д.м.н., профессор, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО,
Республика Башкортостан, Уфа
Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education,
Ufa
д.м.н., профессор, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО,
Республика Башкортостан, Уфа
Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education,
Ufa
к.м.н., кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, отдел химиотерапии,
Республика Башкортостан, Уфа
Cand. Sci. (Med.), Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education, Department of Chemotherapy,
Ufa
к.м.н., кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО,
Республика Башкортостан, Уфа
Cand. Sci. (Med.), Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education,
Ufa
кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО?
Республика Башкортостан, Уфа
Department of Oncology with Courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education,
Ufa
Введение. Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — наиболее часто встречающееся первичное злокачественное новообразование печени. ГЦР на ранних стадиях протекает бессимптомно, поэтому рентгенологические находки могут являться первыми признаками заболевания. По данным ВОЗ за 2018 год, смертность от ГЦР составила 782 000 случаев. Существует ряд факторов риска развития ГЦР: высокая вирусная нагрузка, цирроз печени, обнаруженный HBeAg и повышенные уровни HBsAg в сыворотке коррелируют с развитием ГЦР. Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов позволяют достичь увеличения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастатическим ГЦР. В данной статье мы приводим анализ результатов исследования REFLECT, полученных в популяции российских пациентов в Центре клинических исследований Республиканского клинического онкологического диспансера г. Уфы.
Материалы и методы. Число пациентов исследуемой группы, получавших терапию ленватинибом,— 9 (52,9%). Пациенты контрольной группы (n = 8 (47,1%)) получали лечение сорафенибом 800 мг в сутки. Хронические гепатиты в анамнезе имели 7 (41,17%) пациентов, из них гепатит В был подтвержден у 6, хронический гепатит С — у 1.
Результаты и обсуждение. В период с 2017 г. по настоящее время выживаемость без прогрессирования отмечена у трех пациентов (17,6%), из них 2 получали ленватиниб, 1 — сорафениб. Общая выживаемость составила 10,5 месяца. Медиана общей выживаемости в исследуемой группе составила 9,8 месяца, в контрольной — 11,2 месяца. Данные показатели ввиду малой выборки сопоставимы.
Заключение. Применение ленватиниба в терапии продемонстрировало не меньшую эффективность в сравнении с сорафенибом с точки зрения общей выживаемости у пациентов с неоперабельным ГЦР. Ленватиниб позволил достичь статистически достоверного и клинически значимого улучшения выживаемости без прогрессирования.
Introduction. Hepatocellular carcinoma (HCC) is the most common primary malignant neoplasm of the liver. During the early stages, HCC is asymptomatic, which makes X-ray examination a particularly important diagnostic tool. According to WHO data, the mortality rate from HCC was 782,000 in 2018. HCC is associated with a number of risk factors: a high viral load, liver cirrhosis, detected HBeAg and elevated serum HBsAg levels. Inhibitors of tyrosine kinase receptors increase the overall survival and progression-free survival rates in patients with metastatic HCC. In this article, we conduct an analysis of results of the REFLECT study obtained for Russian patients by the Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa.
Materials and methods. The experimental group included 9 patients (52.9%) receiving Lenvatinib. The control group included 8 patients (47.1%)) underwent therapy with Sorafenib at a dose of 800 mg per day 7 (41.17%) patients had a history of chronic hepatitis, of which hepatitis B and chronic hepatitis C was confirmed in 6 and 1 cases, respectively.
Results and discussion. Over the period from 2017 up to the present, progression-free survival was observed in three patients (17.6%), of which 2 and 1 received Lenvatinib and Sorafenib, respectively. Overall survival was 10.5 months. The median overall survival rate in the experimental and control groups was 9.8 and 11.2 months, respectively. These parameters are considered comparable, provided that the sample was small.
Conclusions. The use of Lenvatinib demonstrated the efficacy comparable to that of Sorafenib in terms of the overall survival rate in patients with inoperable HCC. Lenvatinib allowed statistically and clinically significant improvement in the progression-free survival and time to progression to be achieved.
Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — злокачественная опухоль печени, которая наиболее часто встречается у человека. ГЦР часто протекает бессимптомно и быстро метастазирует. По данным ВОЗ, в 2018 году от ГЦР умерло 782 000 человек, при этом соотношение смертности к заболеваемости достигает 0,93, что говорит о неблагоприятном прогнозе злокачественного новообразования данной локализации. До 80–85% всех злокачественных новообразований печени приходится на ГЦР [
Для оценки распространенности процесса поражения печени и определения тяжести цирроза и состояния пациента во всем мире используют шкалу Чайлд-Пью (табл. 1) и Барселонскую систему стадирования (BCLC — Barcelona Clinic Liver Cancer) (рис. 1) соответственно. Использование этих шкал позволяет выделить факторы прогноза и определить группу пациентов — кандидатов на локорегионарное лечение. Выделяют пять стадий болезни, определяющих прогноз и тактику дальнейшего лечения: от стадии 0 (очень ранней) и А (ранней) до стадии D — терминальной [
Таблица 1. Классификация по Чайлд-ПьюTable 1. Child-Pugh Score
Оцениваемые параметрыЧисло баллов в зависимости от значения параметра1 балл2 балла3 баллаАсцитОтсутствуетМягкий, легко поддаётся лечениюНапряжённый, плохо контролируемыйОбщий билирубин плазмы, мкмоль/л (мг/дл)<34 (<2)34–50 (2–3)>50 (>3)Альбумин плазмы крови, г>3,52,8–3,5<2,8Печеночная энцефалопатияОтсутствуетСтепень I–II (лёгкая, терапевтически контролируемая)Степень III–IV (тяжёлая, плохо контролируемая)Протромбиновый индекс (ПТИ),%илиПротромбиновое время (ПТВ), силиМеждународное нормализованное отношение (МНО)>60или1–4или<1,7040–60или4–6или1,71–2,20<40или>6или>2,20
ГЦР представляет собой гетерогенный класс опухолей, характеризующийся мультифокальным канцерогенезом. Генетические мутации при злокачественной трансформации гепатоцитов определяются фоновой патологией печени, различными механизмами воздействия HBV и HCV, наличием или отсутствием цирроза. Геномная интеграция вирусов при HBV, носящая случайный характер, способствует возникновению общей генетической нестабильности, что, в свою очередь, приводит к накоплению мутаций. Развитие ГЦР при HCV-инфекции происходит вследствие воспалительно-регенераторных процессов на фоне изменения печени, вызванного циррозом [
В результате полногеномного и/или полноэкзомного секвенирования было обнаружено несколько мутаций в разных генах, которые отражаются в кодируемых ими белках. Среди задействованных белков выделяют Р53, Р73, Р16, белок ретинобластомы, APC, PTEN, BRCA2, SMAD2 и -4, DLC-1, IGF-2, SOCS-1, β-катенин, c-myc и циклин D1. Дальнейшее изучение генных мутаций и профиля транскрипторных изменений позволит более точно определить молекулярные фенотипы опухоли, идентифицировать группы прогноза и разработать новые мишени таргетной терапии для улучшения эффективности лечения [
В настоящее время в основе лечения метастатического рака печени лежит воздействие на неоангиогенез опухоли. Стандартная химиотерапия GemCis, нацеленная на подавление быстроделящихся клеток, не дает увеличения общей выживаемости, а также является высокотоксичной. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его родственный рецептор II фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) являются наиболее известными среди ангиогенных тирозинкиназ и, как полагают, играют центральную роль в процессе неоваскуляризации при раке. Ингибирование пути VEGF ведет к быстрым и устойчивым клиническим ответам при лечении гепатоцеллюлярной аденокарциномы [
В 2017 году компания EISAI опубликовала результаты III фазы рандомизированных клинических исследований применения ленватиниба в первой линии терапии ГЦР (рис. 2). Контрольная группа получала лечение сорафенибом 800 мг. В исследовании приняли участие 954 пациента, 503 их них имели в анамнезе хронический гепатит В (259 в группе ленватиниба против 244 принимающих сорафениб). Общая выживаемость составила 13,6 месяца (исследуемая группа) против 12,3 месяца (контрольная группа), выживаемость до прогрессии: группа ленватиниба — 7,4 месяца, группа сорафениба — 3,7 месяца (рис. 3) [
Целью исследования было изучение общей выживаемости, времени выживаемости без прогрессирования и безопасности терапии ленватинибом в сравнении с «золотым стандартом» терапии сорафенибом.
Согласно мировой статистике, самая большая распространенность ГЦР наблюдается в КНР и субсахарской Африке [
В исследовании приняли участие 17 пациентов. По системе TNM пациенты распределились следующим образом: T3N0M1–5 (29,4%), T3N1M1–3 (17,6%), T4N1M1–2 (11,7%), T2N1M1–2 (11,7%), T1N1M0–2 (11,7%), T1N0M1–1 (5,8%), T3N2M1–1 (5,8%), T1N1M1–1 (5,8%). Распределение пациентов по стадиям заболевания представлено на рисунке 4.
Средний возраст составил 62,8 года (±13,2–16,5). В исследовании приняли участие 10 мужчин и 7 женщин. Хронические гепатиты в анамнезе имели 7 (41,17%) пациентов, из них гепатит В был подтвержден у 6, хронический гепатит С — 1 (рис. 5). Признаки портальной гипертензии наблюдались у 3 участников. По системе стадирования BCLC A — 1, B — 7, C — 9. В контрольную группу сорафениба были рандомизированы 8 пациентов. Исследуемая группа, получавшая ленватиниб, включала 9 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 10,5 месяца. В период с 2017 г. по настоящее время, на начало 2020 года, 3 пациента живы, из них 2 получали ленватиниб, 1 — сорафениб.
Оценка эффективности данной терапии проводилась методом спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием в соответствии с критериями mRECIST и RECIST 1.1
В период с 2017 года по настоящее время выживаемость без прогрессирования отмечена у трех пациентов (17,6%), из них 2 получали ленватиниб, 1 — сорафениб. Общая выживаемость составила 10,5 месяца. Медиана общей выживаемости в исследуемой группе составила 9,8 месяца, в контрольной — 11,2 месяца. Данные показатели ввиду малой выборки сопоставимы.
Среднее количество циклов на ленватинибе — 10,4, выживаемость без прогрессирования — 2, на сорафенибе — 11 циклов, выживаемость без прогрессирования — 1.
Нежелательные явления, возможно, связанные с проводимой терапией, были выявлены следующие: слабость, ладонно-подошвенный синдром, артралгия, повышение трансаминаз, повышение артериального давления. Токсичность ни в одном случае не превышала III степени выраженности (табл. 2, 3).
Таблица 2. Нежелательные явления в ходе исследования в группе сорафенибаTable 2. Adverse events in the Sorafenib group during the study
Группа сорафенибаНежелательные явленияGr. 1Gr. 2Gr. 3Gr. 4Gr. 5Слабость31000Ладонно-подошвенный синдром21000Повышение артериального давления10000Артралгия10000Повышение трансаминаз сыворотки крови11000
Таблица 3. Нежелательные явления в ходе исследования в группе ленватинибаTable 3. Adverse events in the Lenvatinib group during the study
Группа ленватинибаНежелательные явленияGr. 1Gr. 2Gr. 3Gr. 4Gr. 5Слабость33100Ладонно-подошвенный синдром10000Повышение артериального давления21000Артралгия10000Повышение трансаминаз сыворотки крови11000
В группе пациентов, получавших ленватиниб, самыми частыми нежелательными явлением были артериальная гипертензия, диарея, потеря массы тела и слабость. В группе сорафениба: ладонно-подошвенный синдром, диарея. Отмечается некоторое различие спектра нежелательных явлений в группах. Редукция доз препаратов, а также их отмена не производилась ни в одном случае.
Прогрессия основного заболевания по критериям mRECIST была отмечена у 14 пациентов.
1. Мультикиназные ингибиторы позволяют достичь увеличения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастатическим ГЦР.
2. Применение ленватиниба в терапии ГЦР продемонстрировало не меньшую эффективность в сравнении с сорафенибом с точки зрения общей выживаемости у пациентов с ГЦР, не подлежащим локальным методам лечения.
3. Терапия ингибиторами тирозинкиназ имеет удовлетворительный профиль переносимости, нежелательные явления контролируемы.
Информация о конфликте интересовКонфликт интересов отсутствует.
Информация о спонсорстве Данная работа не спонсировалась.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.