Впервые о ведущей роли нарушений в системе гемостаза при COVID-19 сообщили G. Landoni и соавт., предположив, что у пациентов в основе острого повреждения легких лежит воспалительная реакция («цитокиновый шторм») и микрососудистый тромбоз. И даже предложили термин MicroCLOTS (microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome) в качестве нового названия для COVID-19 [1]. Далее было показано, что развитие тромбовоспалительного синдрома возможно не только в эндотелии легких, но идет и повреждение сердца, почек, кишечника и других жизненно важных органов, что и приводит к полиорганной недостаточности, способствуя развитию летального исхода [2-4]. Эффективным средством в профилактике органных дисфункций в таких условиях является прием антикоагулянтов [5]. Лечение и профилактика инфекции, вызванной SARS-CoV-2, на территории Российской Федерации должно проводиться в соответствии с Временными методическими рекомендациями Минздрава России, которые находятся в общемировом тренде по вопросам профилактики и лечения COVID-19 и регулярно пересматриваются в связи с новыми данными об эффективности различных препаратов, в том числе и антикоагулянтов. В данной статье мы рассмотрим клинический случай эффективного лечения пациента с COVID-19 после вмешательства на коронарных артериях через призму Временных методических рекомендаций разных версий и результатов международных клинических исследований в отношении антикоагулянтной терапии.

Клинический случай. Пациент С., 67 лет, 03.04.2020 поступил в ГБУЗ РКБ им Г. Г. Куватова на плановую диагностическую процедуру (контрольная коронарография) с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца. Атеросклероз коронарных артерий IV стадии, 3-й степени. Стеноз просвета левой коронарной артерии до 80 %. Транслюминальная баллонная ангиопластика со стентированием левой коронарной артерии в апреле 2017 года. Фибрилляция предсердий нормосистолическая форма. Гипертоническая болезнь III, ст. 3, риск 4. Анамнез заболевания: болеет более 3-х лет, после стентирования коронарных артерий по месту жительства не наблюдался у специалистов, с 2018 года никакого лечения не получал.

Данные инструментальных и лабораторных методов исследования:

ЭКГ: фибрилляция предсердий с ЧСС 79 в минуту. Трансторакальная эхокардиоскопия: уплотнение стенок аорты. Сократительная функция миокарда сохранена. Диастолическая дисфункция ЛЖ по 1-му типу. Незначительная эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ. ФВ — 60 %.

На вторые сутки пребывания (04.04.2020) в стационаре отмечается ухудшение состояния в виде развития одышки, беспокойства, появились боли за грудиной, перевод в реанимационное отделение с подозрением на острый коронарный синдром. С целью дифференциальной диагностики проведено повторное ЭКГ (фибрилляция предсердий), компьютерная томография органов грудной клетки, маркеры повреждения миокарда и тромбоэмболии легочной артерии, превентивно УДС вен нижних конечностей.

Объективно: состояние средней степени тяжести. Сознание — ясное. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей, лимфатические узлы при пальпации не увеличены. Дыхание спонтанное, ДН-II, ЧД 22-24 в мин, SpO2 = 95 %. Гемодинамика стабильная. АД = 110/60 мм рт. ст. Пульс 80 уд/мин, аритмичный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Физиологические отправления не нарушены. Т = 37,5 °C. Компьютерная томография: форма грудной клетки обычная. Плевра не изменена, признаков скопления жидкости в плевральной полости не отмечается. Легочные поля симметричные, воздушные. С обеих сторон, субплеврально, по всем полям множество участков по типу матового стекла, неправильной формы, с зонами ретикулярной структуры и консолидации. Средостение не смещено и не расширено. Сердце расположено обычно и имеет правильную конфигурацию. Лимфатические узлы паравазальной, паратрахеальной, бифуркационной и бронхиальной групп не увеличены. Диафрагма расположена обычно, контуры ее четкие и ровные. Заключение: Двусторонняя вирусная пневмония (объем поражения легких — КТ-2) (видео 1).

УДС вен нижних конечностей: магистральной патологии вен нижних конечностей не выявлено.

ОАК: гемоглобин — 110 г/л, эритроциты — 3,1х109/л, Ht — 43 %, лейкоциты — 5,0х109/л, тромбоциты — 132х109/л.

Б/х: общий белок — 63 г/л, альбумин — 35 г/л, креатинин — 75 ммоль/л, мочевина — 5,9 ммоль/л, К — 4,1 ммоль/л, Na — 135 ммоль/л, глюкоза — 3,3 ммоль/л, холестерин — 5,5 ммоль/л, билирубин — 11,5 мкмоль/л, АЛТ — 25 Ед/л, АСТ — 35 Ед/л, СРБ сыворотки крови — 6 мг/л, тропонин I — отр, КФК МВ — 17 Ед/л. Коагулограмма: АПТВ — 27 с, ПВ — 20 с, фибриноген — 2,9 г/л, D-димеры — 570 нг/мл. Тромбоэластография: R — 5,8 мин, K — 1,4 мин, Angle — 74,0 град, МА — 83,4 мм, G — 25,2 К, CI — 5,6 (рис. 1).

Выставлен конкурирующий диагноз:

Двусторонняя вирусная полисегментарная пневмония. Не исключается новая коронавирусная инфекция. ДН II ст.

Несмотря на отягощенный кардиологический анамнез, от коронарографии решено воздержаться. Взят мазок из зева и носа на SARS-CoV-2, начато лечение согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 4 (27.03.2020)»:

Результаты оценки состояния пациента на 08.04.2020. Объективно: состояние удовлетворительное. Сознание — ясное. Жалоб активно не предъявляет. Кожные покровы и видимые слизистые без особенностей, лимфатические узлы при пальпации не увеличены. Дыхание спонтанное, ДН-0, ЧД — 16-18 в мин, SpO2 = 98 %. Гемодинамика стабильная. АД = 124/75 мм рт. ст. Пульс 67 уд./мин, аритмичный. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Физиологические отправления не нарушены. Т = 36,6 °C.

Заключение компьютерной томографии: положительная динамика в стадии разрешения (уменьшение протяженности инфильтративных изменений, формирование участков локального пневмофиброза) (видео 2).

ОАК: гемоглобин — 116 г/л, эритроциты — 3,2x10 9/л, Ht — 39 %, лейкоциты — 6,3x10 9/л, тромбоциты — 134x10 9/л.

Б/х: общий белок — 67 г/л, альбумин — 38 г/л, креатинин — 47 ммоль/л, мочевина — 5,2 ммоль/л, К — 4,5 ммоль/л, Na — 137 ммоль/л, глюкоза — 3,6 ммоль/л, холестерин — 5,5 ммоль/л, билирубин — 11,4 мкмоль/л, АЛТ — 26 Ед/л, АСТ — 31 Ед/л, СРБ сыворотки крови — 3 мг/л, тропонин I — отр, КФК МВ — 19 Ед/л. Коагулограмма: АПТВ — 24 с, ПВ — 17 с, фибриноген — 3,0 г/л, D-димеры — 500 нг/мл. Тромбоэластография: R — 11,7 мин, Angle — 10,5 град, МА — 16,7 мм, G — 1,0 К, CI — 3,1 (рис. 2).

На фоне проводимых лечебных мероприятий состояние пациента улучшилось. Перевод в терапевтическое (инфекционное) отделение на 5-е сутки в связи с положительной динамикой и лабораторным подтверждением SARS-CoV-2, плановая коронарография и выписка из стационара на 14-е сутки.

На сегодняшний день уже общепризнанным является тот факт, что коагулопатия при коронавирусной инфекции связана с высокой смертностью и более частым развитием тромбозов. Установлено, что микротромбы в альвеолярных капиллярах определялись в 9 раз чаще у пациентов с COVID-19, чем у пациентов, умерших от гриппа [6]. Риск тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) выше у пациентов с ОРДС, связанных с COVID-19, чем у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) других причин (6 % vs 18 %, OR 3,4 [1,7-7,3], p < 0,001) [7]. Согласно данным когортного исследования Saskia Middeldorp и др., у 20 % пациентов диагностируется венозный тромбоз, несмотря на рутинную профилактику тромбозов, из которых лишь 13 % с явной симптоматикой. Совокупные случаи ВТЭ на 7, 14 и 21-е сутки составляли 16 % (95 % ДИ, 10-22), 33 % (95 % ДИ, 23-43) и 42 % (95 % ДИ 30-54) соответственно. Кумулятивная доля венозных тромбозов была выше в отделении интенсивной терапии (26 % (95 % ДИ, 17-37), 47 % (95 % ДИ, 34-58) и 59 % (95 % ДИ, 42-72) на 7, 14 и 21-е сутки), чем в профильных/инфекционных отделениях (5,8 % (95 % ДИ, 1,4-15,0), 9,2 % (95 % ДИ, 2,6-21,0) и 9,2 % (2,6-21,0) на 7, 14 и 21-е сутки) [8]. Эти данные согласуются с результатами другого проспективного когортного исследования Dominic Wichmann и др., где показано, что массивная ТЭЛА была причиной смерти у 33 % пациентов с COVID-19 на фоне тромбоза глубоких вен, а двусторонний тромбоз глубоких вен был найден по результатам аутопсии у 25 % пациентов без признаков ТЭЛА [9].

Обращаясь к нашему клиническому случаю и клиническим рекомендациям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), можно отметить, что госпитализированные пациенты с COVID-19 характеризуются стандартными предрасполагающими внутренними и внешними факторами риска развития венозного тромбоза и тромбоэмболических осложнений: пожилой возраст, ожирение, вынужденная иммобилизация, онкология, пребывание в отделении интенсивной терапии, поражение коронарных сосудов, предшествующие эпизоды венозных тромбозов или известная тромбофилия [10, 11]. То есть наш пациент имел 3 фактора из 7 возможных и характеризовался 40 % вероятностью развития фатального тромбоэмболического события.

Основным маркером коагулопатии, ассоциированной с CОVID-19, является высокий уровень D-димеров. У пациентов с высоким уровнем D-димеров было обнаружено снижение летальности на фоне приема гепарина приблизительно на 20 % (32,8 % vs 52,4 %, р = 0,017) [12, 13]. Имеются отдельные сообщения, которые объясняют положительные эффекты приема гепарина на фоне COVID-19 преимущественно его неантикоагуляционными свойствами — связыванием тромбина, противовоспалительной активностью, ингибированием хемотаксиса нейтрофилов и миграции лейкоцитов, нейтрализацией положительно заряженного пептидного фактора комплемента C5a и др. [14-17]. Однако для таких выводов недостаточно клинических данных с одной стороны, с другой стороны — имеется высокая эффективность низкомолекулярных гепаринов (НМГ), которые обладают преимущественно антикоагуляционной активностью. В этой связи достаточно интересным представляется эволюция Временных методических рекомендаций Минздрава России в отношении антикоагулянтной терапии от отсутствия упоминания в ранних версиях и перечня конкретных НМГ до «... назначение НМГ как минимум в профилактических дозах, показано ВСЕМ госпитализированным пациентам и должно продолжаться как минимум до выписки. Нет доказанных преимуществ какого-либо одного НМГ по сравнению с другими...» в последней, 7-й версии, что кажется нам очень важным моментом.

В нашем клиническом случае терапия пациента проходила согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России 4-й версии, а лечение пациента проводилось в переформированном под инфекционный госпиталь хирургическом стационаре и хирургической реанимации (т. е. в условиях ограниченных ресурсов в плане специфической терапии), что приводило к приему этиотропной терапии с задержкой. В качестве стандартного средства профилактики ТГВ/ТЭЛА применялся парнапарин натрия — препарат из перечня ЖНВЛП с управляемой и безопасной гипокоагуляцией [18]. Однако версии 5-х и 6-х Временных методических рекомендаций, действовавших в период с 8.04 по 3.06.2020, делали бы невозможным применение данного препарата. Справедливости ради отметим, что и схема этиотропной терапии COVID-19 хлоронином признана неэффективной и отсутствует в 7-й версии рекомендаций Минздрава.

Также следует отметить отсутствие в национальных и международных клинических рекомендациях диагностических инструментов point of test care — глобальных тестов гемостаза (тромбоэластографии и тромбоэластометрии) [19]. Анализ нашего клинического случая позволяет продемонстрировать достаточную точность тромбоэластографии по оценке гиперкоагуляционного потенциала крови пациента в отличие от нормальных значений клоттинговых тестов, проводить оценку динамики коагулопатии при COVID-19 на фоне проводимых терапевтических мероприятий, что имеет первостепенное значение в условиях совместного применения антиагрегантов и антикоагулянтов. То есть в сложных условиях нецелесообразно ориентироваться только на временные рекомендации, которые могут не успевать за меняющимися подходами в терапии. В новых условиях возрастает ответственность врача, который должен применять системный подход к назначению терапии, включая анализ литературных данных и собственный клинический опыт.

Таким образом продемонстрирована необходимость совместного назначения антикоагулянтов и антиагрегантов пациентам с высокими факторами риска тромбоза на фоне COVID-19 при наличии показаний. В условиях трудной дифференциальной диагностики, выбора тактики ведения пациента, осуществления мониторинга антикоагуляционной и/или антиагрегационной терапии необходимо опираться не только на имеющиеся национальные рекомендации, но и на результаты последних метаанализов и международных клинических рекомендаций.