Преобладание ожидаемой пользы над рисками возникновения осложнений при применении противоопухолевых лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний является основополагающим в отношении целесообразности и обоснованности подобных назначений. Однако в тех ситуациях, когда соотношение риска и пользы препарата недостаточно изучено, использование противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией может иметь негативные последствия. При анализе зарубежных и отечественных публикаций прослеживается фокусировка авторов на негативные медицинские и юридические последствия применения препаратов вне зарегистрированных показаний, а также на важность мониторинга НЯ [1–3]. Кроме того, при изучении литературных данных, посвященных исследованиям безопасности противоопухолевой лекарственной терапии «вне инструкции», отмечено отсутствие сведений о прямых сравнениях безопасности при использовании лечения вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Вышеперечисленные аспекты определяют актуальность изучения безопасности противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в реальной клинической практике.

Цель: изучить в сравнительном аспекте безопасность применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний в реальной клинической практике онкологов Тульской области.

Исследование проводилось с 01.10.2021 по 30.06.2024 на базе ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер». За 6 месяцев 2019 года (с 01.01.2019 по 30.06.2019) проанализирована клиническая информация о 919 законченных случаях лечения 201 пациента старше 18 лет, получивших противоопухолевую лекарственную терапию по поводу солидных злокачественных новообразований (ЗНО) в круглосуточном и дневном стационарах ГУЗ ТОКОД, с помощью региональной информационной системы здравоохранения Тульской области «ИНФОКЛИНИКА». Произведена выкопировка законченных случаев лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний. Выделены пациенты, имевшие хотя бы одну госпитализацию для проведения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний. В каждом законченном случае лечения проверялось соответствие показаний для назначения и использования противоопухолевых лекарственных препаратов с перечнем показаний, перечисленных в действующих на момент начала терапии инструкциях по медицинскому применению этих агентов. Произведена выкопировка законченных случаев лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Осуществлен расчет доли законченных случаев, связанных с применением противоопухолевых препаратов вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний среди всех случаев проведения противоопухолевой лекарственной терапии с 01.01.2019 по 30.06.2019. Законченный случай относился к категории применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в тех ситуациях, при которых показания для назначения того или иного противоопухолевого лекарственного препарата не соответствовали перечню показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению на момент начала лечения.

Использован список всех противоопухолевых лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, и перечень показаний к ним на период проведения исследования с 01.01.2019 по 30.06.2019, а также российские клинические и практические рекомендации, действовавшие в указанный промежуток времени. Произведено сопоставление инструкций с клиническими и практическими рекомендациями. Наблюдение за пациентами осуществлялось до 30.06.2024. Проведено изучение безопасности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями у всех пациентов, включенных в исследование: частота встречаемости нежелательных явлений (НЯ); спектр НЯ; степень тяжести НЯ; летальные исходы; приостановка лечения; отмена госпитализации. Нежелательным явлением считали любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникших после начала лечения. Степень токсичности определялась согласно критериям токсичности Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v. 5.0 [4]. По вышеперечисленным показателям произведено сравнение результатов применения противоопухолевых агентов вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Осуществлена оценка результатов лабораторных исследований и анализ протоколов осмотра специалистов в процессе лечения и после каждого цикла терапии.

Статистический анализ проводился с использованием языка программирования R и программы IBMR SPSSR Statistics 26,0. Категориальные переменные представлены в абсолютных и относительных числах, сравнение проведено с помощью критерия χ2-Пирсона с применением поправки Йейтса при количестве наблюдений от пяти до десяти, а также точного критерия Фишера в случае количества наблюдений менее пяти. Для категориальных переменных рассчитано значение отношения шансов с 95 % доверительным интервалом (OШ (95 % ДИ)). Количественные переменные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q1; Q3)). Данные проанализированы на соответствие нормальному распределению (критерий Колмогорова — Смирнова). В связи с несоответствием данных нормальному распределению, анализ проводился с использованием непараметрического теста Манна — Уитни. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. Корреляционные взаимосвязи были исследованы с использованием критерия Спирмана с поправкой Холма на множественные сравнения. В приведенных результатах указано значение Спирмана, а также уровень значимости связи. Оценка силы связи проведена в соответствии со шкалой Чеддока. В ходе работы были сформированы 2 группы исследования в зависимости от назначенной терапии. Нами были определены группы пациентов с терапией, назначенной в соответствии с зарегистрированными показаниями (группа 1), а также пациентов, получавших терапию вне зарегистрированных показаний (группа 2).

При анализе 919 законченных случаев лечения 201 пациента старше 18 лет, получивших противоопухолевую лекарственную терапию по поводу солидных ЗНО в круглосуточном и дневном стационарах ГУЗ ТОКОД, зафиксировано 318 случаев использования противоопухолевых препаратов вне зарегистрированных показаний (34,6 %) у 72 (35,8 %) пациентов, тогда как в рамках зарегистрированных показаний — 601 случай (65,4 %) у 129 (64,2 %) пациентов.

Обе исследуемые группы были представлены женщинами в 74 % случаев и мужчинами — в 26 %. Возраст больных среди получавших терапию по показаниям и вне показаний различался и составлял 59 и 55 лет соответственно.

Всего использовано 46 препаратов в составе 73 схем противоопухолевой лекарственной терапии. Отмечено применение нескольких препаратов в составе комбинаций вне зарегистрированных показаний, не являющихся самостоятельными схемами: кальция фолинат, иринотекан, оксалиплатин: иринотекан, оксалиплатин; доцетаксел, оксалиплатин, кальция фолинат; оксалиплатин + кальция фолинат. Схемы противоопухолевой лекарственной терапии и противоопухолевые препараты представлены в таблице 1.

Все применявшиеся препараты как в рамках зарегистрированных показаний, так и вне рамок зарегистрированных показаний были разделены на следующие группы: иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО), гормонотаргетная терапия, гормонотерапия, иммуно-таргетная терапия, монохимиотерапия, полихимиотерапия, остеомодифицирующие агенты, таргетная терапия, химио-таргетная терапия.

В данном исследовании не было зафиксировано непредвиденных нежелательных реакций. Согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» «непредвиденная нежелательная реакция» — нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в действующей общей характеристике лекарственного препарата [5]. К числу непредвиденных нежелательных реакций относятся свойственные для фармакологического класса эффекты, указанные в общей характеристике лекарственного препарата, которые не были описаны как связанные с непосредственным применением лекарственного препарата [5].

В ходе исследования были выявлены НЯ. Для подробного изучения различий в частоте встречаемости НЯ в зависимости от проводимой терапии проведен частотный анализ (табл. 2).

Согласно полученным результатам НЯ были обнаружены у большинства пациентов в обеих исследуемых группах (82,9 % при применении терапии в рамках зарегистрированных показаний и 86,1 % при использовании лечения вне зарегистрированных показаний). Частота встречаемости НЯ при использовании терапии вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний не имела существенных отличий. При этом НЯ в некоторых случаях являлись причиной отмены терапии, приостановки лечения, а также фиксировались случаи госпитализации по причине НЯ. Зафиксирован один летальный исход от острого инфаркта миокарда. Стоит отметить, что все НЯ встречались в исследуемых группах со схожей частотой. При терапии вне зарегистрированных показаний госпитализация по причине НЯ потребовалась в 5,6 % случаев в отличие от 2,3 % при использовании лечения в рамках зарегистрированных показаний, однако статистически значимых различий выявлено не было.

Спектр НЯ включал в себя 40 клинических и лабораторных отклонений с различной распространенностью в исследуемых группах (табл. 3).

Наиболее распространенные НЯ в обеих группах исследования представлены гепатотоксичностью, анемией, тромбоцитопенией, нефропатией, цефалгией, лейкоцитозом, дислипидемией, артериальной гипертензией, костным болевым синдромом, головокружением, нейтропенией. Перечисленные НЯ встречались в 11–52 % случаев среди пациентов обеих групп. Остальные НЯ встречались в единичных случаях со схожей частотой. Качественный анализ НЯ выявил, что доля случаев полинейропатии была кратно выше среди пациентов, получавших препарат вне зарегистрированных показаний (11,1%), относительно пациентов, лечившихся по показаниям (1,6%).

Проведено изучение степени выраженности НЯ. Тяжелые осложнения соответствовали четвертой степени тяжести (табл. 4). Согласно полученным результатам наиболее тяжелое течение отмечено среди таких НЯ, как тромбоцитопения, диарея, лейкоцитоз, гипергликемия, а также иммуноопосредованный сахарный диабет с кетоацидотической комой, большая часть из которых проявлялась у пациентов, получавших терапию по показаниям.

Для проверки корреляционных связей был проведен анализ ассоциаций НЯ с типом ЗНО и с типом терапии. Результаты анализа ассоциации НЯ с ЗНО представлены на корреляционной матрице (рис. 1).

По итогам анализа статистически значимых ассоциаций нежелательных явлений с типом ЗНО выявлено не было.

С целью анализа ассоциативной связи нежелательных явлений с типом назначенной терапии были созданы корреляционные матрицы, представленные на рисунках 2 и 3.

Проанализированы соответствующие показатели отдельно в группе пациентов, получавших терапию по показаниям и вне зарегистрированных показаний (таблица 5, таблица 6, рисунок 2, рисунок 3). По итогам анализа выявлено, что в группе больных, получавших терапию по показаниям, чаще наблюдались НЯ при проведении таргетной терапии, полихимиотерапии, монохимиотерапии, а также иммунотерапии ИКТИО. Стоит отметить, что статистически значимая ассоциативная связь между типом назначаемой терапии и НЯ отсутствует. При этом корреляции не обнаружено ни в группе пациентов, лечившихся по показаниям, ни среди больных, получавших терапию вне зарегистрированных показаний.

В 2020 году М. Lim и соавторы опубликовали результаты ретроспективного когортного исследования по изучению эффективности и безопасности противоопухолевой таргетной терапии «вне инструкции» у детей и взрослых моложе 30 лет [6]. 38 % случаев использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией сопровождались токсическими реакциями. Половина этих случаев отмечена у пациентов, получавших таргетную терапию «вне инструкции» в комбинации с химиотерапией или другими таргетными агентами. Лечение таргетными препаратами группы «малых молекул» в 40 % случаев было ассоциировано с развитием НЯ, при этом 16 % пациентов завершили терапию по причине развития токсических реакций. Применение моноклональных антител в 35 % случаев сопровождалось возникновением нежелательных явлений, что привело к отмене терапии у 10 % пациентов. По мнению авторов, несмотря на то что у 38 % пациентов, получавших лечение таргетными препаратами «вне инструкции», отмечены токсические реакции, только в 13 % случаев потребовалось прекращение указанной терапии. Исследователи отметили несколько противоопухолевых агентов, которые применялись на протяжении длительного времени: бевацизумаб, сорафениб, талидомид. Средняя продолжительность использования бевацизумаба составила 169 дней [6]. В ряде публикаций продемонстрирована эффективность и безопасность указанного агента при рецидивирующей медуллобластоме и глиоме у детей [7–10].

А. Gikandi и соавторы опубликовали результаты одноцентрового ретроспективного исследования, в котором изучали применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) вне инструкции у детей и молодых взрослых. Исследователи показали, что у 44 % больных (n = 22) наблюдалось хотя бы одно иммуноопосредованное НЯ (иоНЯ) [11]. Отмечено, что у 12 из 22 пациентов реализовывалось несколько иНЯ, в результате чего общее количество данных осложнений составило 62. Лечение ИКТИО прервано у 14 пациентов (28 %), при этом у 7 из них отмечены иоНЯ 3-й степени и выше. Ни один случай смерти не был непосредственно связан с иоНЯ [11].

В 2016 году А. А. Eaton и соавторы опубликовали результаты исследования, в котором была изучена безопасность применения лекарственных препаратов «вне инструкции» у пожилых пациенток с раком молочной железы [12]. Исследователи оценили частоту госпитализаций и случаи оказания неотложной помощи, сопоставляя их с химиотерапевтическими препаратами, которые использовались в соответствии с инструкцией или «вне инструкции», но в соответствии с Руководством NCCN по клинической практике в области онкологии (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)), либо «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN. Госпитализация или обращение в отделение неотложной помощи зафиксированы в 32 % (95 % ДИ: 29–34) случаев использования цитостатиков «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN, по сравнению с 27 % (95 % ДИ: 25–29) в когорте применения химиотерапевтических агентов «вне инструкции», но в соответствии с рекомендациями NCCN и 25 % (95 % ДИ: 22–27) в группе пациентов, получавших лечение препаратами в соответствии с инструкцией (p < 0,0001). Использование цитостатиков в рамках зарегистрированных показаний было связано с самым низким уровнем событий, при этом наличие IV стадии рака молочной железы у пациенток данной группы продемонстрировало наибольший показатель госпитализаций или госпитализаций в отделение неотложной помощи (p = 0,241). Авторы исследования полагают, что применение препаратов «вне инструкции» в отсутствие доказательной базы ассоциировано с увеличением токсичности [12].

Анализу безопасности применения противоопухолевых препаратов, в особенности таргетной терапии, у детей и подростков посвящено большее количество публикаций [13][14].

А. Spini и соавторы, проведя систематический обзор и метаанализ ряда клинических испытаний и обсервационных исследований, сообщили о том, что у каждого второго педиатрического пациента (≤18 лет) с солидной опухолью, для лечения которых применялись антиангиогенные препараты в качестве монотерапии, наблюдались серьезные нежелательные явления [7]. В исследованиях оценивали НЯ антиангиогенных препаратов у пациентов с опухолями ЦНС [15–18], с саркомами [19–22] и с солидными опухолями [23][24]. Доля серьезных и несерьезных НЯ при использовании вышеуказанных агентов в качестве монотерапии составила 0,46 и 0,89 соответственно. Частота развития серьезных НЯ варьировала в зависимости от препаратов: сунитиниб — 79 %; ленватиниб — 64 %; сорафениб — 48 %; рамуцирумаб — 41 %; пазопаниб — 30 % и вандетаниб — 27 %. Доля серьезных и несерьезных НЯ, реализовавшихся при использовании антиангиогенных препаратов в сочетании с химиотерапией, составила 0,51 [ 95 % ДИ: 0,32–0,69] и 0,90 [ 95 % ДИ: 0,80–0,96] соответственно.

Между исследованиями, результаты которых сообщали о серьезных и несерьезных НЯ при использовании бевацизумаба в комбинации с химиотерапией, обнаружена высокая гетерогенность. Исследователи показали, что желудочно-кишечные и гематологические события представляли собой наиболее распространенные НЯ у пациентов, получавших антиангиогенные препараты в монорежиме. При этом частота и тяжесть миелосупрессии варьировали в зависимости от антиангиогенных препаратов и их антикиназной селективности [7]. Среди сердечно-сосудистых событий на фоне приема противоопухолевых антиангиогенных препаратов наиболее часто встречалась артериальная гипертензия [22][25].

Меньшая частота встречаемости НЯ по данным мировой литературы в сравнении с представляемыми нами данными, вероятно, обусловлена оценкой токсичности большинством исследователей таргетных препаратов и их комбинаций с цитостатиками. Мы не исключаем влияние проблемы занижения отчетности НЯ. А. Mascolo и соавторы, изучив отчеты о безопасности отдельных случаев при использовании противоопухолевых агентов «вне инструкции» у детей и подростков на основе данных системы спонтанных сообщений фармаконадзора в Италии, сделали выводы о присутствии феномена занижения отчетности, который является основным ограничением в фармаконадзоре [14]. В нашем исследовании проведен тщательный сбор информации о любых НЯ в процессе лечения, а также после его завершения и в течение всего периода наблюдения до начала следующего курса терапии, что, вероятно, повлияло на более высокую частоту встречаемости осложнений и отсутствие зависимости НЯ от препарата и его групповой принадлежности. Полученные данные свидетельствуют о преобладании I и II степеней токсичности. Кроме того, в нашем исследовании отмечена более низкая частота госпитализаций, приостановки и отмены лечения по сравнению с представленными литературными данными [6][11][12][26], что, вероятнее всего, указывает на контролируемый и обратимый характер НЯ. Также отмечен низкий процент отмены лечения (1,4 %), в отличие от данных S. Fontanals и соавторов, которые в ретроспективном когортном исследовании по изучению применения препаратов «вне инструкции» и в рамках сострадательного использования у взрослых онкологических пациентов (старше 16 лет) сообщили о том, что причиной прекращения лечения была токсичность у 13,7 % пациентов [26].

В ходе исследования отмечено, что частота развития полинейропатии была выше в группе применения терапии вне зарегистрированных показаний (11,1% случаев) по сравнению с группой, получавшей лечение в рамках зарегистрированных показаний (1,6%). Вероятно, это обусловлено более частым использованием паклитаксела и оксалиплатина в когорте больных, получавших терапию вне зарегистрированных показаний.

Приостановка лечения потребовалась большему количеству пациентов, получавших терапию вне зарегистрированных показаний (18,1 и 7,8 % соответственно), при этом различия были статистически значимы. Указанная частота приостановки лечения в группе больных с применением терапии вне зарегистрированных показаний, вероятно, связана с более частым использованием химиотерапевтических агентов, в частности, еженедельным применением паклитаксела, лечение которыми ассоциировано с большими рисками нарушения интервальности лечения. Не исключено влияние практики предпочтения прерывания терапии снижению дозы. Однако указанный аспект требует проведение отдельного анализа.

Исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, работа проводилось в одном учреждении. Во-вторых, из реестра счетов извлекались данные о пациентах и госпитальных случаях, связанных с лечением в круглосуточном и дневном стационарах. В-третьих, исследование имело ретроспективно-проспективный характер. В-четвертых, в данной работе не были предусмотрены оценка качества жизни пациентов и анализ их общего состояния.

В реальной клинической практике безопасность применения противоопухолевых лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний не имеет значимых отличий от безопасности использования данных агентов в рамках зарегистрированных показаний.