По данным GLOBOCAN в 2022 году зарегистрировано 2,3 млн новых случаев рака молочной железы (11,6 %) и 665 684 (6,9 %) смертных случая, занимая 1-е место в структуре заболеваемости среди женщин и 4-е место в структуре смертности среди населения [1]. Публикация результатов исследования ACOSOG Z0011 [2][3] положила начало десятилетию исследований, направленных на деэскалацию хирургического лечения аксиллярной зоны. Согласно мировым рекомендациям биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) следует рассматривать как стандартную процедуру для определения вовлеченности регионарного лимфоколлектора у пациентов ранним раком молочной железы с клинически отрицательными лимфатическими узлами (cN0) в возрасте < 70 лет. В то же время БСЛУ не требуется для пациентов в возрасте ≥ 70 лет с T1-cN0 инвазивным раком молочной железы, гормон-рецептор-положительным и HER2-отрицательными опухолями вне зависимости от объема хирургического лечения (ОСО, РМЭ) [4][5].

Хирургическое лечение рака молочной железы продолжает оставаться одним из основных методов. В течение последнего десятилетия предпринимались попытки ограничить объем хирургического лечения аксиллярной зоной. По результатам РКИ ACOSOG Z0011 у пациенток cN0 РМЖ и до двух положительных СЛУ после органосохранных операций (ОСО)/АЛАЭ, либо в группе наблюдения статистически значимой разницы в общей выживаемости (ОВ) после 9,3 года наблюдения обнаружено не было [6]. Распространенность скрытых метастазов, выявленных в исследовании ACOSOG Z0010, при использовании иммуногистохимического (ИГХ) исследования составила 10,5 %. Таким образом, за период наблюдения в 96 месяцев значительных различий в двух группах пациенток получено не было. При этом метастатические лимфатические узлы не оказывали влияния на показатели выживаемости [7]. Gao et al. провели крупное многоцентровое исследование с включением 1161 пациентки с раком молочной железы с одним-двумя положительными СЛУ, рандомизированных на БСЛУ 23,1 %, (n = 268) и лимфаденктомию (ЛАЭ) 76,9 % (n = 893) [8]. При медиане наблюдения в 36 мес. различий в ОВ (отношение рисков (ОР) 1,02, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,93–1,11) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) (ОР 0,84, 95 % ДИ 0,70–1,02) между группами не было, что подтверждает отсутствие необходимости выполнения ЛАЭ. 5-летние результаты нашего исследования сопоставимы с мировыми данными, составляя 98,2 и 93 % (р = 0,117); 100 и 97 % (р = 0,259) для ВБП и ОВ соответственно.

В настоящее время показаниями БСЛУ при инвазивном РМЖ являются T0–2N0 или N0–1 (после точной оценки ЛУ с помощью ультразвукового исследования с/без пункции и цитологического исследования), а также, опционально, DCIS. После БСЛУ частота подмышечных рецидивов обычно составляет менее 2 % после наблюдения в течение 8–10 лет, что сопоставимо с таковыми, наблюдаемыми после ЛАЭ. Также в случае до двух положительных СЛУ с исключением АЛАЭ частота рецидивов остается низкой. В случае более чем двух метастатических СЛУ ЛАЭ все равно показана. Объем вмешательства на регионарном лимфоколлекторе у пациенток с РМЖ T1–2cN0 с положительным результатом БСЛУ после мастэктомии широко обсуждается. Недавние ретроспективные исследования показали, что ЛАЭ не улучшает показатели выживаемости после мастэктомии среди пациенток с положительным результатом БСЛУ [9], и частота выполнения лимфаденэктомий в повседневной клинической практике неуклонно снижается [10]. у большинства пациенток диагностируется люминальный HER2-негативный подтип, что обуславливает как длительное течение заболевания, так и высокую чувствительность к эндокринной терапии [11]. Параллельно с этим возрастает интерес к оценке качества жизни (КЖ), особенно у пациенток с длительным прогнозом. С 1990 года Американское общество клинической онкологии (ASCO) определило КЖ как второй по значимости критерий эффективности лечения после общей выживаемости [3]. Таким образом, современные исследования акцентируют внимание на необходимости сохранения онкологической эффективности при снижении хирургической агрессии, а также на обеспечении приемлемого уровня качества жизни. Настоящее исследование направлено на комплексную оценку отдаленных результатов и КЖ у пациенток с cT1–2cN0 РМЖ в зависимости от объема хирургического вмешательства на аксиллярной зоне.

Для решения поставленной задачи за период с 2017 по 2022 г. в НМИЦ онкологии им. П. А. Герцена в исследование включены 204 пациентки с люминальными подтипами первично-операбельного рака молочной железы (сT1–2N0). Основными критериями включения являлись: возраст старше 18 лет, морфологическая верификация опухоли, клинически отрицательные лимфатические узлы по данным ультразвукового исследования, I–IIA стадии (сT1–2N0).

Пациентки были распределены на две группы:

группа I (n = 51): без хирургического вмешательства на регионарном лимфоколлекторе с последующим проведением лучевой терапии;

группа II (n = 153): пациентки, отобранные методом псевдорандомизации в соотношении 3:1 по клинико-морфологическим характеристикам, которым была выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла с подтверждением pN0 статуса и последующим стандартным послеоперационным лечением.

В зависимости от клинической стадии по TNM пациентки были распределены следующим образом: IA — 164 больных (80,4 %), IIA — 40 больных (19,6 %). у четверти больных менструальная функция была сохранена. Среди исследуемых больных у 135 (66,2 %) встречался рак левой молочной железы. Метахронный рак молочных желез выявлен у 13 (6,4 %) больных. Гистологически рак молочной железы был преимущественно представлен инвазивно-протоковой карциномой у 173 (84,8 %) больных. Чаще других люминальных молекулярных подтипов у пациенток диагностирован люминальный А рак молочной железы, составив 73 % (n = 149). По степени дифференцировки чаще других опухоли имели умеренную дифференцировку, 89,7 % (n = 183). Мультицентричный рост опухоли был у 16 (7,8 %) больных. Молекулярно-генетических мутаций среди исследуемых больных не выявлено (табл. 1).

Статистическая обработка материала и расчеты показателей проведены с использованием статистического пакета программ Statistica for Windows v.10 и SPSS v21. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по непараметрическому критерию Манна — Уитни. Количественные показатели, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи значений медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей [ Q1–Q3]. Качественные и номинальные данные описывали с указанием абсолютных значений и процентных долей. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и χ². Различия считали значимыми при p < 0,05 (95 % точности). Показатели общей выживаемости рассчитывали из реальных данных о длительности жизни каждого больного на момент завершения исследования с использованием методики Каплана — Мейера. Также оценивали выживаемость без прогрессирования, Достоверность различий выживаемостей в группах рассчитывали по log-rank test.

Основными конечными точками в данном исследовании были общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования. ОВ определяли как время от момента начала лечения РМЖ до момента смерти пациентки от любой причины либо до даты последнего контакта с больным. ВБП определяли как время от начала лечения заболевания до времени прогрессирования.

При выполнении БСЛУ у всех пациенток подтвержден рN0. В послеоперационном периоде все пациентки получали стандартное лечение согласно рекомендациям; лучевую терапию и химиолучевую терапию в сочетании с гормонотерапией у 156 (76,5 %) и 48 больных (23,5 %) соответственно. В зависимости от объема хирургического лечения пациенткам преимущественно выполнялась резекция молочной железы — 87,7 % (n = 179).

Медиана времени наблюдения составила 76,4 месяца [ 64,6–81,4] (от 12,1 до 96,3). За этот период прогрессирование зарегистрировано у 4,4 % (n = 9) пациенток: 5,9 % (n = 3) в I группе и 3,9 % (n = 6) во II группе. Регионарные рецидивы составили 3,9 % (n = 2) в I группе и 0,7 % (n = 1) — во II группе (p = 0,155). Локальный рецидив выявлен только в группе II (0,7 %), отдаленные метастазы — у 2,5 % (n = 5) пациенток. Пятилетняя ОВ составила 100 % в обеих группах. ВБП — 95,2 ± 3,4 % в I группе и 98,0 ± 1,1 % во II группе, медиана ВБП не достигнута (рис. 1).

В группе I регионарный рецидив был выявлен у двух пациенток через 9,8 и 77,8 месяца после завершения лечения. Обе пациентки находились на стадии IA заболевания и были в возрасте 51 и 31 года соответственно. Оценка осложнений проведена по шкале EORTC QLQ-BR23. Частота жалоб (отечность, боль, ограничение подвижности) в I группе составила 3,9 %, во II группе — 17,0 % (p = 0,012). Боль в руке: 3,9 % (I) против 15,0 % (II), p = 0,025; существенная боль — только в группе II (2,0 %); отечность легкой степени: 3,9 % (I) против 13,7 % (II), p = 0,040; существенная — 3,3 % (n = 5) во II группе; ограничение подвижности: 2,0 % (I) против 15,7 % (II), p = 0,005. Осложнения чаще наблюдались у пациенток молодого возраста при удалении ≥ 3 лимфоузлов. Лимфостаз достоверно чаще выявлялся во II группе (5,2 %, p = 0,0001) (рис. 2).

Таким образом, отсутствие вмешательства на регионарном лимфоколлекторе связано с меньшей частотой послеоперационных осложнений без ущерба для онкологических исходов.

За последние два десятилетия лечение раннего РМЖ было сосредоточено на уменьшении хирургического объема как со стороны молочной железы, так и в аксиллярной зоне. Результаты клинических исследований SINODAR-ONE и ACOSOG Z0011 показали, что у пациенток cN0 с двумя макроскопически положительными СЛУ после ОСО можно избежать АЛАЭ. Для пациенток после мастэктомии клиническое значение ЛАЭ четко не определено. Например, в поданализе РКИ SINODAR-ONE при исследовании 218 пациенток T1–2 с двумя положительными ЛУ ЛАЭ выполнена у 111 больных (I группа), БСЛУ у 107 (II группа) соответственно. Из них pT1 у 39,8 % (n = 87), pT2 у 49,1 % (n = 107) соответственно. Макрометастаз в СЛУ найден у 88,5 % (n = 193) пациенток, из которых у 89,2 % (n = 99) и 87,9 % (n = 94) в I и II группах соответственно. Интересно, что количество положительных не-СЛУ варьировало от 9 до 26 (I группа 8,1–23,4; II группа 4,6–11,9) при медиане исследованных не-СЛУ 15 (11–21). у 47,8 % (53/111) I группы после лимфаденэктомии были выявлены дополнительные метастазы в лимфатических узлах. В нашем исследовании при БСЛУ и ЛАЭ статус N+ определен у 8,1 % (n = 9) и 14,3 % (n = 19) больных (р = 0,095) соответственно.

Поражение не-СЛУ при БСЛУ в исследовании [12–16] не отмечено, в связи с чем объем хирургического вмешательства на аксиллярной зоне не увеличивался. При медиане наблюдения в 33 месяца смерть наступила у трех пациенток (две смерти во II группе, одна смерть в I группе). Рецидив произошел у 5 больных в каждой из групп. 5-летняя ОВ и БРВ составили 98,7 и 97,8 % (р = 0,597) и 94,1 и 95,7 % (р = 0,821) в группах с биопсией сторожевого лимфатического узла и группой с лимфаденэктомией соответственно, что сопоставимо с нашими результатами [12][17–20]. Кроме того, в ретроспективном исследовании NSABP B-32 с включением 3986 пациенток для оценки ОВ, ВБП больных с БСЛУ и ЛАЭ был проведен анализ недиагностированных пораженных ЛУ с помощью иммуногистохимии (ИГХ). Выявлено, что ИГХ увеличивает выявление количества недиагностированных метастазов на 15,9 %. Но при этом 72 % этих метастазов представлены изолированными опухолевыми клетками (ИОК) [21]. Распространенность скрытых метастазов, выявленных в исследовании ACOSOG Z0010, при использовании ИГХ составила 10,5 %. Таким образом, за период наблюдения в 96 месяцев значительных различий в двух группах пациенток получено не было.

В то же время подход в лечении больных первично-операбельным раком молочной железы претерпел сдвиг парадигмы с включением неоадъювантной химиотерапии (НАХТ). В метаанализе с включением 94 638 больных ранним РМЖ, кому проведена НАХТ за период с 2007 по 2018 г., было выявлено, что применение НАХТ со временем увеличилось с 5 % в 2007 году до 17,3 % в 2016 году. Доля пациенток, получавших НАХТ, различалась в зависимости от молекулярного подтипа опухоли. Реже НАХТ проводилась пациенткам с HR-положительным/HER2-отрицательным раком молочной железы, составив 5,8 % случаев. Однако 31,8 % пациенток с ТНРМЖ, 31,9 % с HR-отрицательным/HER2-положительным и 26,5 % с HR-положительным/HER2-положительным раком молочной железы получали НАХТ. Показатели pCR были выше у пациенток с HR-положительным/HER2-положительным, HR-отрицательным/HER2-положительным и ТНРМЖ, составив 36, 53 и 38 % соответственно по сравнению с 12 % случаев HR-положительного/HER2-отрицательного РМЖ. pCR чаще достигался при HR-отрицательных/HER2-положительных и трижды отрицательных опухолях, составив 53 % (655/1230) и 38 % (1167/3046) соответственно [22][23]. Полный патоморфологический ответ (pCR) позволяет не только снизить объем хирургического вмешательства на зонах регионарного лимфооттока с помощью БСЛУ, но и оценить прогнозы выживаемости пациентов.

Таким образом, эпоха диагностики сторожевого лимфатического узла имеет вектор снижения хирургической агрессии на зоне регионарного лимфооттока. Это произошло благодаря проведенным исследованиям, которые позволили понять, что поражение лимфатического узла не всегда является призывом к удалению всего лимфатического коллектора, так как не влияет на результаты лечения [24–26].

В ретроспективном исследовании 524 пациенток с раком молочной железы I–IIB стадий показатели 5-летней ВБП и ОВ в группах выполнения БСЛУ (n = 111, 21,2 %) и выполнения аксиллярной лимфодиссекции (из них 280 пациенток после биопсии сторожевого лимфатического узла) (n = 413, 78,8 %) составили 98,2 ± 1,3 против 92,93 ± 1,6 % и 100 против 97,9 ± 0,9 % соответственно. Медианы не достигнуты. Таким образом, у больных РМЖ T0–2N0/N0–1, кому была проведена лимфаденэктомия, показатели выживаемости не уступали показателям пациенток, которым выполнена БСЛУ [11].

Рандомизированное исследование SOUND ставило целью оценку с помощью ультразвуковой визуализации подмышечной впадины в качестве альтернативы биопсии сторожевого узла для определения состояния подмышечных лимфоузлов у больных раком молочной железы сT-1N0 моложе 70 лет. Если подмышечная ультрасонография демонстрировала подозрение на поражение изолированного лимфатического узла, требовалось проведение тонкоигольной биопсии для цитологической оценки. Пациентки с ультразвуковым или цитологически подтвержденным отсутствием метастазов в аксиллярных лимфоузлах были рандомизированы в соотношении 1:1 для биопсии сторожевого узла или отказа от нее. При метастатическом поражении СЛУ объем лимфодиссекции расширяли до ЛАЭ. Статистическая гипотеза предполагала не худшие (non-inferior) показатели выживаемости без отдаленных метастазов при отказе от БСЛУ. В исследование включены 1463 пациентки, по 700 больных в каждой группе. Почти 90 % больных иммуногистохимически представлены люминальным HER2-негативным подтипом и люминальным А подтипом, где Ki67 % меньше 20 % у 63 % пациенток. В группе с БСЛУ 97 пациенток имели метастазы в СЛУ, из которых 5,1 % имели микрометастазы, а 8,6 % — макрометастазы. ОСО выполнялись в 99 %. 93 % пациенток получали адъювантную гормонотерапию, 20 % больных в группе с биопсией и 17,5 % в группе без биопсии СЛУ соответственно. В группе с БСЛУ у 13,7 % женщин были обнаружены патологически вовлеченные сторожевые лимфатические узлы, но только у 0,6 % поражены были 4 или более лимфатических узла. При средней продолжительности наблюдения 5,8 года подтверждена не худшая эффективность лечения при отказе от выполнения БСЛУ. Так, ВБП составила 97,7 % в группе БСЛУ и 98,0 % в группе без БСЛУ [27]. Таким образом, если посмотреть на частоту локальных рецидивов, то их процент крайне низкий.

Хотя не получено свидетельств об ухудшении локального контроля этих больных, числа таких наблюдений явно недостаточно для того, чтобы безопасно рекомендовать отказ от выполнения биопсии сторожевых лимфоузлов при агрессивных фенотипах. Текущее многоцентровое исследование POSNOC29 направлено на оценку безопасности выполнения только БСЛУ с одним-двумя СЛУ с макрометастазами после мастэктомий и органно-сохранных операций [28].

Исследование SENOMAC [10] является не менее значимым международным исследованием, в котором пациентки с раком молочной железы T1–3cN0 с одним-двумя положительными СЛУ рандомизировались на аксиллярную лимфаденэктомию и на наблюдение. Адъювантная системная терапия назначалась в соответствии с национальными клиническими рекомендациями для каждой страны-участницы. Первые опубликованные результаты показывали, что спустя 1 год после операции заболеваемость в группе ЛАЭ хуже, чем в группе наблюдения. [29]. Все вышеупомянутые исследования согласуются с результатами нашего исследования.

Наше исследование подтверждает, что у пациенток с cT1–2cN0 люминальным раком молочной железы возможно безопасное исключение биопсии сторожевого лимфатического узла без снижения онкологической эффективности лечения. При пятилетней общей выживаемости 100 % и безрецидивной выживаемости более 95 % отказ от БСЛУ сопровождается достоверно меньшей частотой осложнений, таких как лимфедема, боль и ограничение подвижности руки, что способствует улучшению качества жизни. Результаты сопоставимы с данными международных рандомизированных исследований (SOUND, INSEMA) и подтверждают необходимость индивидуализированного подхода при выборе объема хирургического вмешательства в аксиллярной зоне [30].