surgoncoКреативная хирургия и онкологияCreative surgery and oncology2076-30932307-0501Башкирский государственный медицинский университет10.24060/2076-3093-2017-7-4-16-20surgonco-263Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESMOLECULAR DESIGN OF SUGAR-FREE MIGRACIN ANALOG MIGRACINAL THAT INHIBITS OVARIAN CANCER CELL MIGRATION AND INVASIONMOLECULAR DESIGN OF SUGAR-FREE MIGRACIN ANALOG MIGRACINAL THAT INHIBITS OVARIAN CANCER CELL MIGRATION AND INVASIONTamamiUkajiTamamiUkaji

Тамами Укаджи - кафедра микробиологии и иммунологии, Медицинский университет Айти. 

Нагакуте 480-1195.

Tamami Ukaji - Department of Microbiology and Immunology, Aichi Medical University School of Medicine.

 Nagakute 480-1195.

NaokiKoideNaokiKoide

Наоки Коиде - кафедра микробиологии и иммунологии, Медицинский университет Айти.

Нагакуте 480-1195.

Naoki Koide - Department of Microbiology and Immunology, Aichi Medical University School of Medicine.

 Nagakute 480-1195.

YinzhiLinYinzhiLin

Йинжи Лин - кафедра целевой молекулярной медицины, Медицинский университет Айти.

Нагакуте 480-1195.

Yinzhi Lin - Department of Molecular Target Medicine, Aichi Medical University School of Medicine.

 Nagakute 480-1195.

https://orcid.org/0000-0003-2610-2833KoujiBannoKoujiBanno

Коуджи Банно - отделение акушерства и гинекологии, Медицинский университет Кеио.

Токио, 160-8582.

Kouji Banno - Department of Obstetrics and Gynecology, Keio University School of Medicine.

Tokyo, 160–8582.

https://orcid.org/0000-0003-2047-963XGantsevShamilGantsevShamil

Шамиль Ганцев - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.

450008, Уфа, ул. Ленина 3.

Gantsev Shamil - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chair of the Oncology Department with course of Oncology and Pathological Anatomy of Additional Professional Education Institution of Federal State Budgetary Educational Institution “Bashkir State Medical University” the Ministry of Health, the Russian Federation.

Lenin Street 3, 450000 Ufa.

kafonco@mail.ruKazuoUmezawaKazuoUmezawa

Кадзуо Умезава - кафедра целевой молекулярной медицины, Медицинский университет Айти.

Нагакуте 480-1195.

Kazuo Umezawa - Department of Molecular Target Medicine, Aichi Medical University School of Medicine.

 Nagakute 480-1195.

umezawa@aichi-med-u.ac.jpКафедра микробиологии и иммунологии, Медицинский университет Айти.РоссияDepartment of Microbiology and Immunology, Aichi Medical University School of Medicine.Russian FederationКафедра целевой молекулярной медицины, Медицинский университет Айти.РоссияDepartment of Molecular Target Medicine, Aichi Medical University School of Medicine.Russian FederationОтделение акушерства и гинекологии, Медицинский университет Кеио.РоссияDepartment of Obstetrics and Gynecology, Keio University School of Medicine.Russian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Башкирский государственный медицинский университет.РоссияScientific Research Institute of Oncology, Bashkortostan State Medical University.Russian Federation201709122017741620Copyright © Tamami U., Naoki K., Yinzhi L., Kouji B., Gantsev S., Kazuo U., 20172017Tamami U., Naoki K., Yinzhi L., Kouji B., Gantsev S., Kazuo U.Tamami U., Naoki K., Yinzhi L., Kouji B., Gantsev S., Kazuo U.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.surgonco.ru/jour/article/view/263Введение

Введение. Процесс метастазирования рака состоит из нескольких этапов: отсоединение клеток от первичной опухоли, миграцию, инвазию, перемещение в крови или лимфатических сосудах, присоединение и рост вторичной опухоли. Механизмы миграции и инвазии универсальны для всех видов рака. Ранее из культуры Streptomyces SP мы выделили Migracin А и В - новые ингибиторы клеточной миграции. Было продемонстрировано как Migracin А ингибирует IGF-1-опосредованную миграцию и инвазию клеток рака яичников. Однако большое количество Migracin А, состоящего из замещенного бензола и алкилированного углеводного фрагмента, синтезировать трудоемко. В настоящем исследовании мы разработали и синтезировали упрощенное производное диальдегида Migracin, не имеющего углеводного компонента, названное Migracinal.

Материалы и методы

Материалы и методы. Migracin приобретался у компании «ТехноХим Co., Лтд» (Токио, Япония). Производное Migracinal получали взаимодействием Migracin с 2,4-дигидроксибензалдегидом. Структура была подтверждена спектрами ЯМР и масс-спектроскопией. Противоопухолевая активность нового производного изучалась стандартными тестами в условиях in vitro.

Результаты

Результаты. Установлено, что Migracinal ингибирует клеточную миграцию и инвазию клеток ES-2 рака яичника и аналогично Migracin A ингибирует IGF-1 экспрессию. Кроме того, он индуцировал аноикис, а не апоптоз в клетках ES-2.

Заключение

Заключение. Синтез Migracinal легче в сравнении с Migracin, а спектр противоопухолевой активности идентичен, что может быть использовано для подавления процессов метастазирования. 

Introduction

Introduction. Cancer metastasis consists of several steps including detachment from the primary tumor, migration, invasion, transport in the blood or lymphatic vessels, attachment at the secondary site, and growth of secondary tumor. Migration and invasion areinvolved in the mechanism of all types of cancer metastasis. We previously isolated novel cellular migration inhibitor migracin A and B from a culture filtrate of Streptomyces sp. Migracin A was shown to inhibit IGF-1-mediated cellular migration and invasion in ovarian carcinoma cells. However, it is difficult to prepare large amount of migracin A. Migracin A consists of substituted benzene and an alkylated sugar moiety. In the present research, we have designed and synthesized a simplified dialdehydederivative of migracin called migracinal having no sugar moiety.

Material and methods

Material and methods. Migracinal was purchased from Techno Chem Co., Ltd., Tokyo, Japan. Migracinal was prepared from 2,4-dihydroxybenzaldehyde (2,4-DHBA). The structure was confirmed by proton and carbon NMR spectra and ESI mass spectroscopy. The antitumor activity of the new derivative was studied by standard tests under conditions in vitro.

Results

Results. Migracinal inhibited cellular migration and invasion in ovarian clear cell carcinoma ES-2 cells. It also inhibited IGF-1 expression as migracin A. Moreover, it induced anoikis rather than apoptosis in ES-2 cells.

Conclusions

Conclusions. Migracinal is easier to prepare than migracins, and it may be useful for the mechanistic study and suppression of metastasis. 

MigracinalMigracinмиграцииинвазияаноикисрак яичникаMigracinalMigracinMigrationInvasionAnoikisOvarian clear cell carcinomaReferencesArai Y., Iinuma H., Ikeda Y., Igarashi M., Hatano M., Kinoshita N., et al. Migracins A and B new inhibitors of cancer cell migration, produced by Streptomyces so. J Antibiot (Tokyo). 2013;66(4):225-30. DOI: 10.1038/ja.2012.112.Arai Y., Iinuma H., Ikeda Y., Igarashi M., Hatano M., Kinoshita N., et al. Migracins A and B new inhibitors of cancer cell migration, produced by Streptomyces so. J Antibiot (Tokyo). 2013;66(4):225-30. DOI: 10.1038/ja.2012.112.Naora H., Montell D.J. Ovarian cancer metastasis: integrating insights from disparate model organisms. Nat Rev Cancer. 2005;5(5):355-366. DOI: 10.1038/nrc1611.Naora H., Montell D.J. Ovarian cancer metastasis: integrating insights from disparate model organisms. Nat Rev Cancer. 2005;5(5):355-366. DOI: 10.1038/nrc1611.Kubeĭek O., Laco J., ĭpaĭek J., Petera J., Kopeckĭ J., Kubeĭkovĭ A., et al. The pathogenesis, diagnosis, and management of metastatic tumors to the ovary: a comprehensive review. Clin Exp Metastasis. 2017, Jul 20. DOI: 10.1007/s10585-017-9856-8.Kubeĭek O., Laco J., ĭpaĭek J., Petera J., Kopeckĭ J., Kubeĭkovĭ A., et al. The pathogenesis, diagnosis, and management of metastatic tumors to the ovary: a comprehensive review. Clin Exp Metastasis. 2017, Jul 20. DOI: 10.1007/s10585-017-9856-8.Chan J.K., Teoh D., Hu J.M., Shin J.Y., Osann K., Kapp D.S. Do clear cell ovarian carcinomas have poorer prognosis compared to other epithelial cell types? A study of 1411 clear cell ovarian cancers. Gynecol Oncol. 2008;109(3): 370-376. DOI: 10.1016/j.ygyno.2008.02.006.Chan J.K., Teoh D., Hu J.M., Shin J.Y., Osann K., Kapp D.S. Do clear cell ovarian carcinomas have poorer prognosis compared to other epithelial cell types? A study of 1411 clear cell ovarian cancers. Gynecol Oncol. 2008;109(3): 370-376. DOI: 10.1016/j.ygyno.2008.02.006.Ukaji T., Lin Y., Banno K., Okada S., Umezawa K. Inhibition of IGF-1-mediated cellular migration and invasion by Migracin A in ovarian clear cell carcinoma cells. PLOS ONE. 2015;10(9):e0137663. DOI: 10.1371/journal.pone.0137663.Ukaji T., Lin Y., Banno K., Okada S., Umezawa K. Inhibition of IGF-1-mediated cellular migration and invasion by Migracin A in ovarian clear cell carcinoma cells. PLOS ONE. 2015;10(9):e0137663. DOI: 10.1371/journal.pone.0137663.Lee H.W., Joo K.M., Lim J.E., Cho H.J., Cho H.J., Park M.C., et al. Tpl2 kinase impacts tumor growth and metastasis of clear cell renal cell carcinoma. Mol Cancer Res. 2013;11(11):1375-86. DOI: 10.1158/1541-7786. MCR-13-0101-T.Lee H.W., Joo K.M., Lim J.E., Cho H.J., Cho H.J., Park M.C., et al. Tpl2 kinase impacts tumor growth and metastasis of clear cell renal cell carcinoma. Mol Cancer Res. 2013;11(11):1375-86. DOI: 10.1158/1541-7786. MCR-13-0101-T.Oneyama C., Agatsuma T., Kanda Y., Nakano H., Sharma S.V., Nakano S., et al. Synthetic inhibitors of proline-rich ligand-mediated protein-protein interaction: potent analogs of UCS15A. Chem Biol. 2003;10(5):443-51. PMID: 12770826.Oneyama C., Agatsuma T., Kanda Y., Nakano H., Sharma S.V., Nakano S., et al. Synthetic inhibitors of proline-rich ligand-mediated protein-protein interaction: potent analogs of UCS15A. Chem Biol. 2003;10(5):443-51. PMID: 12770826.Naruse N., Kageyama-Kawase R., Funahashi Y., Wakabayashi T. Luminacins: a family of capillary tube formation inhibitors from Streptomyces sp. I. Taxomony, fermentation, isolation, physico-chemical properties and structure elucidation. J Antibiot. 2000;53(6):579-590. PMID: 10966073.Naruse N., Kageyama-Kawase R., Funahashi Y., Wakabayashi T. Luminacins: a family of capillary tube formation inhibitors from Streptomyces sp. I. Taxomony, fermentation, isolation, physico-chemical properties and structure elucidation. J Antibiot. 2000;53(6):579-590. PMID: 10966073.Wakabayashi T., Kageyama-Kawase R., Naruse N., Funahashi Y., Yoshimatsu K. Luminacins: a family of capillary tube formation inhibitors from Streptomyces sp. II. Biological activities. J Antibiot. 2000;53(6):591596. PMID: 10966074.Wakabayashi T., Kageyama-Kawase R., Naruse N., Funahashi Y., Yoshimatsu K. Luminacins: a family of capillary tube formation inhibitors from Streptomyces sp. II. Biological activities. J Antibiot. 2000;53(6):591596. PMID: 10966074.Grossmann J. Molecular mechanisms of «detachment-induced apoptosis--Anoikis». Apoptosis. 2002;7(3):247-60. PMID: 11997669.Grossmann J. Molecular mechanisms of «detachment-induced apoptosis--Anoikis». Apoptosis. 2002;7(3):247-60. PMID: 11997669.Luey B.C., May F.E. Insulin-like growth factors are essential to prevent anoikis in oestrogen-responsive breast cancer cells: importance of the type I IGF receptor and PI3-kinase/Akt pathway. Mol Cancer. 2016;15:8. DOI:10.1186/s12943-015-0482-2.Luey B.C., May F.E. Insulin-like growth factors are essential to prevent anoikis in oestrogen-responsive breast cancer cells: importance of the type I IGF receptor and PI3-kinase/Akt pathway. Mol Cancer. 2016;15:8. DOI:10.1186/s12943-015-0482-2.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.