Рак эндометрия (РЭ) является наиболее распространенным видом рака женских половых органов [1]. В 2023 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России среди женского населения РЭ занимает 3-е место и находится на 9-м месте в структуре причин онкологической смертности [2][3]. Несмотря на современные методы диагностики злокачественных новообразований тела матки, пациентки продолжают поступать в специализированные онкологические учреждения с уже распространенными стадиями заболевания, а показатели общей и безрецидивной выживаемости в некоторых случаях остаются на низком уровне. Именно поэтому необходим поиск новых данных для персонализированного подхода лечения с учетом прогноза заболевания. Основная задача поиска уточняющих данных о прогнозе заболевания — повышение выживаемости с помощью усиления специального лечения и деэскалация лечения с целью профилактики побочных эффектов терапии при благоприятном прогнозе.

В середине XX века J. V. Bokhman впервые описал два основных клинико-патологических типа РЭ, подчеркнув, что комплекс эндокринных и метаболических нарушений, возникающих задолго до развития РЭ, определяет биологические особенности опухоли, ее клиническое течение и прогноз заболевания [4][5]. К первому типу относится РЭ, возникающий на фоне гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия, характеризующийся благоприятным прогнозом. Больные РЭ 1-го типа часто страдают ожирением, сахарным диабетом и гипертонической болезнью [3–7]. Второй тип возникает на фоне атрофии эндометрия без выраженной гиперэстрогении. Прогноз при данном типе менее благоприятный [3][6].

Данная классификация долгое время использовалась в клинической практике онкологов, однако на сегодняшний день знания о данном заболевании существенно расширились, что позволяет систематизировать подгруппы опухолей эндометрия в зависимости от ожидаемого прогноза.

В настоящее время онкологи используют гистологическую классификацию злокачественных новообразований тела матки, разработанную Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2020 г., которая является стандартом в клинической практике:

Злокачественные эпителиальные опухоли: эндометри­оидная аденокарцинома, серозный рак, светлоклеточный рак, смешанная аденокарцинома, недифференцированный и дифференцированный рак, карциносаркома, другие гистологические типы рака эндометрия.

Злокачественные мезенхимальные опухоли: лейомио­саркома (эпителиоидная лейомиосаркома, миксоидная лейомиосаркома, веретеноклеточная лейомиосаркома); эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности; эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности; недифференцированная саркома матки; другие.

Злокачественные смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли: аденосаркома.

Эндометриоидные опухоли — это эстрогензависимые опухоли, развивающиеся у женщин, как правило, в постменопаузе. Обычно им предшествуют такие патологические состояния, как гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия, атипическая гиперплазия и эндометриальная интраэпителиальная нео­плазия.

Согласно классификации ВОЗ 2020 г. эндометриоидный рак по степени злокачественности подразделяется на низкой (low-grade) и высокой (high-grade) степени злокачественности. К опухолям низкой степени злокачественности относятся опухоли G1 и G2, к опухолям высокой степени злокачественности — опухоли G3 [3].

Микроскопически эндометриоидные опухоли содержит трубчатые железы, несколько напоминающие пролиферативный эндометрий, со сложной архитектурой, срастанием желез и решетчатым рисунком. Содержат мало слизи или вообще не содержат ее [8].

Муцинозная карцинома. Опухолевые клетки содержат интрацитоплазматическую слизь, опухоль является высокодифференцированной. Прогноз при этом гистологическом варианте соответствует высокодифференцированной эндометриоидной карциноме, и тактика лечения должна быть аналогичной [3][8].

Светлоклеточная карцинома. Редкий, агрессивный тип опухолей матки. Опухоль может формировать железистые, тубулярные или папиллярные структуры, выстланные большими клетками со светлой цитоплазмой, богатой гликогеном. В отличие от клеток секреторной эндометриоидной карциномы, в светлоклеточной карциноме часто встречаются крупные высокоплеоморфные ядра (т. е. ядра клеток, которые значительно различаются по размеру, форме и цвету), с наличием трех и более ядер в клетке [8][9]. Пациентки с данным типом опухоли имеют неблагоприятный прогноз и нуждаются в адъювантном лечении [6].

Серозная карцинома возникает у пациенток в постменопаузе при отсутствии гиперэстрогении. Микроскопически при серозной карциноме видны толстые фиброзные или отечные сосочки с заметным расслоением опухолевых клеток, почкованием клеток и анапластическими клетками с крупной эозинофильной цитоплазмой [4]. Серозная карцинома матки — редкий агрессивный вариант рака эндометрия. Данный вид опухоли может экспрессировать HER 2 рецепторы (в 30 % случаев), что в дальнейшем потребует дополнительной терапии моноклональными антителами. Добавление трастузумаба к курсам химиотерапии увеличивает выживаемость без прогрессирования. Данная опция уже внесена в рекомендации RUSSCO 2024 [6][9][10].

Саркомы тела матки (карциносаркомы, эндометриальные стромальные саркомы, лейомиосаркомы и др.) являются редкими злокачественными опухолями женского населения. Основным методом терапии является оперативное лечение, при распространенном процессе показано адъювантное лекарственное лечение. Лучевая терапия в рутинной практике не используется [6].

Карциносаркома относится к смешанным мюллеровским опухолям, обязательным признаком которых является сочетание эпителиального и мезенхимального компонентов. Субстратом для возникновения карциносарком является мюллеров проток. Пациенты с данным типом опухоли имеют неблагоприятный прогноз и нуждаются в агрессивном адъювантном послеоперационном лечении [6][11].

Доказано, что гистологический тип является важным предиктором выживаемости, а также фактором, определяющим объем первоначального хирургического вмешательства и последующее адъювантное лечение.

Безусловно, как и при других онкологических заболеваниях, прогноз при РЭ более благоприятен на ранних стадиях. Однако современные исследования демонстрируют, что даже опухоли одной стадии и гистологического типа могут существенно различаться по молекулярным и геномным характеристикам, что требует дифференцированного подхода к лечению. В связи с этим важно определять молекулярный подтип опухоли, поскольку это напрямую влияет на выбор оптимальной стратегии лечения, включая тип адъювантной терапии [12][13].

В 2023 г. вышла новая классификация рака эндометрия Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) [14] (табл. 1) с включением в стадирование таких критериев, как лимфоваскулярная инвазия и гистологический тип опухоли (агрессивный или неагрессивный).

В 2024 году в России были опубликованы новые клинические рекомендации МЗ РФ по лечению рака тела матки (РТМ), учитывающие молекулярно-генетические характеристики опухоли, которые уже используются при планировании адъювантного лечения и в других странах [1][3][15].

Клиническая значимость современной классификации РЭ заключается в возможности персонализации адъювантного лечения в послеоперационном периоде. Это включает стратификацию пациенток для определения необходимости лучевой терапии, решения о добавлении системной химиотерапии или, в отдельных молекулярных подтипах, замены химиотерапевтических агентов на иммуноонкологические препараты [16–25].

Молекулярные подтипы рака эндометрия стали известны благодаря исследованию Cancer Genome Atlas (TCGA), в котором был проведен комплексный геномный, транскриптомный и протеомный анализ 373 образцов рака эндометрия, включающий эндометриоидную карциному низкой степени дифференцировки, эндометриоидную карциному высокой степени дифференцировки и серозную карциному [1][26][27]. В ходе исследования были выявлены четыре основных молекулярных подтипа с различным клиническим прогнозом: опухоли с POLE-мутацией, опухоли с высокой нестабильностью микросателлитов (MSI-H)/dMMR подтип дефектной системы репарации неспаренных оснований, подтип без специфического молекулярного профиля (no specific molecular profile — NSMP), подтип мутации белка p53, или p53 abnormal (p53abn). Каждый из молекулярных подтипов имеет свои особенности.

Опухоли с POLE-мутацией демонстрируют высокий мутационный профиль, и на их долю приходится менее 10 % рака тела матки [15][27].

В молекулярной классификации рака эндометрия эти случаи обозначаются как POLE mut [27].

Ген POLE кодирует полимеразу, которая участвует в синтезе лидирующей цепи ДНК в процессе репликации. Также полимераза обладает эндонуклеазной активностью и является первичным контролем правильности построения ДНК, т. е. находит и исправляет ошибки в цепи ДНК (например, неправильный порядок нуклеотидов), благодаря этому процессу здоровая клетка не имеет большого количества мутаций.

Мутации в гене POLE ведут к несостоятельности экзонуклеазной активности полимераз и недостаточному контролю за правильностью строения нитей ДНК, что ведет к возрастанию количества ошибок в процессе репликации ДНК, что в итоге, становится причиной развития опухолей с высокой мутационной нагрузкой.

Множественные мутации приводят к образованию большого количества неоантигенов, которые представлены в главном комплексе гистосовместимости. Эти неоантигены могут распознаваться Т-лимфоцитами для последующего уничтожения клетки, которая их экспрессирует.

Благодаря большому количеству мутаций ультрамутированный статус ухудшает функционирование раковых клеток, что приводит к снижению метастатического потенциала [27–32].

Большинство опухолей с POLE-мутацией представляют собой эндометриоидную карциному высокой степени злокачественности, богатую опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами и/или перитуморальными лимфоцитами и часто демонстрирующую выраженную внутриопухолевую гетерогенность [4]. T-лимфоциты могут реагировать на многочисленные опухолевые неоантигены и тем самым предотвращать распространение заболевания и контролировать его в месте локализации опухоли, что объясняет благоприятный прогноз данной группы [4].

Женщины c POLE mut опухолями по данным исследований практически не имеют рецидивов после оперативного лечения, и дополнительная терапия (лучевая и химиотерапия) не улучшает онкологические результаты у данной группы пациенток [26][32].

Карциномы с микросателлитной нестабильностью составляет около 25–30 % опухолей эндометрия и характеризуются высокой степенью злокачественности [1][13][27][33].

Система репарации (mismatch repair system, MMR) — это система, направленная на выявление и устранение неправильно спаренных оснований, которые не были обнаружены полимеразами во время репликации. В систему репарации входят четыре белка: mutL homolog1 (MLH 1), mutS homolog2 (MSH 2), mutS homolog 6 (MSH 6), postmeiotic segregation increased 2 (PMS2) [33].

Mismatch repair system (MMR) — это клеточный пострепликативный процесс, который сохраняет гомеостаз ДНК и как таковой является эволюционной гарантией геномной стабильности [34]. После репликации нити ДНК полимеразы проводят свой контроль ошибок в последовательности нуклеотидов, но даже если после этого контроля еще остались ошибки в цепи ДНК, то второй этап контроля осуществляет система MMR.

Мутации хотя бы в одном гене системы репарации могут привести к нарушению функционирования всей системы. Как следствие, опухоли с дефектом системы репарации имеют гипермутантный фенотип.

Обычно микросателлиты представляют собой последовательности длиной 1–6 нуклеотидов, и их число контролируется системой репарации. Однако при дефекте этой системы микросателлиты накапливаются, а их последовательности удлиняются, что, в конечном итоге, проявляется микросателлитной нестабильностью, MSI [33].

Опухоли с дефектной системой репарации также имеют большее количество неоантигенов, чем опухоли с нормально функционирующей системой репарации, вызывая сильный иммуногенный ответ [33].

Данный молекулярный подтип имеет промежуточный прогноз [27][33][35], однако при необходимости системного лечения применение иммунных препаратов показало лучший результат чем курсы химиотерапии [4][36–42].

Определение микросателлитной нестабильности можно выполнить с помощью ПЦР и имуногистохимического исследования (ИГХ). Третьим, наиболее чувствительным и специфичным методом обнаружения MSI является NGS (секвенирование генома нового поколения). К ограничениям последнего стоит отнести относительно высокую стоимость и низкую доступность в рутинной практике. Однако несомненным преимуществом данной методики является возможность одномоментного определения всех молекулярных подтипов [33].

Распространенность данного молекулярного типа составляет около 25 % от всех случаев злокачественных опухолей матки.

Белок р53 является одним из основных онкосупрессорных белков. При этом кодирующий его ген наиболее часто повреждается в процессе малигнизации [43]. В здоровой клетке в ответ на повреждение ДНК или активацию онкогенов p53 запускает сигнальный путь, приводящий к остановке клеточного цикла и в дальнейшем к апоптозу, что предотвращает дальнейшее развитие нездоровой клетки [32].

Сегодня известно два типа экспрессии белка р53: дикий тип и три мутантных. Дикий тип экспрессии представляет собой мозаичную экспрессию белка р53 с чередованием негативных, слабо позитивно окрашенных и позитивно окрашенных ядер опухолевых клеток. К мутантным типам экспрессии относится, прежде всего яркая позитивная реакция более чем в 90 % ядер опухолевых клеток [32].

Избыточная экспрессия р53 связана с высокой гистологической злокачественностью и распространенной стадией с общим неблагоприятным прогнозом, требующей более агрессивного лечения [13][44].

Большинство случаев рака эндометрия p53abn является серозными карциномами, однако p53abn может встречаться во всех гистологических типах. Мутация белка p53 во всех гистологических вариантах опухоли является предиктором неблагоприятного прогноза и всегда требует назначения более агрессивного адъювантного лечения [45–56].

Уровень экспрессии белка р53, как правило, определяется иммуногистохимическим методом с использованием специальных антител, нуклеарная экспрессия онкопротеина р53 в опухолевых клетках оценивается количественно ( %). При оценке аномальным считается уровень экспрессии белка в более 80 % ядер. Меньший уровень экспрессии рассматривается как норма [43].

Прогноз в данной группе неблагоприятный, пациентки с данной мутацией имеют самые низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости и практически всегда нуждаются в адъювантном лечении с включением химиотерапии в программу лечения [45].

В данную группу определяются карциномы, которые не имеют обсуждаемых выше мутаций [43]. Прогноз в этих случаях зависит от гистологической распространенности опухоли [54–58]. Эта группа обычно содержит рак эндометриоидного типа с положительным окрашиванием на рецепторы эстрогена и прогестерона [43]. Однако есть возможность поиска новых уточняющих мутаций и в данной группе опухолей. Одним из кандидатов на прогностическое уточнение может быть наличие мутаций в экзоне 3 β-катенина (CTNNB1). Они идентифицируются в 30–50 % случаев рака эндометрия в этой подгруппе, и прогноз относительно плохой по сравнению с раком эндометрия без определенного молекулярного профиля и мутаций CTNNB1 [27][52].

Группа PORTEC и исследовательская группа Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer (PRoMisE) провели дальнейшую классификацию молекулярных подгрупп [35]. В дополнение к молекулярным группам TCGA несколько других клинико-патологических и молекулярных факторов риска оказались прогностическими, например существенная (диффузная или мультифокальная) инвазия лимфоваскулярного пространства, повышенная экспрессия L1-протеина, мутация CTNNB1 и амплификация 1q32.1. Последние два являются в основном дискриминационными в подгруппе без специфического молекулярного профиля [27][59]. Молекула L1-протеина представляет собой мембранный гликопротеин, играющий важную роль в адгезии и миграции опухолевых клеток. Он тесно связан с мутациями белка P53, неэндометриоидной гистологией, высокой степенью злокачественности опухоли, инвазией лимфоваскулярного пространства и является независимым фактором риска локально-регионарного и отдаленного распространения [27][57]. Мутации CTNNB1 приводят к стимуляции роста эндометриальных тканей, что связано с более высоким риском рецидива и снижением безрецидивной выживаемости [27][52].

Основная цель исследования подтипов рака эндометрия: определение прогноза, факторов риска и тактики лечения [45][58].

Исследование Боссе и др., опубликованное в 2018 году, показало разницу в общей и безрецидивной выживаемости у пациенток с различными молекулярными подтипами рака эндометрия. В исследование была включена 381 пациентка. Стадии заболевания по классификации FIGO (2009) были следующими: IA — 171 (44,9 %), IB — 120 (31,5 %), II — 24 (6,3 %), III — 50 (13,1 %), IV — 11 (2,9 %). Опухоли с POLE были у 49 женщин (12,9 %), p53abn — у 79 (20,7 %), без молекулярных мутаций — 115 (30,2 %), опухоли с дефектной системой репарации — 138 (36,2 %). Медиана наблюдения за пациентками составила 6,1 года (диапазон 0,2–17,0).

Расчетные показатели 5-летней общей выживаемости были следующими: у пациенток с POLE-мутациями — 89 %, у пациенток с микросателлитной нестабильностью (dMMR) — 75 %, у женщин без специфического молекулярного профиля (NSMP) — 69 %, с p53abn — 55 %.

Пятилетние показатели безрецидивной выживаемости (БРВ) были следующими: POLE-мутация — 96 %, dMMR — 77 %, NSMP — 64 %, p53abn — 47 % [45].

J. M. Piulats и соавт. использовали когорту из 50 пациенток с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия, чтобы показать различия в клинических исходах между подгруппами с различными молекулярными профилями. Через 48 месяцев выживаемость без прогрессирования заболевания составила 100 % в группе с мутацией POLE, 82 % в группе с dMMR, 77 % в группе с низким числом копий мутантного белка p53 и 42,9 % в группе с высоким числом копий мутантного белка p53. Эти данные показывают, что выживаемость выше всего в группе POLE mut, а опухоли с высоким числом копий мутантного белка р53 имеют более неблагоприятный прогноз [58].

Е. Stelloo и соавт. также изучили клинические результаты в молекулярных подгруппах. Они исследовали клиническое течение у 116 пациенток с раком эндометрия высокого риска и обнаружили, что пятилетняя выживаемость без рецидивов составляет 93 % для группы с POLE-мутацией и 95 % для группы с микросателлитной нестабильностью по сравнению с 52 % для группы с низким количеством копий анормального белка p53 и 42 % для группы c мутацией p53. В группах POLE-мутации и dMMR у пациенток не было отдаленных метастазов по сравнению с 50 % случаев отдаленных метастазов в группе с p53-мутацией и 39 % в группе NSMP. Склонность к отдаленному метастазированию опухолей с экспрессией p53abn определяет необходимость лекарственного лечения у данной группы больных [59].

На сегодняшний день существует достаточное количество ресурсов для индивидуализации тактики лечения каждой пациентки с раком эндометрия.

Известно, что опухоли с POLE-мутацией имеют благоприятный прогноз и высокий процент общей и безрецидивной выживаемости даже без адъювантного лечения; опухоли с микросателлитной нестабильностью имеют промежуточный прогноз, и в данной случае имеется перспектива к включению иммунной терапии в лечении данных пациенток; опухоли без специфического молекулярного профиля — прогноз пока определяется распространенностью злокачественного процесса, но ведутся работы по уточнению молекулярного подтипа; и наконец, опухоли с экспрессией мутантного p53 имеют самый неблагоприятный прогноз и склонность к отдаленному метастазированию, именно пациентки этой группы получат пользу от лекарственного лечения.

Знание большей информации о характеристике опухоли для каждой пациентки может увеличить общую и безрецидивную выживаемость, а значит, приведет к прорыву в лечении данной категории больных.