Matrigel, снизив при этом матричную экспрессию металлопротеиназы 9 (MMP9). Препарат также индуцирует аноикоз в пластинах  с покрытием polyHEMA. Он увеличивает экспрессию Bax и снижает Bcl-XL, активирует  p53, понижая при этом экспрессию MDM2. Было установлено, что DTCM-глутаримид  ингибирует клеточную  инвазию и индуцирует аноикоз в клетках B16-F10. Он не токсичен, легок в изготовлении, поэтому может стать кандидатом на использование в качестве противоопухолевого препарата.

Previously, we designed DTCM-glutarimide as a novel anti-inflammatory agent inhibiting macrophage activation. It also showed anti-inflammatory activity in vivo. In the present research, we evaluated the  anti-metastatic activity of this agent using  mouse  melanoma B16-F10 cells. DTCM-glutarimide inhibited  the cellular invasion in the Matrigel chamber assay, lowering matrix metalloproteinase 9 (MMP9) expression. It also induced  anoikis rather than  apoptosis in polyHEMA-coated plates.  It increased Bax and decreased Bcl-XL  expressions,  and  activated p53  lowereing  the  MDM2 expression. Thus, DTCM-glutarimide was found to inhibit cellular invasion and to induce anoikis in B16-F10 cells. It is non-toxic, and easily prepared, therefore, is considered to be a new candidate of anti-metastasis agent.

DTCM-глутаримидинвазияаноикозBaxBcl-XLp53DTCM-glutarimideInvasionAnoikisBaxBcl-XLp53Министерства образования, культуры, спорта, науки и технологий, ЯпонияReferencesChen F., Wang W., EI-Deiry W. S. Current strategies to target p53 in cancer // Biochem. Pharmacol. 2010. – Vol. 80. – P. 724-730.Chen F., Wang W., EI-Deiry W. S. Current strategies to target p53 in cancer // Biochem. Pharmacol. 2010. – Vol. 80. – P. 724-730.Coates J.M., Galante J.M., Bold R.J. Cancer therapy beyond apoptosis: autophagy and anoikis as mechanisms of cell death // J. Surg. Res. 2010. – Vol. 164. – P. 301-308.Coates J.M., Galante J.M., Bold R.J. Cancer therapy beyond apoptosis: autophagy and anoikis as mechanisms of cell death // J. Surg. Res. 2010. – Vol. 164. – P. 301-308.Downward J. PI3-kinase, Akt and cell survival // Semin. Cell. Dev. Biol. 2004. – Vol. 15. – P. 177-182.Downward J. PI3-kinase, Akt and cell survival // Semin. Cell. Dev. Biol. 2004. – Vol. 15. – P. 177-182.Govundarajan B, Sligh J.E., Vincent B.J., Li M., Canter J.A., Nickloff B.J., et al. Overexpression of Akt converts radical growth melanoma to vertical growth melanoma // J. Clin. Invest. 2007. – Vol. 117. – P. 719- 729.Govundarajan B, Sligh J.E., Vincent B.J., Li M., Canter J.A., Nickloff B.J., et al. Overexpression of Akt converts radical growth melanoma to vertical growth melanoma // J. Clin. Invest. 2007. – Vol. 117. – P. 719- 729.Griswold D.P. Consideration of the subcutaneously implanted B16 melanoma as a screening model for potential anticancer agents // Cancer Chemother. Rep. 1972. – Vol. 3. – P. 315-324.Griswold D.P. Consideration of the subcutaneously implanted B16 melanoma as a screening model for potential anticancer agents // Cancer Chemother. Rep. 1972. – Vol. 3. – P. 315-324.Grossmann J. Molecular mechanisms of detachment-induced apoptosis-anoikis // Apoptosis. 2007. – Vol. 7. – P. 247-260.Grossmann J. Molecular mechanisms of detachment-induced apoptosis-anoikis // Apoptosis. 2007. – Vol. 7. – P. 247-260.Ishikawa Y., Tachibana M., Matsui C., Obata R., Umezawa K., Nishiyama S. Synthesis and biological evaluation on novel analogs of 9-methyl-streptimidone, an inhibitor of NF-κB // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2009. – Vol. 19. – P. 1726-1728.Ishikawa Y., Tachibana M., Matsui C., Obata R., Umezawa K., Nishiyama S. Synthesis and biological evaluation on novel analogs of 9-methyl-streptimidone, an inhibitor of NF-κB // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2009. – Vol. 19. – P. 1726-1728.Lee C.S., Kwon Y.W., Yang H.M., Kim S.H., kim T.Y., Hur J. et al. New mechanism of rosiglitazone to reduce neointimal hyperplasia: activation of glycogen synthase kinase-3beta followed by inhibition of MMP-9. Arterioscler. Thromb // Vasc. Biol. 2009. № 29. – Р. 472-479.Lee C.S., Kwon Y.W., Yang H.M., Kim S.H., kim T.Y., Hur J. et al. New mechanism of rosiglitazone to reduce neointimal hyperplasia: activation of glycogen synthase kinase-3beta followed by inhibition of MMP-9. Arterioscler. Thromb // Vasc. Biol. 2009. № 29. – Р. 472-479.Mendes S.S., Candi A., Vansteenbrugge M., Pignon M. R., Bult H., Boudjeltia K.Z., Munaut C., Raes M. Microarray Analyses of the Effects of NF-kappaB or PI3K Pathway Inhibitors on the LPS-induced Gene Expression Profile in RAW264.7 Cells : Synergistic Effctts of rapamycin on LPS-induced MMP9-overexpression // Cell Signal. – 2009. №21. – Р. 1109-1122.Mendes S.S., Candi A., Vansteenbrugge M., Pignon M. R., Bult H., Boudjeltia K.Z., Munaut C., Raes M. Microarray Analyses of the Effects of NF-kappaB or PI3K Pathway Inhibitors on the LPS-induced Gene Expression Profile in RAW264.7 Cells : Synergistic Effctts of rapamycin on LPS-induced MMP9-overexpression // Cell Signal. – 2009. №21. – Р. 1109-1122.Ogawara Y. Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53 // J. Biol. Chem. 2002. – Vol. 277. – P. 21843-21850.Ogawara Y. Akt enhances Mdm2-mediated ubiquitination and degradation of p53 // J. Biol. Chem. 2002. – Vol. 277. – P. 21843-21850.Takeiri M., Tachibana M., Kaneda A., Ito A., Ishikawa Y., Nishiyama S., Goto R., Yamashita K., Shibasaki S., Hirokata G., Ozaki M., Todo S., Umezawa K. Inhibition of macrophage activation and suppression of graft rejection by DTCM-glutarimide, a novel piperidine derived from the antibiotic 9-methylstreptimidone // Inflammation Research. 2011. – Vol. 60. – P. 879-888.Takeiri M., Tachibana M., Kaneda A., Ito A., Ishikawa Y., Nishiyama S., Goto R., Yamashita K., Shibasaki S., Hirokata G., Ozaki M., Todo S., Umezawa K. Inhibition of macrophage activation and suppression of graft rejection by DTCM-glutarimide, a novel piperidine derived from the antibiotic 9-methylstreptimidone // Inflammation Research. 2011. – Vol. 60. – P. 879-888.Vousden K.H., Lu X. Live or let die: the cell’s response to p53 // Nature Rev. Cancer. 2002. – Vol. 2. – P. 594-604.Vousden K.H., Lu X. Live or let die: the cell’s response to p53 // Nature Rev. Cancer. 2002. – Vol. 2. – P. 594-604.Wang Z., Igarashi M., Ikeda Y., Horie R., Umezawa K. Inhibition of NF-kappa B activation by 9-methylstreptimidone isolated from Streptomyces // Heterocycles. – 2006. – Vol. 69. – P. 377-383.Wang Z., Igarashi M., Ikeda Y., Horie R., Umezawa K. Inhibition of NF-kappa B activation by 9-methylstreptimidone isolated from Streptomyces // Heterocycles. – 2006. – Vol. 69. – P. 377-383.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.