Профилактика злокачественных новообразований у здорового населения на данный момент является приоритетной задачей здравоохранения. В Российской Федерации за 2019 год был выставлен 640 391 диагноз впервые выявленного злокачественного новообразова­ния. Прирост данного показателя по сравнению с 2018 г. составил 2,5 %. Основной процент данного показателя формируется из впервые выявленных случаев злокаче­ственных новообразований молочной железы (18,3 %), тела матки (7,0 %), предстательной железы (6,6 %), обо­дочной кишки (5,9 %), лимфатической и кроветворной ткани (5,7 %), почки (4,8 %), шейки матки (4,7 %), щи­товидной железы (4,5 %), прямой кишки (4,4 %), трахеи, бронхов, легкого (3,7 %) и желудка (3,6 %) (суммарно 69,2 %). Из числа больных, выявленных активно, 78,7 % (119 463) имели I-II стадию заболевания (2018 г. — 77,9 %, 115 416). Опухоли визуальных локализаций I-II стадии заболевания составили 49,6 % (2018 г. — 49,2 %) всех злокачественных новообразований, выяв­ленных активно [1].

Программы массового скрининга и генетическое кон­сультирование населения помогают выявить не только предраковые состояния, но и наследственную пред­расположенность к возникновению опухолевых забо­леваний. Комплексная генетическая оценка включает в себя оценку личного и семейного анамнеза на пред­мет признаков, соответствующих наследственному он­кологическому синдрому, обзор имеющихся медицин­ских данных, постановка дифференциального диагноза и обсуждение доступных вариантов тестирования с ко­ординацией тестирования, если это необходимо и до­ступно.

Существует 2 основных типа генных мутаций, на­следственные и приобретенные, и более 35 синдро­мов наследственной предрасположенности к раку. Генетическое консультирование — ключевой компо­нент оценки возможного риска наследственного рака. Большинство наследственных раковых заболеваний передаются по аутосомно-доминантному типу. Процесс злокачественной трансформации включает накопление нескольких мутаций в онкогенах или супрессорных ге­нах. Клетки имеют защиту от трансформации, поэтому одна раковая мутация практически всегда компенси­руется и не приводит к фенотипическим последстви­ям. Соответственно, если подобная мутация унасле­дована от одного из родителей, то человек длительное время остается здоровым, несмотря на присутствие одного патогенного аллеля в каждой клетке организ­ма. Катастрофа наступает в том случае, если в одной из клеток органа-мишени происходит утрата оставше­гося аллеля этого же гена. Вовлеченный ген теряет свою функцию — это считается ключевым процессом пере­рождения нормальной клетки в опухолевую [2].

Теория соматических мутаций предполагает, что со­матические мутации приводят к отбору генетических изменений, которые обеспечивают преимущество для неконтролируемой пролиферации и канцерогенеза. Для прогрессирования большинства видов рака необ­ходима либо глобальная генетическая нестабильность, такая как хромосомная или микросателлитная неста­бильность из-за проблем во время клеточного цикла, либо дефицит репарации ДНК (например, исправление несовпадений).

Семейный анамнез рака легких увеличивает риск забо­левания как у курильщиков, так и у никогда не курив­ших.

Рак легкого (РЛ) — один из немногих видов рака с хоро­шо известной этиологией [3]. Курение — основная при­чина рака легких; однако у большинства курильщиков рак легких не развивается, и многие пациенты с раком легких никогда не курили.

Факторы окружающей среды и соматические мутации являются основными факторами, способствующими развитию спорадического рака легких. Генетические факторы также вносят значительный вклад, но на се­годняшний день идентифицировано лишь несколько конкретных генов и других генетических факторов, влияющих на рак легких [4].

Генетические факторы и внешние канцерогены опре­деляют частоту мутаций. Мутации влияют на развитие рака легких и его чувствительность к противоопухоле­вым препаратам. РЛ связан с возрастом и имеет много­факторный характер развития за счет генетических и эпигенетических изменений, что определяет пейзаж проявления соматических мутаций [5]. Возникновение соматических мутаций в гене EGFR при аденокарци­номе легкого также связано с территориальными осо­бенностями и особенностями действия канцерогенных факторов [6].

На базе Республиканского клинического онкологиче­ского диспансера за период 2016-2019 гг. исследовались образцы опухолевых тканей пациентов с установлен­ным диагнозом аденокарциномы легкого. Всего было протестировано 1135 образцов. Мутация EGFR была обнаружена в 195 (17,2 %) случаев. В результате анализа различных мутаций в гене EGFR ex19del был выявлен у 97 пациентов (49,7 %), L858R у 83 (42,6 %), L861Q у 3 (1,5 %), G719X у 4 (2,1 %), ex20ins в 1 (0,5 %). Мутация S768I выявлена в 2 случаях (1,03 %). И в обоих случа­ях вместе с мутацией L858R. Также еще 3 пациента по­казали комбинацию ex19del + T790M, L858R + G719X и L858R + L861Q мутаций. Среди пациентов, никогда не получавших лечения, 2 (1,03 %) показали мутацию T790M [5].

Семейный рак легкого более сложен, чем другие семей­ные виды рака, и может быть вызван общими факто­рами окружающей среды или общими генетически­ми факторами среди членов семьи [7]. Исследователи из Японии недавно проанализировали показатели 9 членов большой семьи (20 членов), страдающих аутосомно-доминантной аденокарциномой легкого. Полное секвенирование экзома двух пораженных и двух здоро­вых людей из одной семьи выявило новую мутацию за­родышевой линии (G660D) в трансмембранном домене гена HER2, расположенном в хромосоме 17 и экзоне 17.

Кроме того, они секвенировали экзон 17 HER2 гена спо­радического рака легких. Мутация зародышевой линии HER2 G660D не была обнаружена путем секвенирования, хотя была идентифицирована другая новая мута­ция, V659E, у пациента с аденокарциномой. В иссле­довании сделан вывод о том, что новая мутация HER2 потенциально онкогенная, вызывая наследственную и спорадическую аденокарциному легких [8].

В семьях европейской популяции, страдающих немел­коклеточным раком легких (НМРЛ), были выявлены факты передачи по зародышевой линии варианта EGFR, а именно EGFR T790M. В исследованиях вариант EGFR T790M привел к незначительному изменению передачи сигналов EGFR и усилил эффект других активирующих мутаций в той же области [9]. Другое исследование по­казало, что 5 из 10 случаев НМРЛ несли вариант EGFR T790M. Из этих пяти случаев только два имели семей­ный анамнез рака легких. Эта мутация была связана с семейной аденокарциномой легких [10].

Наличие у близких родственников рака молочной же­лезы и/или яичников всегда рассматривается как воз­можность раннего выявления наличия генетических мутаций у здорового пациента, как женщины, так и мужчины. Самая частая мутация, выявляемая у та­ких пациентов, — мутация в генах BRCA1/2. Мутации в обоих генах заметно увеличивают индивидуальный риск возникновения опухолей молочной железы и яич­ника, в некоторой степени влияют на предрасположен­ность к раку желудка [11].

В исследовании, проведенном на базе Республиканского клинического онкологического диспансера, приня­ли участие 174 пациентки с раком молочной железы и раком яичников. В группе исследования у 83 больных выявлены мутации. С наибольшей частотой (49,4 %) в обследуемых группах встречается мутация в гене BRCA1 — 30 пробандов, BRCA2 — 11. Выявлено 164 кровных родственников пробандов, которые остают­ся потенциальными носителями патогенных мутаций. На начальном этапе исследования у 10 родственников 3 пациентов были выявлены патогенные мутации, так что эти люди являются носителями мутаций 4153delA и 5382insC в гене BRCA1, мутации 6174delT в гене BRCA2 [12].

Тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) связан с повышенным риском мутаций гена BRCA1/2 [13]. ТНРМЖ занимает особую позицию ввиду часто­го развития в молодом возрасте, повышенного риска метастазирования, определения запущенных стадий при постановке диагноза, неблагоприятных прогнозов болезни и ограниченных лечебных опций. Пациентки с ТНРМЖ являются частыми носителями мутаций BRCA1/2, и, учитывая высокую частоту экспрессии PD-1 и PD-L1 в BRCA1/2-мутированных опухолях, на­личие информации о такой наследственной патологии имеет важное клиническое значение. Наличие мута­ций BRCA1/2 ассоциируется с большим количеством CD3+ и CD8+ опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов по сравнению с гомологично-репаративными интакт­ными опухолями [14].

Наследственный рак яичников имеет отличные от спо­радического рака яичников клинико-патологические особенности. Кумулятивный риск рака яичников в те­чение жизни составляет от 40 до 50 % для носителей мутации BRCA1 и от 20 до 30 % для носителей мутации BRCA2. Большинство случаев рака яичников, связан­ных с зародышевой линией BRCA-мутации, диагности­руются в более молодом возрасте и представляют собой серозные аденокарциномы [15]. Анализ генеалогиче­ской информации помогает предположить наследствен­ный характер. Так, при сборе данных и оценке результа­тов исследования на базе РКОД г. Уфы за 2016-2018 гг. среди пациенток с РМЖ у родственников пробандов были выявлены следующие злокачественные новооб­разования: РМЖ, РЯ, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак тела матки, лимфобластомы, рак пищево­да и саркомы. В результате молекулярно-генетического исследования методом NGS у 20 % (10 пациентов) боль­ных РМЖ были обнаружены мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Анализ возраста манифестации рака показал, что в группе пациентов с высокопенетрантной мутаци­ей возраст составил 42,69 ± 7, 77 г. В группе пациенток без выявленных патогенных мутаций возраст составил 52,8 г ± 8,25 г. Результаты исследования показывают, что при наличии высоко пенетрантных мутаций воз­раст манифестации рака молочной железы значительно раньше, чем в общей популяции [16].

Немаловажным онкогенетическим предиктором при раке молочной железы является мутация гена PIK3CA. PIK3CA мутация — одна из самых ча­стых при РМЖ. Ее встречаемость колеблется от 16,4 до 45,0 %. Мутация в гене PIK3CA приводит к потере внешней регуляции PIK3 сигнального пути, при этом последний становится независимо активным, вовле­кая в процесс сигнальный путь AKT, способный запу­стить механизм канцерогенеза. Определение PIK3CA перед началом гормонотерапии эстроген/прогестерон-позитивных опухолей молочной железы непосред­ственно влияет на эффективность лечения и общую выживаемость [17].

Примерно у 15-20 % мужчин с раком груди в любом возрасте будет мутация гена BRCA [18]. Мужчины так­же имеют повышенный риск агрессивного рака проста­ты. Наличие у близких родственников рака молочной железы и/или яичников, рака предстательной железы существенно увеличивает шансы определения у про­банда герминативной мутации в генах BRCA1 и BRCA2. При выявлении соответствующей мутации есть воз­можность организовывать проведение комплекса меро­приятий для профилактики и ранней диагностики раз­вития злокачественных новообразований [19]. Также родственники пациентов с пенетрантными мутациями в генах ATM, CHEK2, PALB2, RAD50, MSH2, MSH6 под­вержены повышенному риску развития рака простаты [20]. При выявлении герминативной мутации в генах BRCA 1/2 необходимо составить генеалогическое древо для выявления потенциальных носителей, провести консультацию генетиком пробандов и своевременную профилактику [21].

Приблизительно 5-10 % аденокарцином поджелудоч­ной железы является семейным. Гены, связанные с по­вышенным риском развития рака поджелудочной же­лезы: BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, PRSS1, STK11 и гены синдрома Линча [22]. Наиболее частыми син­дромами наследственной предрасположенности к опу­холевым заболеваниям с повышенным риском разви­тия протокового рака поджелудочной железы являются синдром наследственного рака груди и яичников, се­мейная меланома, синдром Линча, семейный аденома­тозный полипоз, синдром Пейтца — Егерса и синдром Ли — Фраумени.

Синдром наследственного неполипозного рака толстой кишки (синдром Линча) вызывается мутациями в генах репарации неспаренных оснований ДНК (DNA mismatch repair, MMR) — MLHl, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM. Синдром Линча ассоциирован преимуще­ственно с карциномами толстой кишки и эндометрия [23]. Основным предиктивным фактором канцероге­неза является наличие микросателлитной нестабиль­ности в опухолевых клетках. Он представляет собой наиболее частую причину наследственного колорек­тального рака. Другие риски рака включают рак эндо­метрия, яичников, желудка, уротелиальный рак, рак кожи, опухоли мозга [24]. У носителей мутации PMS2 совокупный риск развития колоректального рака в воз­расте 70 лет составляет от 11 до 20 %, вероятность раз­вития рака эндометрия — от 12 до 15 % [25]. Мутации гена MMR у здорового человека являются предиктором КРР в 35-55 % и в 10-45 % рака эндометрия.

Синдром семейного аденоматозного полипоза — это аутосомно-доминантное заболевание, характеризу­ющееся сотнями и тысячами аденом по всей толстой кишке, полипами дна желудка и двенадцатиперстной кишки. У людей с САП риск развития колоректальной карциномы к четвертому десятилетию жизни составля­ет около 100 % [26]. Синдром САП вызывается мута­циями в гене APC. APC — это ген-супрессор опухоли, который играет центральную роль в сигнальном пути Wnt [27]. Сигнальный путь Wnt — один из внутрикле­точных сигнальных путей, регулирующий эмбриогенез, дифференцировку клеток и развитие злокачественных опухолей. Соматические мутации в APC также являют­ся ключевым молекулярным событием при спорадиче­ском колоректальном раке, присутствующем примерно у 80 % пациентов.

Синдром Пейтца — Егерса — редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене STK11 (серин/треонинкиназа 11)/LKB1. Заболевание характеризуется пигментацией слизистой оболочки, обычно слизистой оболочки рта, и вокруг губ, и патогномоничными кишечными гамартоматозными полипа­ми [28]. Совокупный риск рака поджелудочной железы в течение жизни для пациентов с синдромом Пейтца — Егерса составлял 11 %. Известно, что у пациентов с СПЕ могут развиваться рак молочной железы, опухоли се­менного канатика, рак шейки матки и феминизирующие опухоли яичек из клеток Сертоли у мальчиков препубер­татного возраста. Хотя рак редко встречается в возрасте до 30 лет, риск развития злокачественных новообразова­ний становится важным в более поздние годы [29]. Синдром Ли — Фраумени(СЛФ) вызывается мутация­ми зародышевой линии в гене TP53 [30]. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это состояние ха­рактеризуется предрасположенностью к развитию ши­рокого спектра злокачественных опухолевых заболева­ний у детей и взрослых. Известно, что около 50 % людей с синдромом Ли — Фраумени заболеют раком к 30 го­дам [31]. Основными видами опухолевых заболеваний, связанными с этим синдромом, являются рак молочной железы, саркомы, опухоли головного мозга, карциномы коры надпочечников и гемобластозы [32]. Наблюдалось, что риск развития мягкотканной сарко­мы и опухолей мозга наиболее высок в детстве, тогда как риск развития остеосаркомы был самым высоким в подростковом возрасте, а риск РМЖ у женщин зна­чительно повышался примерно в возрасте 20 лет и со­хранялся в более зрелом возрасте [33] Вероятность раз­вития первично-множественного метахронного рака увеличивается с возрастом на момент постановки пер­вого диагноза, и некоторые вторичные злокачественные новообразования были связаны с предыдущей лучевой терапией. В исследование, проводимое Национальным институтом рака, было включено 107 семей с мутация­ми зародышевой линии TP53. Из 1269 членов семьи ро­дословной 296 были TP53+. Среди носителей мутации было зарегистрировано 403 диагноза злокачественного новообразования, 211 из которых были первичными раками. Среди 286 человек с TP53+ у 193 исследуемых родственников было диагностировано как минимум одно злокачественное новообразование. Ежегодный риск развития первого рака был различным для муж­чин и женщин, даже после исключения диагнозов рака РМЖ и простаты. Для женщин опасность возраста­ла на протяжении всей жизни, тогда как для мужчин она была выше в возрасте до 10 лет, оставалась низкой в возрасте от 10 до 30 лет, а затем увеличивалась с 30 до 60 лет. Опухоли головного мозга, остеосаркома, мяг­котканная саркома были наиболее частыми диагнозами среди детей, тогда как РМЖ и мягкотканная саркома были более распространенными диагнозами среди взрослых [34].

Установлено, что мультигенное панельное тестирова­ние пациентов с РМЖ без признаков СЛФ выявляет носителей патогенного варианта TP53 с частотой, сопо­ставимой с частотой определения других генов, пред­располагающих к раку молочной железы, не связанных с BRCA1/2. Необходимо принимать во внимание пенетрантность и риски развития рака, связанные с пато­генетической изменчивостью TP53 у пациентов СЛФ и рассматривать возможность мозаицизма или сомати­чески приобретенной мутации гена 35].

Наследственная предрасположенность, которая передается из поколения в поколение, является причиной 10–15 % случаев рака. РМЖ, РКР, мочевого пузыря и РЯ обычно связан с наследственной предрасположенностью [36].

Синдром множественной эндокринной неоплазии. Множественная эндокринная неоплазия-1 (МЭН-1) наследуется как аутосомно-доминантное заболевание. Она имеет распространенность 2–3 на 100 000. Ген MEN-1 является геном-супрессором опухоли, который кодирует ядерный белок менин. Менин взаимодействует с большим количеством белков, многие из которых играют важную роль в регуляции транскрипции, стабильности генома, делении клеток и контроле клеточного цикла [37]. У пациентов с МЭН-1 обычно развивается первичный гиперпаратиреоз как начальное проявление синдрома (90–100 %), нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы, аденомы гипофиза, опухоли надпочечников и аденомы щитовидной железы. У большинства пациентов (83 %) МЭН1 клинически проявляется после 21 года [38]. Генетический скрининг на МЭН-1 рекомендуется, когда у человека есть 2 или более опухолей, связанных с МЭН-1, множественные аномалии паращитовидных желез в возрасте до 30 лет, гастринома и гиперпаратиреоз (ГПТ), наличие в семейном анамнезе нефролитиаза или эндокринных опухолей, которые являются частью синдрома. Множественная эндокринная неоплазия 2-го типа состоит из трех различных клинических подтипов: МЭН-2a, МЭН-2b и семейная медуллярная карцинома щитовидной железы (СМКЩЖ). МЭН-2 — редкий синдром, встречающийся в 1 случае на 200 000 живорождений. Каждый подтип представляет собой синдром аутосомно-доминантного семейного рака, связанный с мутацией зародышевой линии переменной пенетрантности в протоонкогене RET [39]. Поскольку у 50 % детей пораженного родителя будет МЭН-2, синдром возникает в каждом поколении семьи. Принципиальным признаком всех подтипов МЭН-2 является медуллярная карцинома щитовидной железы (MКЩЖ), рак парафолликулярного кальцитонина, секретирующего С-клетки. MЭН-2a диагностируется клинически по возникновению двух или более специфических эндокринных опухолей (медуллярная карцинома щитовидной железы МКЩТ, феохромоцитома или аденома/гиперплазия паращитовидной железы) у одного человека или у близких родственников. СМКЩЖ диагностируется в семьях с четырьмя или более случаями MTC при отсутствии феохромоцитомы или аденомы/гиперплазии паращитовидной железы. МЭН-2b диагностируется клинически по наличию раннего МКЩТ, невриномы слизистой оболочки губ и языка, а также мозговых волокон роговицы, характерных лиц с увеличенными губами и астенического марфаноидного телосложения [40].

RET — это протоонкоген, состоящий из 21 экзона, расположенного на хромосоме 10 (10q11.2), кодирующий трансмембранную рецепторную тирозинкиназу для нейротрофических факторов, происходящих из глиальных клеток, и связанных лигандов (артемин, нейтурин, персефин). RET участвует в ряде клеточных сигнальных путей, а также в процессах, регулирующих дифференцировку кишечного эпителия, клетокпредшественников нервной системы, нервного гребня и клеток-предшественников почечного эпителия.

Между мутацией и болезнью имеется неизменная корреляция. Сегодня генетическое тестирование позволяет обнаружить почти 100 % носителей мутаций. Ген RET — основной ген, вызывающий болезнь Гиршпрунга (БГ) [41]. Мутации в гене RET являются причиной 50 % семейных случаев БГ и 15–20 % спорадических случаев. Нарушение моторики, нарушение микробиоты и хроническое воспаление становятся пусковыми механизмами канцерогенеза толстой кишки [42]. Циркулирующие токсичные метаболиты из микробных клеток распространяются в другие части тела и тем самым способствуют развитию, возникновению или прогрессированию рака [43].

Гемобластозы. Развитие гематологических злокачественных новообразований обусловлено мутациями, которые могут быть соматическими или зародышевыми. Интерпретация патологии костного мозга также зависит от диагноза, поскольку многие из этих нарушений характеризуются исходной легкой дисплазией, которая может привести к ошибочному диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС). Группа из Сент-Джуда проанализировала данные секвенирования всего генома и всего экзома (whole exome sequencing-WES), а также целевую панель из 565 генов у 1120 пациентов с детским раком, чтобы исследовать частоту мутаций зародышевой линии в известных генах предрасположенности к раку. Мутации зародышевой линии были выявлены у 8,5 % пациентов, в том числе у 4,4 % пациентов с лейкемией, но удивительно, что только 23 % пациентов с выявленной мутацией имели семейный анамнез, свидетельствующий о предрасположенности к раку [44].

Онкологическую настороженность должны вызывать пациенты, в семейном анамнезе которых родственники первой или второй линии страдают злокачественными новообразованиями, особенно в молодом возрасте, цитопенией, необъяснимым макроцитозом, врожденными аномалиями или характерными особенностями, связанными с наследственными синдромами неоплазии.

Мутация может возникать de novo у пробанда или может быть результатом мозаицизма родительских гонад, в результате которого мутация приобретается в родительских половых клетках (ооцитах или сперматозоидах). Многие гены обладают переменной пенетрантностью, и поэтому фенотип может быть молчаливым или ослабленным. Фенотипическая экспрессия сильно варьирует среди пораженных людей даже в пределах одной семьи.

Всемирная организация здравоохранения включила мутации зародышевой линии в ANKRD26, CEBPA, DDX41, ELANE, ETV6, GATA2, HAX1, RUNX1, SAMD9, SAMD9L и SRP72 как предрасполагающие к миелоидным злокачественным новообразованиям [45][46]. Также описана наследственная предрасположенность к лимфоидным злокачественным новообразованиям, включая мутации ETV6, PAX5 и TP53 зародышевой линии [47][48][49].

Секвенирование по Сэнгеру для мутации в одном гене или последовательной серии генов является разумной стратегией, когда четкий клинический фенотип убеди­тельно указывает на вероятный диагноз. Если мутация (и) была ранее идентифицирована у пробанда, тести­рование дополнительных членов семьи для скрининга только на ранее идентифицированную мутацию явля­ется эффективным.

WES — мощный инструмент для оценки пациентов, у которых не были идентифицированы мутации в из­вестных диагностических генах, и широта этого охва­та может быть полезна, особенно когда традиционные целевые панели не идентифицировали причинный ген.

Расширение знаний о генетических факторах разви­тия злокачественных новообразований дает возмож­ность не только персонифицировать лечение, но и раз­работать индивидуальную программу профилактики у здорового населения. Сбор семейного анамнеза, ана­лиз медицинской документации, а также генетическое консультирование лиц, близкие родственники которых страдают семейными опухолевыми синдромами, по­зволяют более точно составить план ранней диагно­стики развития злокачественных новообразований. Выявление мутаций-драйверов и скрининг групп вы­сокого риска на мутации зародышевой линии могут снизить уровень смертности среди онкологических больных. Например, программы интенсивного наблю­дения обеспечивают раннюю диагностику, а профилак­тическое хирургическое вмешательство может снизить смертность от рака.