Злокачественные новообразования представляют собой одну из самых значимых медицинских проблем в России и в мире. Одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований среди женского населения является рак шейки матки (РШМ). Ежегодно во всем мире примерно у 600 000 женщин диагностируют данное заболевание, смертельные случаи в некоторых регионах достигают 50 % [1][2]. Рак шейки матки — злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки шейки матки (эктоцервикса или цервикального канала). Основной причиной развития РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ). Онкогенные подтипы ВПЧ 16, 18 обнаруживаются у большинства больных РШМ [2][3][4]. У 70–80 % больных РШМ диагностируется плоскоклеточный рак, у 10–20 % — аденокарцинома. Другие гистологические типы злокачественных опухолей шейки матки составляют не более 1 % [1][5].

К методам лечения больных с РШМ относятся хирургическое лечение, лучевая терапия и химиотерапия.

Оперативное лечение является основным методом лечения на ранних стадиях заболевания (IA–IB), в то время как лучевая терапия, часто в сочетании с оперативным вмешательством, широко используется при лечении местнораспространенного РШМ. Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения может применяться на более ранних стадиях заболевания при невозможности проведения оперативного вмешательства [1][5][6][7][8].

У больных IIВ–IVA стадий РШМ рекомендованным стандартом является проведение химиолучевого лечения: сочетанная ЛТ (дистанционная и внутриполостная лучевая терапия) и еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 на протяжении дистанционного компонента ЛТ [1][6][7][9].

Перспективным направлением развития химиолучевой терапии РШМ является модификация по времени начала ЛТ после введения препаратов платины. Проведение ЛТ в момент наибольшей концентрации платины в ядре клетки опухоли позволит увеличить вероятность полного уничтожения опухолевых клеток при минимальном поражении нормальных тканей [9–17].

Лекарственное лечение РШМ применяется в неадъювантном режиме (для уменьшения объема опухоли перед оперативным лечением или перед лучевой терапией), в адъювантном режиме и в самостоятельном режиме, когда применение остальных видов лечения невозможно [1][7].

При лечении РШМ чаще всего используются два вида лучевой терапии: дистанционная и внутриполостная. Перечислим показания для каждого метода проведения лучевой терапии при РШМ.

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) применяется в следующих случаях.

1. При РШМ IIB–IV стадии ДЛТ является самостоятельным этапом радикального лечения (как правило, в сочетании с еженедельным введением препарата платины/карбоплатина/фторурацила) с последующим курсом брахитерапии. При наличии противопоказаний к хирургическому лечению лучевая терапия может применяться и на более ранних стадиях [1][5][7].

2. При адъювантном лечении РШМ (после оперативного лечения) ДЛТ применяется при наличии хотя бы одного фактора высокого риска прогрессирования в составе химиолучевого лечения. К данным факторам относятся: метастазы в лимфатические узлы, положительный край резекции, пораженные параметрии. Также самостоятельная ДЛТ используется в адъювантном лечении при наличии 2 и более факторов среднего риска прогрессирования: большой размер опухоли — более 4 см, лимфоваскулярная инвазия, инвазия более 1/3 толщины миометрия шейки матки [1][7].

Внутриполостная лучевая терапия (ВЛТ), или брахитерапия, применяется в следующих случаях.

1. При РШМ IIB–IV стадии как этап радикального лечения после курса ДЛТ. Также может применяться при более ранних стадиях при невозможности проведения оперативного лечения [1][5–8].

2. При адъювантном лечении РШМ, если инвазия опухоли более 0,4 см и протяженностью более 0,7 см [8].

Общее время лечения ДЛТ и брахитерапии не должно превышать 8 недель (56 дней) для пациентов, получающих только лучевую терапию. При увеличении этой продолжительности лечения местный контроль и выживаемость, как было показано, снижаются на ±1 % в день из-за репопуляции опухолевых клеток [1][6].

В рамках сочетанного курса перед началом ДЛТ проводится этап предлучевой подготовки, который включает в себя выбор укладки пациента с использованием индивидуальных фиксирующих средств, КТ/МРТ-топометрию, оконтуривание мишени и органов риска, выбор суммарной дозы и режима фракционирования, планирование лучевой терапии и верификацию плана облучения [6].

Во время этапа ДЛТ лечение проводится ежедневно (с понедельника по пятницу) в течение 5 недель (22–28 процедур). Курс ДЛТ предпочтительно начинать в 1-й день недели [1][6]. Стандартная разовая доза составляет 1,8–2,0 Гр, суммарная доза за курс дистанционной лучевой терапии 46–50,0 Гр. (рис. 1).

Рисунок 1. Переднезаднее (а) и латеральное (b) изображение плана дистанционной лучевой терапии при лечении рака шейки матки с использованием аппарата с мульти-лепестковым коллиматоромFigure 1. Anteroposterior (a) and lateral (b) planes of multileaf collimator-geared cervical radiation treatment plan

Для подведения дозы рекомендуется использовать 3D конформное облучение (3DCRT-3D conformal radiation therapy) и/или ЛТ с модулированной интенсивностью (IMRT — Intensity Modulated Radiation Therapy). Данные методики подведения дозы позволяют снизить лучевую нагрузку на органы риска, уменьшая количество и выраженность лучевых реакций по сравнению с конвенциональной ЛТ, не уменьшая локальный контроль и общую выживаемость [1].

Планируемый объем облучения (PTV — planning target volume) должен включать в себя непосредственно первичную опухоль с минимальным отступом 3 см (или ложе опухоли), параметральную область, паравагинальные ткани, крестцово-маточные связки, группы региональных лимфатических узлов (общие, наружные, внутренние подвздошные, пресакральные, запирательные лимфатические узлы) с оптимальным отступом (0,5–2 см). Размер отступов зависит от фиксации пациента, предполагаемого распространения опухоли и лечебного аппарата [1][6][8].

При ДЛТ возможно увеличение суммарных доз на область региональных лимфатических узлов в случае их поражения на 10–15 Гр дополнительно [1]. Это можно реализовать как в случае одновременно интегрированной эскалации дозы (SIB — Simultaneous integrated boost), так и при последовательной эскалации дозы (SEQ — Sequential boost).

На этапе проведения ДЛТ рекомендуется еженедельное введение цисплатина с расчетом 40 мг на м2, 5–6 введений за курс. Рекомендуется начинать первое введение в первый день лучевой терапии. При наличии противопоказаний к препаратам платины возможно применение карбоплатина или фторурацила [1][5–7]. Проведение адъювантного химиолучевого лечения не является противопоказанием для проведения в дальнейшем курсов адъювантной химиотерапии [1].

В рамках сочетанной ЛТ курс ВЛТ должен начинаться после завершения курса ДЛТ. Проведение ДЛТ приводит к уменьшению объема опухоли, что дает возможность уменьшить объем облучения при ВЛТ [1][6][7].

Брахитерапия обеспечивает лучший локальный контроль опухоли по сравнению с применением только курса ДЛТ за счет максимальной концентрации дозы в объеме опухоли. Локальный объем облучения получает максимальную дозу воздействия, практически эквивалентно равную общей дозе, достигнутой от дистанционного этапа облучения. Контактные методы подведения дозы предполагают применение радиоактивного источника, который находится в непосредственной близости к опухоли, и с учетом закона обратных квадратов, согласно которому доза излучения обратно пропорциональна квадрату расстояния от источника, доза с высоким значением (>80 Гр) поглощается в объеме опухоли при низких лучевых нагрузках на окружающие нормальные структуры [6][18][19].

Превосходство ВЛТ над стандартными методиками ДЛТ (конвенциональной и конформной ЛТ) объясняется распределением дозы, которое характеризуется низкой интегральной дозой и высоким градиентом падения дозы, позволяя максимально снизить ее на здоровые ткани при доставке высокой дозы к мишени облучения. С другой стороны, радиоактивный источник, загруженный в аппликатор, находящийся в объеме мишени, исключает необходимость дополнительного отступа для учета ошибок при укладке и адаптации при изменении наполнения мочевого пузыря и прямой кишки [18][19].

Вариантами брахитерапии при РШМ являются внутриполостная ЛТ, внутритканевая ЛТ и их комбинации. Выбор метода зависит в первую очередь от стадии заболевания и анатомических особенностей пациента.

Внутриполостная ЛТ остается наиболее распространенной формой брахитерапии при раке шейки матки. Для внутриполостной брахитерапии существует широкий спектр доступных аппликаторов. Наиболее распространенные аппликаторы включают вариации конструкции Tandem and Ovoid (T&O) или Tandem and Ring (T&R). В случае T&O имеются центральный аппликатор и два овоида, которые располагаются по обе стороны от шейки матки в боковых влагалищных сводах. В варианте T&R центральный аппликатор дополнен кольцом, которое охватывает шейку матки [20][21]. Оба варианта аппликаторов приводят к одинаковым результатам, и использование того или другого в основном будет зависеть от пользователя [20][21].

При проведении брахитерапии могут быть использованы источники высокой мощности (HDR — High Dose Rate) и низкой мощности (LDR — Low Dose Rate). В последнее время предпочтение отдается брахитерапии с использованием источников высокой мощности.

Размещение внутриполостного аппликатора может быть выполнено в операционной или в процедурном кабинете клиники. Для стабилизации установленного аппликатора, а также максимально возможного смещения прямой кишки и мочевого пузыря от аппликатора проводится тугая тампонада влагалища. Это наиболее уязвимая техническая часть процедуры и, как правило, самая неудобная для пациента. После завершения тампонирования важно убедиться, что аппликатор находится в правильном положении [21].

При интерстициальной брахитерапии используют трансперинеальный/вагинальный доступ, через который вводятся несколько полых трубок непосредственно в пораженную ткань. Такой метод применяют в случае, когда внутриполостные аппликаторы считаются неподходящими или недостаточными средствами подведения требуемой дозы для клинического объема облучения [20–22].

Показаниями для интерстициальной брахитерапии являются большие объемы опухоли, асимметричное расположение опухоли, поражение нижней трети влагалища, поражение параметриев (вне досягаемости внутриполостных аппликаторов) и невозможность установки боковых овоидов (что может быть результатом «стертой» шейки матки или узких влагалищных сводов). Интерстициальные методы являются наиболее гибкой формой гинекологической брахитерапии. Однако техника интерстициальной брахитерапии более сложна. Существуют несколько методов, позволяющих определить положение катетеров, включая лапароскопическую помощь (для исключения перфорирования кишечника), флюороскопический, ультразвуковой, КТ- и МРТ-контроль [20–22].

Использование интерстициального компонента в сочетании с внутриполостными аппликаторами позволяет увеличить изодозы в боковых измерениях, покрывая проксимальную и среднюю треть параметриев. Для лечения опухолей, распространяющихся до боковой стенки таза, разрабатываются новые комбинированные аппликаторы с несколькими иглами и косыми иглами [20][22].

Дозиметрическое планирование контактной лучевой терапии проводится исходя из технического оснащения клиники и может осуществляться по 2D- и 3D-изображениям.

При планировании по 2D-изображениям расчет дозы проводится в системе координат, связанной с источником облучения (в точке А, определяемой по Манчестерской системе). Также определяются дозовые нагрузки в точках В, мочевого пузыря и прямой кишки согласно рекомендациям о положении референсных точек МКРЕ № 89 (англ. ICRU 89) [23]. Хотя использование этих референсных точек обеспечивает полезную стандартную практику для брахитерапии шейки матки, включение трехмерной визуализации в практику брахитерапии имеет явные преимущества (рис. 2).

Применение высокотехнологичных методик доставки предписанной дозы дистанционным способом для завершения курса лечения пациенток с раком шейки матки было в основном предпринято, только когда использование брахитерапии было невозможно по анатомической причине (стриктура цервикального канала, стеноз влагалища) и/или из-за отказа пациента от внутриполостной лучевой терапии. Стереотаксическое облучение способно воспроизводить распределение дозиметрических характеристик подобно таковым при брахитерапии посредством использования нескольких некомпланарных пучков, пересекающихся в планируемом (клиническом) объеме облучения, для доставки высоконеоднородной дозы в опухоль, ограничивая дозу на окружающие нормальные ткани. Одновременно с помощью SBRT можно проводить эскалацию дозы до объема облучения при режиме фракционирования дозы, сравнимого с тем, который используется для HDR брахитерапии [24][26].

Для пациентов, получавших SBRT на 2-м этапе лечения, были предложены аналогичные с брахитерапией схемы фракционирования: 30 Гр за 5 фракций и 28 Гр за 4 фракции. По некоторым данным, методики SBRT демонстрируют даже лучшие показатели по покрытию объема мишени и сниженной дозы на критические органы, как минимум на 10 % на объем 1 см3 [18][19][27][28].

Однако при использовании ДЛТ на 2-м этапе лечения необходимо максимально ограничить подвижность шейки матки и органов риска для оптимального распределения дозы с помощью использования внутриполостного аппликатора, ректального баллона, заполнение мочевого пузыря одинаковым объемом жидкости или использования фудициальных маркеров [29].

При планировании стереотаксической радиотерапии отдается предпочтение ротационной методике подведения дозы интенсивно модулированной лучевой терапии VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy) благодаря значительному улучшению дозного градиента между мишенью и органами риска относительно 3DCRT, IMRT. VMAT может быть безопасно использована для данного вида лечения, уменьшая дозы на прямую кишку и мочевой пузырь, а также способствует уменьшению времени доставки предписанной дозы, (например, для доставки дозы 6 Гр требуется 3 минуты), что является экономически выгодным параметром данного лечения [27].

При проведении лучевой терапии важно контролировать дозу, доставляемую пациенту, что может осуществляться с помощью метода дозиметрии in vivo [30].

С развитием технологий доставки дозы техникой VMAT, IMRT стереотаксическая лучевая терапия в режиме одновременной интегрированной эскалации дозы SIB улучшила свои дозиметрические характеристики, что позволило уменьшить дозы на критические органы. При этом данный метод позволяет сохранять покрытие мишени с разными значениями предписанных терапевтических доз за небольшой промежуток времени [31][32][33].

Таким образом, VMAT-SIB с еженедельным введением цисплатина для радикального лечения рака шейки матки может быть приемлемым терапевтическим вариантом. Хорошо известно, что при лечении рака шейки матки показатели локального контроля связаны с биологически эквивалентной дозой: высокие дозы (80–95 Гр к первичной опухоли), вводимые в течение короткого времени (менее 50–55 дней), значительно влияют на локальный контроль и общую выживаемость.

Guerrero предлагает использовать одновременную интегрированную эскалацию дозы с IMRT, который позволяет доставить 77,5 Гр всего лишь за 25 фракций (3,1 Гр на фракцию) к планируемому объему шейки матки и 45 Гр (1,8 Гр на фракцию) к малому тазу, что эквивалентно традиционному лечению ДЛТ 45 Гр для всего таза в 25 фракциях плюс курс брахитерапии с высокой дозой (HDR) с 30 Гр за 5 фракций [32, 33]. В ситуациях, когда техническая осуществимость брахитерапии невозможна, хорошо выполненный план IMRT-SIB, с учетом движений объема облучения, может обеспечить столь же эффективную альтернативу, особенно для радиорезистентной гипоксической опухоли с более коротким временем репопуляции и более коротким временем удвоения [32–38].

Методы IMRT и VMAT могут быть гипотетически предпочтительней в присутствии гипоксии. Эти оптимизированные планы ДЛТ могут даже превзойти распределение дозы BЛT, если их специально нацеливать на области гипоксии с использованием мультимодальных изображений, таких как ПЭТ-КТ и МРТ [37][38].

Обнаружено, что биологически эквивалентная доза (BED — biologically equivalent dose) для нормальной ткани ниже для ДЛТ с SIB, чем для схемы сочетанной лучевой терапии, когда учитываются лучевые нагрузки для критических структур. Этот вывод свидетельствует о том, что IMRT SIB имеет лучшее терапевтическое соотношение. Три варианта IMRT SIB с 25 фракциями по 1,8 Гр на область всего малого таза для тазовых узлов и 25 фракций по 2,4 Гр (60 Гр), 25 фракций по 2,8 Гр (70 Гр) и 25 фракций по 3,2 Гр (80 Гр) к месту опухоли были созданы в качестве примера. Охват CTV варьировался от 94 до 95,5%. Предлагаемое лечение SIB позволяет сократить сроки лечения до 5 недель [34–38].

Одновременная интегрированная эскалация дозы при IMRT для замены обычных двухэтапных процедур радиобиологически и дозиметрически осуществима при локально распространенных клинических случаях РШМ, когда брахитерапия может не подойти по анатомическим или медицинским причинам [39]. В дополнение к более короткому времени лечения предлагаемый IMRT SIB может обеспечить значительную защиту нормальных структур, что обеспечивает потенциал для увеличения дозы.

В настоящее время основная задача в области лечения РШМ — максимально адаптировать курс ЛТ к конкретной клинической ситуации. Если с дистанционным этапом лечения РШМ вопросов практически не осталось, то в отношении брахитерапии до сих пор ведутся дискуссии и проводятся масштабные клинические исследования.

Переход от 2D- к 3D-планированию визуализации и лечения брахитерапии рака шейки матки позволил улучшить местный контроль, снизить токсичность и повысить общую выживаемость женщин.

Сочетание ВЛТ с интерстициальной брахитерапией позволяет улучшить геометрическое распределение дозы, максимально защищая органы риска, тем самым уменьшая количество поздних лучевых реакций.

В ситуациях, когда техническая осуществимость ВЛТ невозможна, хорошо выполненный план ДЛТ (с последующей или одновременной эскалацией дозы) может обеспечить столь же эффективную альтернативу ВЛТ, особенно в радиорезистентной гипоксической опухоли с более коротким временем репопуляции и более коротким временем удвоения.