Неоадъювантная химиолучевая терапия (нХЛТ) является стандартом в комбинированном лечении местно-распространенных форм рака прямой кишки с доказанной эффективностью как в плане локального контроля болезни и достижения резектабельности [1][2][3][4], так и увеличения доли сфинктеросохранных хирургических вмешательств за счет уменьшения размеров опухоли (down sizing) и снижения стадии (down staging) [5][6][7]. Однако наряду с достижением резектабельности и локального контроля болезни в последующем возникает проблема с качеством жизни пациентов, перенесших химиолучевую терапию [8]. С целью изучения негативного влияния химиолучевой терапии на функцию анального держания было проведено немалое количество исследований, при этом целесообразность применения метода неоадъювантной химиолучевой терапии до конца не выяснена [9][10][11][12], что требует определения более узких показаний для назначения нХЛТ, а в случае обязательности ее выполнения параллельного назначения сопроводительной противовоспалительной терапии и комплекса реабилитационных мер для мышц тазовой диафрагмы, что может нивелировать последствия лучевого воздействия [13].

В наше исследование, проведенное с октября 2015 по ноябрь 2017 г., были включены 90 пациентов с установленным диагнозом рака средне- и нижнеампулярного отделов прямой кишки mrТ1–4aN0–2M0. Все пациенты оперированы в объеме низкой передней резекции прямой кишки с формированием превентивной кишечной стомы из традиционного лапаротомного доступа, с применением лапароскопического доступа и транс­анального доступа с лапароскопической ассистенцией.

Целью исследования являлось улучшение функциональных результатов и качества жизни посредством выбора оптимального метода хирургической реконструкции.

Все пациенты на амбулаторном этапе были обследованы. В комплекс обследования входило: пальцевое исследование, RRS + колоноскопия с биопсией, ирригоскопия при стенозирующих опухолях с целью исключения синхронных опухолей толстой кишки, КТ грудной клетки и брюшной полости с контрастированием, МРТ органов малого таза. Выбор тактики лечения определялся после обсуждения мультидисциплинарной командой, в состав которой входили химиотерапевт, лучевой терапевт, специалист МРТ-диагностики и патоморфолог. Всем пациентам с вовлечением потенциального латерального края резекции проводилась нХЛТ. При наличии факторов негативного прогноза, таких как экстрамуральная лимфоваскулярная и периневральная инвазия, статус cmrN+, проводилась нео­адъювантная или индукционная ПХТ по схеме CAPOX.

Были сформированы три группы пациентов: с анастомозами «конец-в-конец» в контрольной группе, с анастомозами «бок-в-конец» в основной группе Б и пациенты, которым формировались J-образные резервуары в основной группе А. Выбор метода реконструкции после низкой передней резекции прямой кишки осуществлялся слепым методом в предоперационном периоде с информированным согласием пациентов. Все анастомозы формировались с помощью циркулярного сшивающего аппарата. При формировании J-образного резервуара использовался линейно-сшивающий аппарат, длина дистального колена составляла не более 5 см. Уровень лигирования нижних брыжеечных сосудов и мобилизации селезеночного изгиба ободочной кишки производился в зависимости от длины низводимой в полость малого таза сигмовидной кишки. Выбор в формировании превентивных илео- или трансверзостом зависел от личных предпочтений хирурга, а также от нутритивного статуса пациента, где у ослабленных пациентов было более предпочтительным формирование трансверзостомы. Сроки восстановительных операций по закрытию превентивных стом зависели от необходимости проведения адъювантной химиотерапии.

Специфическим методом обследования и мониторинга функциональных результатов являлась аноректальная манометрия, проводившаяся перед и после неоадъювантной химиолучевой терапии на сроках 3–6–12 месяцев после восстановительной операции. С целью оценки степени анальной инконтиненции использовалась шкала Wexner. Статистический анализ производился с помощью программы SPSS (IBM SPSS statistics for Macintosh, version 22.0, IBM Corp, Armonk, NY).

Общее количество набранных в исследование пациентов составило 90 человек. Из них 43 человека перенесли химиолучевую терапию по поводу местно-распространенных форм рака с вовлечением циркулярной границы резекции как первичной опухолью, так и метастатически пораженными лимфоузлами мезоректума. При сравнении общей группы исследования не было получено достоверных различий по количеству пациентов, которые перенесли нХЛТ (n = 43), и группой пациентов, которым не была показана нХЛТ (n = 47). Также не было статистически значимой разницы при внутригрупповом сравнении, где в трех исследуемых группах не было разницы по количеству перенесших нХЛТ и без нХЛТ (р = 0,725) (табл. 1). Исходя из этого мы решили дать сравнительную оценку непосредственных и функцио­нальных результатов у пациентов, перенесших нХЛТ и без применения нХЛТ.

Группы сравнения с нХЛТ и без нХЛТ были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (р > 0,05), по половой принадлежности в группе с нХЛТ было достоверно большее количество пациентов мужского пола, где p = 0,001 (табл. 1).

Таблица 1. Характеристики групп сравненияTable 1. Characteristics of the comparison groups

ПараметрыГруппа пациентов с нХЛТ(n = 43)Группа пациентов без нХЛТ(n = 47)РВариант реконструкции:конец-в-конецбок-в-конецJ-pouch2013101817120,725Возраст (медиана)56(min 34, max 71)58(min 28, max 75)0,505МужчиныЖенщины291416310,001ИМТ (медиана)26,7 (19,3–32,2)25,4 (19,1–36,4)0,408

По частоте сопутствующей патологии также не получено статистически значимых различий в группах с нХЛТ и без нХЛТ соответственно (р = 0,273) (табл. 2).

Таблица 2. Сопутствующие заболеванияTable 2. Comorbidities

Сопутствующая патологияГруппа пациентов с нХЛТ(n = 43)Группа пациентов без нХЛТ(n = 47)PДыхательная3 (6,9%)5 (10,6%)0,273Сердечно-сосудистая19 (44,2%)16 (34%)Пищеварительная5 (11,6%)10 (21,3%)Мочевыделительная4 (9,3%)1 (2,1%)Эндокринная01 (2,1%)Ожирение5 (11,6%)10 (21,2%)Не выявлено7 (16,2%)4 (8,5%)

При сравнительной оценке стадии по классификации TNM при клиническом МРТ стадировании: по статусу Т — пациенты с опухолями Т4 были представлены в группе с нХЛТ, составив 28 человек, а опухолей T3 оказалось значительно больше в группе пациентов, не подвергнутых нХЛТ, составив 38 случаев, следовательно, р < 0,05 (табл. 3); по статусу N — количество пациентов с метастатически пораженными лимфоузлами мезоректума в группах с и без нХЛТ статистически значимых не различалось (р = 0,271).

Таблица 3. Локализация, уровень резекции и клиническое стадированиеTable 3. Localization, level of resection and clinical staging

ПараметрыГруппа пациентов с нХЛТ(n = 43)Группа пациентов без нХЛТ(n = 47)РРасстояние опухоли от ануса, см (медиана)7,0 (5–10)7,0 (5–10)0,738Линия степлерного шва4 (3–7)4 (3–6)0,674Стадия по ТNMcmr-T:1234сmr-N +02 (4,6%)13 (30,2%)28 (65,2%)16 (37,2%)2 (4,2%)8 (17%)38 (80,9%)013 (27,6%)0,0040,271

Также были оценены послеоперационные осложнения по классификации Clavien — Dindo, где наиболее значимым осложнением в сравниваемых группах являлась несостоятельность колоректального анастомоза. Так, несостоятельностей в группе с нХЛТ было 2, они были разрешены консервативно и не потребовали повторной операции, и 3 случая несостоятельности в группе пациентов, не подвергнутых нХЛТ, в двух из которых потребовалось повторное хирургическое вмешательство без разобщения анастомоза. В целом по частоте послеоперационных осложнений статистически значимых различий не получено (р = 0,103) (табл. 4).

Таблица 4. Послеоперационные осложненияTable 4. Postoperative complications

Степеньпо Clavien — DindoВиды осложненийГруппа пациентов с нХЛТ(n = 43)Группа пациентов без нХЛТ(n = 47)РIАтония мочевого пузыряПарез ЖКТГипертермияТромбоз глубоких вен нижних конечностей32300142>0,05IIНесостоятельность анастомоза21>0,05IIIbНесостоятельность анастомозаКровотечение из вен малого тазаСерозоцеле малого таза013200>0,05Всего 13 (30%)10 (21%)0,103

Наиболее важна сравнительная оценка функциональных результатов между группами пациентов, перенесших нХЛТ и без нХЛТ. Функциональное состояние анального сфинктерного комплекса оценивалось по шкале анальной инконтиненции Wexner и с помощью аноректальной манометрии.

При сравнении исходных показателей анальной континенции по шкале Wexner (табл. 5, где р = 0,8) и результатов аноректальной манометрии (рис. 1–5, где р > 0,05) в группе пациентов, перенесших нХЛТ, и пациентов без нХЛТ статистически значимых различий не было.

При оценке функции держания по шкале Wexner у пациентов (n = 43) после завершения неоадъювантной химиолучевой терапии имелась тенденция увеличения медианы баллов с 0 до 2, чего не наблюдалось у пациентов, которые не подвергались нХЛТ (n = 47), однако достоверной разницы не выявлено (р = 0,53). Также при наблюдении от 3 до 12 месяцев после восстановительных операций медиана баллов была наибольшей в группе пациентов с нХЛТ, но статистически значимых различий не было (р > 0,05) (табл. 5).

Таблица 5. Оценка функции анального держания по шкале WexnerTable 5. Assessment of the anal sphincter function on the Wexner scale

Параметры:шкала WexnerРезультаты у 43 пациентов, которые получали неоадъювантную химиолучевую терапиюpгруппа пациентов с нХЛТ(n = 43)группа пациентов без нХЛТ(n = 47)До ХЛТ/Исходные значения0 (0–1)0 (0–2)0,8После ХЛТ/Перед операцией2 (0–4)0 (0–2)0,0533 мес. после закрытия стомы7 (4–12)5 (4–10)0,416 мес. после закрытия стомы5 (0–9)4 (0–8)0,69212 мес. после закрытия стомы1 (0–3)0 (0–4)0,429

При сравнительной оценке данных аноректальной манометрии при одинаковых исходных значениях имелась достоверная тенденция снижения всех показателей тонуса анального сфинктера у пациентов, перенесших нХЛТ, по сравнению с пациентами в группе без нХЛТ (р < 0,05) (рис. 1–5).

По результатам нашего исследования факт негативного влияния ХЛТ на функцию анального держания очевиден. В группах сравнения между пациентами, которые получали нХЛТ, и теми, которые не получали аналогичного неоадъювантного лечения, имеется отчетливая тенденция к снижению показателей аноректальной манометрии и увеличению баллов по шкале Wexner, характеризующих анальную инконтиненцию. Аналогичные данные были опубликованы рядом авторов в западных изданиях. Так, в работах F. Arias et al. [14] представлены данные 92 пациентов, которые получали нХЛТ при местно-распространенных формах рака прямой кишки, и было показано, что доза облучения коррелирует с функцией анального держания. Таким образом, при пролонгированной программе нХЛТ вероятны более негативные функциональные исходы и качество жизни, ввиду чего авторы рекомендуют рациональный подход в проведении нХЛТ с возможным снижением радиационной дозы, насколько это возможно.

Можно предположить, что чем выше доза облучения, тем более выражено негативное влияние лучевой терапии на функцию анального держания. Но есть ряд исследований, свидетельствующих о снижении функции анального держания вне зависимости от дозы лучевой терапии. В исследовании S. Bregendahl [15] продемонстрированы результаты лечения 938 пациентов, перенесших нХЛТ с последующим хирургическим лечением в объеме низкой передней резекции прямой кишки. Авторы связывают явления синдрома низкой передней резекции (СНПР) с тотальной мезоректумэктомией, а также с фактом нХЛТ как одним из ключевых факторов для возникновения анальной инконтиненции, вне зависимости от дозы облучения.

Также свидетельством негативного воздействия нХЛТ на анальный сфинктерный комплекс является работа L. Lundby et al. [16], в которой исследователи описывают группу пациентов, получавших адъювантную терапию после хирургического этапа лечения рака прямой кишки. Авторы заявляют, что данное обстоятельство еще более усугубляло и так имеющиеся неудовлетворительные функциональные результаты, снижая сократительную способность анального сфинктерного комплекса.

В ретроспективном анализе, проведенном L. M. Wiltink et al., была дана сравнительная оценка функциональных результатов пациентов, получавших нХЛТ по пролонгированной программе (СОД 50,4 Гр) и короткий курс нХЛТ (СОД 25 Гр) по поводу рака прямой кишки. Исследование не показало клинически значимых различий между двумя группами сравнения, за исключением меньшей удовлетворенности функцией мочеиспускания, о которой сообщают пациенты в группе пролонгированного курса нХЛТ. Доказано, что оба подхода оказывают сопоставимое влияние на функцию анального недержания в долгосрочном периоде наблюдения [17].

В метаанализ, проведенный M. Loos et al. [18] в 2013 году, включены данные 25 исследований (6548 пациентов), где на большом клиническом материале продемонстрировано отрицательное влияние нХЛТ на сократительную способность анального сфинктера и снижение мочеполовой функции, которые еще больше усугубляются при комбинации нХЛТ и тотальной мезоректумэктомии.

В другом систематическом обзоре [19], посвященном проблеме аноректальной дисфункции при лучевой терапии рака предстательной железы, также отводится отдельная глава функциональным проблемам, связанным с анальным и мочевым недержанием. Авторы предполагают, что механизм, по-видимому, связан с прямым поражением тазовых нервных сплетений и фиброзом таза, индуцированным лучевой терапией.

Негативное влияние неоадъювантной лучевой терапии на функцию анального сфинктера является причиной возникновения анальной инконтиненции в предоперационном периоде и развития в дальнейшем более выраженных проявлений СНПР по сравнению с пациентами, которые не подвергались химиолучевой терапии до операции. Это наводит на мысль актуальности функциональной реабилитации пациентов на этапах проведения нХЛТ и после ее завер­шения.

Рандомизированное контролируемое исследование у пациентов, перенесших лучевую терапию по поводу рака простаты, показало, что физические упражнения во время лучевой терапии [20] привели к многочисленным положительным физиологическим и психологическим эффектам. Современные рекомендации по функциональной реабилитации пациентов, получающих комбинированное лечение по поводу рака, включают в себя упражнения для улучшения функции как кардиореспираторной системы, так и скелетно-мышечной функции [21][22]. Однако потенциальная роль физических упражнений в улучшении функциональных результатов и качества жизни во время нХЛТ при раке прямой кишки недостаточно исследована и требует дальнейшего изучения. Но есть сообщения [23], что в результате тренировочной программы мышечная сила нижней части тела значительно увеличилась, так же как и мышечная выносливость. Эти результаты показывают, что физические упражнения могут нивелировать неблагоприятное воздействие нХЛТ на мышечную деятельность тазовой диафрагмы и помогают не только сохранять, но и улучшать мышечную функцию анального сфинктерного комплекса пациента до этапа хирургического лечения.

Негативное воздействие лучевой терапии в той или иной степени вызывает явления анальной инконтиненции, которая, в свою очередь, вызывает неудовлетворительное качество жизни пациентов. Однако важность применения химиолучевой терапии при комбинированном лечении местно-распространенного рака прямой кишки остается актуальной. Следовательно, выбор метода нХЛТ должен иметь более узкие показания, но необходим контроль качества при проведении лучевой топометрии. Это требует четкого оконтуривания опухоли, предотвращения или минимизации попадания в поля облучения анального сфинктерного комплекса (мышц тазового дна) и тазовых вегетативных нервных сплетений. Исходя из этого пациенты, перенесшие нХЛТ, нуждаются в проведении БОС-терапии и физиореабилитации мышц тазового дна под надзором врачей-реабилитологов, вне зависимости от выбора дальнейшей тактики лечения, что может позитивно сказаться на функции анального держания.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Информация о спонсорстве. Данная работа не спонсировалась.