Нейрофиброматоз I типа (НФ1) является одним из са­мых распространенных наследственных опухолевых синдромов с аутосомно-доминантным типом насле­дования [1]. Частота встречаемости НФ1 в среднем в мире составляет 1:3000 населения [2]. Причина бо­лезни — мутации в онкосупрессорном гене NF1, кото­рый картирован на 17q11.2 и кодирует нейрофибромин, содержащий высококонсервативный ГТФаз-активирущий домен. Этот белок превращает активный RAS-ГДФ в неактивный RAS-ГДФ. При потере экспрессии ней­рофибромина происходит активация RAS-сигнальных путей, что способствует образованию опухолей [3]. Кроме того, нейрофибромин участвует в регуляции аденилат-циклазы, RAS-независимо влияет на апоптоз, а также на адгезию и подвижность клеток [4]. Характерной особенностью НФ1 является отсутствие мажорных мутаций в гене NF1 у исследуемых больных во всем мире. В связи с этим в базе данных генных му­таций человека (The Human Gene Mutation Database) описано уже более 1400 различных мутаций в гене NF1, которые распределены по всем экзонам и прилегаю­щим сайтам сплайсинга [5]. У 5 % больных выявляются микроделеции NF1 с соседними генами [6]. Несмотря на огромный генетический банк данных, исследовате­лями не выявлено гено-фенотипических корреляций [5], что дает возможность использования полученных данных лишь для ранней пренатальной диагностики с целью возможного прерывания беременности по ме­дицинским показаниям.

Для НФ1 наиболее характерно развитие множествен­ных доброкачественных новообразований (нейрофи­бром), пигментных пятен на коже цвета кофе с моло­ком (CALM) и гамартомы радужной оболочки глаза. У 1/3 больных НФ1 развиваются плексиформные ней­рофибромы, отличающиеся инфильтративным ростом и склонностью к злокачественному перерождению. Глиомы зрительных нервов развиваются приблизи­тельно у 20 %, злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST) — у 5-10 % паци­ентов [7]. Больные НФ1 подвержены также высокому риску развития рабдомиосаркомы (6 %) и опухолей желудочно-кишечного тракта (до 25 %) [8]. Более чем у 1/3 пациентов с НФ1 выявляются скелетные анома­лии, среди которых самая частая — сколиоз (до 30 %) [9]. Специфичной для НФ1 патологией опорно-двига­тельной системы является псевдоартроз, выявляемый в среднем у 5 % больных. В большинстве случаев у де­тей, страдающих НФ1, отмечаются когнитивные нару­шения [10].

Хирургическое лечение, иссечение нейрофибром, не позволяет достичь стабильных результатов [11, 12] или даже провоцирует образование новых нейрофи­бром [13], что связано с участием патологии иммунной системы в развитии НФ1 [14]. Поэтому перспективным является углубленное изучение патогенеза НФ1 с ис­пользованием данных о найденных мутациях в гене NF1 и их возможных ассоциациях с изменениями в дру­гих генах [15].

Общепринятым механизмом туморогенеза при НФ1, как и при других наследственных опухолевых синдро­мах, является двухударная теория Кнудсона, согласно которой для развития неоплазмы необходимо второе генетическое событие в гене онкосупрессоре. В ряде исследований обнаружены биаллельные мутации гена NF1 не только в злокачественных опухолях, но и в ней­рофибромах [16]. При этом второе генетическое со­бытие обусловлено иной мутацией, не совпадающей с герминативной [17]. Большинство из них обусловлено делециями более четырех пар оснований [18].

НФ1 характеризуется сложными механизмами раз­вития опухолевого синдрома в связи с вовлечением в него иммунной системы. При гистологическом ис­следовании нейрофибром обнаруживается обильная инфильтрация ткани опухоли мастоцитами. Дегра­нуляция этих клеток играет роль в инициации и про­грессировании туморогенеза за счет высвобождения медиаторов, повреждающих экстрацеллюлярный ма­трикс. Это ведет к усиленной пролиферации фибро­бластов и синтезу коллагена. Тучные клетки выделяют белок, который ремоделирует клеточные ассоциации, инициирующий ангиогенез и стимулирующий фак­торы роста нервов и сосудов. При этом шванноциты с мутациями в обоих аллелях гена NF1 выделяют Kit-лиганд, стимулирующий миграцию мастоцитов [19]. Патогенез опухолевого процесса при НФ1 в каждом случае индивидуален, что ведет к особенностями кли­ники: от стертых форм лишь с пигментными пятнами до генерализованных со множеством осложнений. На­ибольшее количество опухолей обычно образуются в пубертатном периоде. Причиной могут быть взаимо­действия эндокринной системы с эпигенетическими факторами [20]. О роли дисбаланса иммунной систе­мы в опухолевом процессе при НФ1 свидетельствуют исследования M. Geller и соавт., которые обнаружили влияние повышенных уровней иммуноглобулина Е в крови больных НФ1 на развитие плексиформных нейрофибром и количество подкожных и кожных ней­рофибром [21]. I. Bottillo и соавт. показали, что в крови больных НФ1 специфичны высокие уровни интерлей­кина 1β и интерлейкина 6, а также большое количество крупных активированных моноцитов, экспрессирую­щих CD16 [22].

В Российской Федерации опубликован ряд статей, в которых описываются клинические проявления от­дельных случаев НФ1. Например, в 2006 году А. И. Ду­бова и соавт. описали случай нейрофиброматоза брюш­ной полости [23]. В 2008 году опубликована статья Т. В. Мараткановой и соавт. с описанием двух случаев НФ1 и одного — нейрофиброматоза II типа [24]. В ра­боте Н. А. Шнайдер за 2011 год описаны двое больных из разных семей с наследованием НФ1 от отца [25]. В 2013 году В. Ю. Дядькин описал локализованную форму НФ1 в виде пигментных пятен. Было проведе­но гистологическое исследование биопсии кожи по­раженной области, определены отложения меланина в шиповатом, базальном и верхнем слоях дермы, слабо­эозинофильные волокна, отек и мукоидная дистрофия коллагена сосочковой дермы, неравномерный акантоз [26]. В 2016 году А. А. Попова описала один случай НФ1 с наследованием от отца, без подтверждения [27]. В 2017 году описан редкий случай НФ1 с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конеч­ностей [28]. В перечисленных работах данных о молеку­лярно-генетическом подтверждении диагноза не пред­ставлено. Однако появляются работы с описанием клинических случаев НФ1 и выявленных мутаций. Так, в 2018 году была опубликована статья Е. С. Кураки­ной об обнаружении НФ1 у мальчика 7 лет с подроб­ным изложением симптоматики, данных инструмен­тальных исследований и результатов секвенирования ДНК на панели «Нейрофиброматоз» с обнаружением мутации рамки считывания в 614 кодоне экзона 16 гена NF1 [29].

В 2014 году В. А. Заричанский и соавт. опубликовали результаты хирургического лечения НФ1 — из 18 про­оперированных за 2012-2014 годы у 3 пациентов отме­чалось продолжение роста опухолей, а у 2 — рецидив. В 2015 году описан случай рецидива нейрофибро­мы предплечья после ее удаления у пациента с НФ1. В связи с малой эффективностью хирургическо­го иссечения нейрофибром разрабатываются различ­ные способы лечения НФ1. В нашей стране описаны перспективные способы лечения. Так, в ЦНИИ сто­матологии в городе Москве внедрен в клинику метод внутритканевой лазерной коагуляции плексиформных нейрофибром с использованием лазера на иттрий­алюминиевом гранате с неодимом, с длиной волны излучения 1,064 мкм. Данная методика применялась как самостоятельно, так и для предоперационной под­готовки [11, 12]. Описан случай успешного удаления плексиформных нейрофибром шейного отдела по­звоночника и лобной области с пластикой обширного дефекта кожи головы [32]. В ЦНИКВИ МЗ РФ города Москвы Маркурдумян разработал методику комплекс­ной медикаментозной терапии НФ1 с использованием инъекций лидазы, перорального приема ретиноидов (аевит) и кетотифена [33]. В настоящее время ведутся работы по внедрению таргетной терапии НФ1 во всем мире [34]. Для лечения детей с НФ1 в возрасте от 2 лет и старше предложен селуметиниб. Данный препарат останавливает рост нейрофибром за счет ингибирова­ния митоген-активируемой протеинкиназы [2].

В связи с тем, что более чем у 30 % больных НФ1 разви­ваются тяжелые скелетные аномалии, такие как сколиоз, ряд отечественных статей посвящен описанию эффек­тивных результатов хирургической коррекции данной патологии [35-38]. Кроме того, в Российской Федера­ции публикуются обзоры, посвященные НФ1 [34, 39], что говорит о заинтересованности данной проблемой врачами. Однако наибольшее значение представляют работы, посвященные перспективному направлению по изучению этиопатогенеза данного заболевания — выявлению мутаций в гене NF1 и сопоставления по­лученных данных с особенностями клинических про­явлений НФ1. Как пример можно привести статью О. В. Дрозд и соавт., опубликованную еще в 2005 году, в которой исследователи описали разработанный ими протокол молекулярной диагностики НФ1 с использо­ванием прямого секвенирования, SSCP-анализа и ми­кросателлитного анализа с использованием микросателлитных маркеров GTint38, TAGA/TAGGint27a, D17S1849, TCCAintl. Авторы обнаружили 6 мутаций в гене NF1, из которых 4 ранее не были описаны в ли­тературе [40]. В 2017 году опубликованы результаты молекулярно-генетической диагностики НФ1 и нейрофиброматоза II типа на базе ФГБНУ «Медико-генети­ческий научный центр» города Москвы. Было описано 99 мутаций в гене NF1, из которых 36 нонсенс-мутаций, 22 миссенс-мутации, 20 мутаций сайтов сплайсинга, 21 мутация сдвига рамки считывания [41].

Согласно опубликованным данным [42] по больным НФ1, которые состояли на учете в Медико-гене­тическом центре Республики Башкортостан за со­рокалетний период, на учете состоят 238 больных НФ1 из 192 семей. Распространенность болезни в РБ составила всего 4,7 на 100 000 населения, что в 7 раз меньше, чем в среднем по миру. Случаи НФ1 были за­регистрированы в 38 из 54 административных райо­нов и в 18 из 21 города РБ. Минимальные показатели распространенности (менее 3 на 100 000 населения) были отмечены в городе Ишимбай; Абзелиловском и Баймакском районах; высокие показатели (более 13 на 100 000 населения) — в Мишкинском и Нуримановском районах. На основании клинико-генеалоги­ческого метода было выявлено, что для 45 % больных определены семейные случаи заболевания (наследо­вание от матери — 25 %, от отца — 20 %), в 55 % слу­чаев диагноз установлен только у одного члена семьи [42]. При анализе клинических проявлений НФ1 от­дельные симптомы были распределены в порядке убывания частоты встречаемости следующим обра­зом: пигментные пятна на коже — 90 %, нейрофибро­мы — 58 %, низкий рост — 18 %, скелетные анома­лии — 28 %, когнитивные нарушения — 20 % больных. Была идентифицирована высокая частота развития опухолей головного мозга (4 %) и низкая регистра­ция глиом зрительных нервов (2 %) и плексиформных нейрофибром (2 %). При оценке клинических прояв­лений НФ1 больных из РБ по степени тяжести, у 54 % пациентов диагностировано тяжелое течение забо­левания [43], что говорит об обращаемости пациен­тов при выраженной клинической картине болезни. Этим можно объяснить зарегистрированную низкую распространенность патологии, не отражающей ре­альной частоты встречаемости. Наиболее вероятно, что пациенты с такими частыми проявлениями НФ1, как пигментные пятна и очаговые нейрофибромы, не обращаются на прием к специалисту самостоя­тельно либо получают лечение по поводу других за­болеваний со сходной симптоматикой. Решением дан­ной проблемы может стать информирование врачей всех специальностей о диагностических критериях НФ1 и необходимости направления на медико-гене­тическую консультацию.

В Республике Башкортостан было проведено молеку­лярно-генетическое исследование больных НФ1. В ре­зультате проведенного секвенирования были выяв­лены 10 мутаций у 16 больных из 11 семей. При этом обнаружены ранее не описанные в литературе мута­ции: с. 1278G>A (p.Trp426Х), с. 1570G>A (p.Glu541Lys), с. 1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с. 3526_3528del-AGA (p.Arg1176del), с. 3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с. 4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) и 2 однонуклеотидных полиморфных варианта: с. 1674T>C (p.Ile558Ile), с. 7584A>G (p.Ser2528Ser). Кро­ме того, идентифицированы 3 мутации, описанные в литературе: с. 2991-1G>C [44], с. 4537 C>T [44-47], с. 6792 С>А [44-47]. Был проведен подробный анализ клинических проявлений НФ1 и их сопоставление с особенностями выявленных мутаций. Предполага­ется, что в дальнейшем полученные данные позволят определить роль других генов и эпигенетических фак­торов в патогенезе болезни в зависимости от типа му­тации в гене NF1 [43, 48].

В связи с бурным развитием современной генетики и необходимостью внедрения ее достижений в меди­цинскую практику, представляется необходимым мо­лекулярно-генетическое исследование больных НФ1. Анализ отечественных статей показал, что большин­ство работ посвящено клиническому исследованию больных и разработке методов хирургической кор­рекции без молекулярно-генетического подтвержде­ния диагноза. Значительный интерес представляют публикации из Республики Башкортостан, в которых описываются мутации в гене NF1 у больных НФ1, выявленные впервые в мире. Данные работы говорят о высоком уровне развития медицинской генетики в нашей республике. Однако анализ распространен­ности НФ1 в республике, по данным медико-генетиче­ского центра, свидетельствует о низкой обращаемости пациентов с НФ1. Это говорит о необходимости озна­комления врачей различных специальностей, в пер­вую очередь педиатров и терапевтов, с последующим централизованным направлением больных к врачу генетику. В связи с проводимой в настоящее время молекулярно-генетической диагностикой НФ1 в Баш­кортостане, медико-генетическое консультирование перспективно в плане возможного проведения вторич­ной профилактики патологии. Кроме того, полученные данные могут быть использованы для возможной раз­работки таргетной терапии НФ1.