Егоренков Виталий Викторович — к.м.н., заместитель директора по медицинской части (по хирургической помощи)
Россия, Санкт-Петербург
Vitaly V. Egorenkov — Cand. Sci. (Med.), Deputy Director for Therapy (surgery)
St. Petersburg, Russian Federation
Моисеенко Федор Владимирович — д.м.н., профессор, онкологическое химиотерапевтическое (противоопухолевой лекарственной терапии) биотерапии отделение, кафедра онкологии
Россия, Санкт-Петербург
Fedor V. Moiseenko — Dr. Sci. (Med.), Prof., Department of Oncology, Chemotherapy (anticancer drug therapy) and Biotherapy, Department of Oncology
St. Petersburg, Russian Federation
Волков Никита Михайлович — к.м.н., отделения химиотерапевтического и радиотерапевтического профилей
Россия, Санкт-Петербург
Nikita M. Volkov — Cand. Sci. (Med.), Departments of Chemotherapy and Radiotherapy
St. Petersburg, Russian Federation
Молчанов Максим Сергеевич — отделение кожи, костей и мягких тканей
Россия, Санкт-Петербург
Maksim S. Molchanov — Department of Skin, Bone and Soft Tissue
St. Petersburg, Russian Federation
Равкина Мария Сергеевна — отделение кожи, костей и мягких тканей
Россия, Санкт-Петербург
Mariya S. Ravkina — Department of Skin, Bone and Soft Tissue
St. Petersburg, Russian Federation
Абдулоева Нуринисо Хамдуллоевна — к.м.н., амбулаторно-консультативное отделение
Россия, Санкт-Петербург
Nuriniso Kh. Abduloeva — Cand. Sci. (Med.), Department of Outpatient Counselling
St. Petersburg, Russian Federation
Линец Алла Владимировна — консультативно-диагностическое отделение микологической клиники
Россия, Санкт-Петербург
Alla V. Linets — Counselling and Diagnostic Unit, Mycology Clinic
St. Petersburg, Russian Federation
Хайрутдинов Владислав Ринатович — д.м.н., доцент, кафедра и клиника кожных и венерических болезней
Россия, Санкт-Петербург
Vladislav R. Khairutdinov — Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department and Clinic of Skin and Venereal Diseases
St. Petersburg, Russian Federation
Аксенов Михаил Сергеевич — отделение кожи, костей и мягких тканей
Россия, Санкт-Петербург
Mikhail S. Aksenov — Department of Skin, Bone and Soft Tissue
St. Petersburg, Russian Federation
Моисеенко Владимир Михайлович — д.м.н., профессор, директор
Россия, Санкт-Петербург
Vladimir M. Moiseyenko — Dr. Sci. (Med.), Prof., Director
St. Petersburg, Russian Federation
Введение. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости злокачественной меланомой кожи. В то же время совершенствование системных методов лечения существенно повышает продолжительность жизни пациентов с местнораспространенным или диссеминированным заболеванием. На этом фоне более высокий риск возникновения повторных меланоцитарных образований кожи является существенной проблемой, требующей дополнительного внимания и контроля.
Цель. Сравнительное исследование частоты синхронных первично-множественных меланом у больных с солитарной меланомой и больных с другими операбельными солидными опухолями.
Материалы и методы. В исследование были включены 289 больных с подозрением на злокачественную пигментную меланому кожи. Определение больных в группы для выполнения процедур исследования производилось на основании наличия первичной меланомы кожи и возможности ее хирургического радикального удаления. Больные с наличием операбельной меланомы учитывались в экспериментальной группе, больные с другими солидными опухолями — в контрольной.
Результаты и обсуждение. За исследуемый период в работу были включены 289 пациентов, из которых 148 вошли в экспериментальную группу и 141 — в контрольную. У 148 пациентов, включенных в исследуемую группу, было выявлено 112 злокачественных пигментных меланом кожи, при этом в контрольной группе ни у одного из пациентов меланомы выявлены не были. При статистическом анализе различий в клинических характеристиках между группой с одной и несколькими меланомами методом хи-квадрат обращает на себя внимание то, что первые меланомы, по поводу которых больной обратился за медицинской помощью, были несколько более распространенными у больных с наличием синхронных опухолей (30 % pT4 — p = 0,007).
Заключение. Таким образом, выявленная частота второй меланомы в экспериментальной группе 10 % и в контрольной группе 0 % позволила доказать альтернативную гипотезу о более высокой частоте вновь выявленных меланом у больных с однократно установленным диагнозом «меланома» относительно прочих пациентов с солидными злокачественными опухолями.
Background. Malignant melanoma is steadily exaggerating over the recent decades. Nonetheless, improved systemic therapies have substantially increased life expectancy in patients with a locally advanced or disseminated disease. Higherincidence recurrent melanocytic skin lesions become essentially problematic and require more attention and control.
Aim. Cross-survey on the incidence of synchronous multiple primary melanomas in patients with solitary melanoma and those with other operable solid tumours.
Materials and methods. A total of 289 patients with suspected malignant pigmented skin melanoma were included in the survey. Patients were divided in two cohorts by the presence of primary skin melanoma and its tractability for radical excision. Patients with operable melanoma comprised the study cohort, and those with other solid tumours were the control.
Results and discussion. The survey covered 289 patients, with 148 in the study and 141 in the control cohort. The study148 patients revealed 112 malignant pigmented melanomas, but none in the control cohort. A chi-square statistical analysis of clinical values in single and multiple melanoma cases showed a slightly higher prevalence of first-visit melanomas in patients with synchronous tumours (30% pT4 — p = 0.007).
Conclusion. The observed 10% rate of second melanoma in the study cohort and a zero melanoma incidence in the control support the alternative hypothesis of a higher rate of newly detected melanomas in primarily diagnosed melanoma patients vs. those with solid tumours.
Ввиду возросшей доступности и популярности летнего отдыха в регионах с принципиально другим климатом и степенью инсоляции на протяжении последних десятилетий наблюдается неуклонный рост числа случаев злокачественной меланомы кожи (ЗМК). С другой стороны, успехи в лекарственной терапии, достигаемые при применении ингибиторов иммунных контрольных точек и таргетных анти-BRAF препаратов, позволяют существенно изменить выживаемость больных с местнораспространенными и диссеминированными стадиями болезни. Наблюдения последнего времени говорят о возможно более высокой вероятности возникновения повторной первичной меланомы кожи у пациентов, ранее излеченных от этой болезни, по сравнению с базовым риском меланомы в популяции [
Так, в литературе встречается принципиально различная частота синхронных первично-множественных меланом — от 0,2 до 10 %, что, видимо, связано с применением различных критериев, а также сроков и интенсивности наблюдения [
Отдельного внимания заслуживает затронутый в этой и подобных работах вопрос о риске выявления повторной меланомы в зависимости от срока после удаления первичной опухоли. По данным большинства исследований, наибольшая вероятность выявления повторных образований кожи наблюдается в течение первых 2 лет после удаления первой меланомы — около 2 %, а затем снижается и остается относительно постоянной на протяжении последующих 20 лет — 0,6 % (6,01 на 1000 человек) [
В одном из последних исследований, посвященных изучению выживаемости больных с множественными первичными пигментными образованиями кожи, было показано, что длительность интервала между выявлением первой и второй опухоли менее 5 лет определяет наибольшие показатели смертности, связанные с меланомой [
Целью работы было определить частоту вторых синхронных меланом у больных с гистологически верифицированным диагнозом меланомы. Участие в исследовании предлагалось пациентам отделения опухолей кожи, костей и мягких тканей ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)». Включение производилось после подписания информированного согласия на проведение тотального осмотра кожных покровов, сиаскопического исследования в случае наличия подозрения на ЗМК, при этом до включения открытым образом больные определялись в две группы: при наличии операбельной меланомы — в экспериментальную группу, больные с другими солидными опухолями, кроме ЗМК, — в контрольную.
Первичной конечной точкой, принятой для сравнения групп пациентов, включенных в работу, была выбрана частота выявления второй ЗМК в экспериментальной группе и частота первичной ЗМК в контрольной. Статистическая гипотеза, сформированная для расчета требуемой выборки пациентов, была основана на литературных данных о встречаемости меланомы в общей популяции — 0,01 (pi0 = 0,01). Известно, что вероятность выявления второй меланомы у больных с одной спорадической меланомой составляет от 0,2 до 10 %. Нами была выбрана частота 7 % (pi1 = 0,07). При ошибке первого рода альфа, равной 5 %, и мощности, равной 90 %, необходимо включение 101 пациента в каждую группу.
У больных, включенных в исследование, проводился тотальный осмотр кожных покровов. В случае выявления подозрительных образований производился их визуальный осмотр с описанием границ, размеров образования, характера накопления пигмента, наличия или отсутствия ульцерации на образовании; дерматоскопия и сиаскопия подозрительных образований; хирургическое удаление подозрительных на злокачественную природу образований с последующим плановым гистологическим исследованием.
Тотальный осмотр кожных покровов производился согласно методике, предложенной ранее. Так, во время осмотра больной располагался при дневном или достаточном искусственном освещении на медицинской кушетке, в положении сначала лежа на животе, затем на спине. Визуальная оценка кожных покровов и пальпация образований производилась в следующем порядке:
Обнаруженные при общем осмотре образования оценивались макроскопически и классифицировались с целью последующего дополнительного изучения на доброкачественные, требующие дополнительного наблюдения, и требующие эксцизии для гистологического исследования.
В случае определения выявленного образования, требующего гистологической верификации, последняя производилась методом эксцизионной биопсии по стандартной методике. Полученные при биопсии образцы гистологического материала направлялись для морфологического исследования в рутинном порядке.
За исследуемый период на базе ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» в исследование были включены 338 больных с подозрением на злокачественную пигментную меланому кожи. В ходе первичного клинического осмотра диагноз меланоцитарной опухоли кожи был снят клинически у 40/338. В окончательный анализ были включены данные 289 пациентов, из которых 148 попали в экспериментальную группу и 141 — в контрольную. Характеристика образований кожи, выявленных в исследовании, представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клинические характеристики больных с подозрительными на первично-множественные меланомы образованиями кожиTable 1. Clinical patient profile in suspected primary multiple melanoma
Характеристика пациентов Пациенты с меланомой, n = 148 Пациенты без меланомы (контрольная группа), n = 141 Средний возраст (мин-макс) 66,7 (18–94) 59,4 (23–92) Пол Мужской 58 (39,2 %) 34 (33,7 %) Женский 90 (60,8 %) 67 (66,3 %) Социально-экономический статус Не работает 96 (64,9 %) 74 (73,3 %) Физический труд 14 (9,4 %) 13 (12,9 %) Интеллектуальный труд 38 (25,7 %) 14 (13,8 %) Цвет кожи Светлый 126 (85,1 %) 87 (86,1 %) Темный 21 (14,9 %) 14 (13,9 %) Сочетание с невусами Да 42 (26,8 %) 28 (27,7 %) Нет 106 (73,2 %) 73 (72,3 %) Число подозрительных образований на коже (среднее) 1 114 (77,0 %) 81 (80,2 %) ≥ 2 34 (33,0 %) 20 (19,8 %) Локализация подозрительных образований Поясничная область 18 (12,1 %) 10 (9,9 %) Грудная стенка 12 (8,1 %) 9 (8,9 %) Спина 27 (18,2 %) 11 (10,9 %) Нижняя конечность 26 (17,6 %) 31 (30,7 %) Верхняя конечность 9 (6,0 %) 2 (2,0 %) Передняя брюшная стенка 26 (17,6 %) 11 (10,9 %) Другие области 30 (20,4 %) 27 (26,7 %)
На основании первичного диагноза больные были разделены на две группы: исследуемая группа — больные с верифицированной злокачественной меланомой кожи, госпитализированные в онкологический центр для проведения хирургического этапа лечения, и контрольная группа — больные без установленного диагноза злокачественной меланомы кожи, госпитализированные для лечения других злокачественных новообразований.
Средний возраст больных, включенных в исследуемую группу, составил 66,7 года (минимально — 18, максимально — 94), в то время как в контрольной — 59,4 (минимально — 23,1, максимально — 92,3). В обеих группах преобладали женщины: 90 (60,8 %), 67 (66,3 %). Светлый цвет кожи в исследуемой группе пациентов был у 126 (85,1 %), в контрольной — у 87 (86,1 %). Одно подозрительное образование было выявлено у 114 (77,0 %) больных, 2 и более — у 34 (33,0 %). В контрольный группе определены аналогичные показатели: 28 (27,7 %) и 73 (72,3 %).
При сравнительном анализе клинико-морфологических особенностей образований кожи, полученных при осмотре и верификации в контрольной группе, обращает на себя внимание то, что наиболее частыми вариантами, выявленными у 23,4 % (33/141) и 22 % (31/141) пациентов были пигментные невусы и себорейный кератоз соответственно. Несколько реже выявлялись дерматофибросаркомы — у 17/141 (12,1 %) больных, гемангиомы и кератомы — у 15/141 (10,6 %) больных каждый из вариантов, а также базальноклеточный рак — 14/141 (9,9 %). Большая часть выявленных образований локализовалась на бедрах (23/141 — 16,3 %) и передней брюшной стенке (22/141 — 15,6 %). Немного реже образования локализовались на спине — у 21/141 больных (14,9 %), верхних конечностях — 21/141 (14,9 %), голенях — 20/141 (14,2 %).
В экспериментальной группе доброкачественные образования кожи были выявлены практически у всех пациентов. Как и в контрольной группе, наиболее часто образования были расценены как себорейный кератоз (45/148 больных), пигментный невус (29/148), а также дерматофиброма (18/148). Локализовались большинство образований также на спине (41/148 — 27,7 %), поясничной области (24/148 — 16,2 %), верхних конечностях (22/148 — 14,9 %). Несколько более редкими локализациями образований в исследуемой группе были бедра (15/148 — 10,1 %), голень (12/148 — 8,1 %), стопа (11/148 — 7,4 %). Клинические характеристики групп представлены в таблице 2.
Таблица 2. Сравнительная таблица клинических характеристик образований кожи, выявленных у больных при осмотреTable 2. Clinical comparison of examined skin neoplasms
Характеристика Контрольная группа, n = 141 Исследуемая группа, n = 148 Локализация подозрительных образований Поясничная область 11 (7,8 %) 24 (16,2 %) Грудная стенка 12 (8,5 %) 7 (4,7 %) Спина 21 (14,9 %) 41 (27,7 %) Бедро 23 (16,3 %) 15 (10,1 %) Верхняя конечность 21 (14,9 %) 22 (14,9 %) Передняя брюшная стенка 22 (15,6 %) 6 (4,1 %) Стопа 6 (4,3 %) 11 (7,4 %) Голень 20 (14,2 %) 12 (8,1 %) Другие области 5 (3,5 %) 10 (6,8 %) Гистологическая форма подозрительных образований Диспластический невус 9 (6,4 %) 29 (19,6 %) Себорейный кератоз 31 (22,0 %) 45 (30,4 %) Базальноклеточный рак 14 (9,9 %) 7 (4,7 %) Пигментный невус 33 (23,4 %) 29 (19,6 %) Кератома 15 (10,6 %) 6 (4,1 %) Гемангиома 15 (10,6 %) 6 (4,1 %) Дерматофиброма 17 (12,1 %) 18 (12,2 %) Другие формы 7 (5,0 %) 9 (6,1 %)
Существенных различий в возрасте, социально-экономическом статусе (р = 0,401), цвете кожи (р = 0,151), числе (р = 0,417) подозрительных образований между группами выявлено не было. При этом группы различались по профилю гистологических форм образований (p = 0,001) и их локализации (p = 0,022).
В исследуемой группе вторая синхронная меланома была выявлена у 17 пациентов, в то же время в контрольной группе первичных меланом выявлено не было. Таким образом, частота первично-множественных синхронных меланом кожи составила 11,5 % против 0 % в контрольной, что позволяет считать альтернативную гипотезу о более высокой вероятности второй меланомы доказанной.
С целью определения факторов, позволяющих предсказать вероятность появления второй меланомы, был проведен дополнительный анализ основных клинических факторов (табл. 3) и характеристик опухолевого процесса (табл. 4).
Таблица 3. Сравнительная клиническая характеристика больных с солитарной меланомой и первично-множественными меланомами кожиTable 3. Comparative clinical patient profile in solitary and multiple primary skin melanoma
Характеристика Солитарная меланома, n = 132 Первично-множественная меланома, n = 17 p Возраст 65,1 63,9 Пол 0,743 Мужской 47 (35,6 %) 7 (41,2 %) Женский 85 (64,4 %) 10 (58,8 %) Цвет кожи 0,495 Светлый 115 (87,1 %) 14 (82,4 %) Темный 17 (12,9 %) 3 (17,6 %) Социально-экономический статус 0,168 Не работает 88 (66,7 %) 10 (58,8 %) Интеллектуальный труд 36 (27,3 %) 5 (29,4 %) Физический труд 8 (6,0 %) 2 (11,7 %) Таблица 4. Сравнительная клиническая характеристика солитарных и множественных меланомTable 4. Clinical comparison of solitary and multiple melanomas Характеристика Меланома у больного с солитарной меланомой, n = 132 Первая меланома у больного с ПММ, n = 17 p Вторая меланома у больного с ПММ, n = 17 Третья меланома у больного с ПММ, n = 2 Стадия 0,007 pTisN0 13 (9,8 %) 1 (5,9 %) 5 (29,4 %) 1 (50 %) рТ1аN0 19 (14,4 %) 8 (47,1 %) 7 (41,2 %) рТ1bN0 11 (8,3 %) 1 (5,9 %) 0 рТ2аN0 15 (11,4 %) 1 2 (11,8 %) рТ2bN0 7 (5,3 %) 1 (5,9 %) 0 1 (50 %) рТ3аN0 9 (6,8 %) 1 (5,9 %) 1 (5,9 %) рТ3bN0 12 (9,1 %) 0 0 рT4aN0 21 (15,9 %) 1 (5,9 %) 1 (5,9 %) рT4aN2b 4 (3,0 %) 0 0 рT4aN3 3 (2,3 %) 0 0 рT4bN0 15 (11,4 %) 2 (11,8 %) 1 (5,9 %) рT4bN2 3 (2,3 %) 1 (5,9 %) 0 Локализация первичной опухоли 0,000 Голова и шея 2 (1,5 %) 3 (30 %) 0 Туловище 71 (53,8 %) 3 (30 %) 10 (58,8 %) Конечности 59 (44,7 %) 4 (40 %) 7 (41,2 %)
При рассмотрении особенностей каждой из клинических групп обращает на себя внимание, что у больных с единичным характером кожных образований, несмотря на визуальный характер описываемой нозологии, заболевание было выявлено со сходной частотой на ранних (рТ1/Т2 — 52/132 (39,4 %)) и поздних (рT3/Т4 — 67 (50,7 %)) стадиях. В то время как в группе синхронных множественных образований значительно чаще вторые опухоли были выявлены на самых ранних стадиях (рТ1аN0 — 8/17 (47,1 %)). При статистическом анализе различий в клинических характеристиках между группой с одной и несколькими меланомами методом хи-квадрат обращает на себя внимание то, что первые меланомы, по поводу которых больной обратился за медицинской помощью, были несколько более распространенными у больных с наличием синхронных опухолей (30 % pT4 — p = 0,007), существенно чаще локализовались на коже головы и шеи (р < 0,001), а также чаще принадлежали к гистологической форме лентиго (20 % среди больных со второй синхронной опухолью против 1,1 % среди больных с солитарной меланомой — р = 0,001). Клинические особенности пациентов с синхронными опухолями представлены в таблице 5.
Таблица 5. Индивидуальные характеристики пациентов с первично-множественными меланомамиTable 5. Patients with multiple primary skin melanoma
№ п/п Пол Возраст ПММ Стадия BRAS/NRAS Локализация опухоли ГИ Бреслоу Ульцерация 6 М 66,84 син №1 pT4bN0M0 BRAF V600E туловище нодулярная > 4 мм да №2 pT1aN0M0 NRAS Q61K туловище поверхностная <1 мм нет 11 Ж 63,59 син №1 pT3aN0M0 wt конечность нодулярная 1–4 мм нет №2 pT4aN0M0 wt конечность акральная > 4 мм нет 26 М 66,87 син №1 pTisN0M0 wt туловище in situ 0 мм нет №2 pTisN0M0 wt туловище in situ 0 мм нет 30 Ж 42,04 син №1 pT4bN0M0 BRAF V600E туловище нодулярная > 4 мм да №2 pT2bN0M0 BRAF V600E туловище нодулярная 1–4 мм да №3 pT4bN0M0 BRAF V600E конечность нодулярная > 4 мм да 45 Ж 64,91 син №1 pT1aN0M0 NRAS Q61R конечность поверхностная <1 мм нет №2 pT1aN0M0 BRAF V600E конечность поверхностная <1 мм нет 48 М 78,80 син №1 pT4bN2M0 BRAF V600E туловище нодулярная > 4 мм да №2 pT1aN0M0 NRAS Q61R конечность поверхностная <1 мм нет 61 Ж 81,07 син №1 pTрецN0M0 wt конечность рец рец рец №2 pT2aN0M0 wt конечность поверхностная 1–4 мм нет 69 Ж 34,80 син №1 pT1N0M0 wt конечность поверхностная <1 мм нет №2 pTisN0M0 wt конечность in situ 0 мм нет 90 Ж 46,65 син №1 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет №2 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет № п/п Пол Возраст ПММ Стадия BRAS/NRAS Локализация опухоли ГИ Бреслоу Ульцерация 99 М 92,84 син №1 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет №2 pTisN0M0 NA туловище in situ 0 мм нет 108 Ж 61,45 син №1 pT1aN0M0 NA конечность нодулярная <1 мм нет №2 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет 122 М 65,37 син №1 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет №2 pTisN0M0 NA шея in situ 0 мм нет 123 М 78,67 син №1 pT4aN0M0 NA туловище поверхностная > 4 мм нет №2 pTisN0M0 NA туловище in situ 0 мм нет №3 pTisN0M0 NA конечность in situ 0 мм нет 130 М 77,32 син №1 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет №2 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет 139 М 66,84 мет №1 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет №2 pT1aN0M0 NA конечность поверхностная <1 мм нет 143 М 79,21 син №1 pT4bN3M0 NA конечность нодулярная > 4 мм да №2 pT1aN0M0 NA туловище поверхностная <1 мм нет 145 М 18,37 син №1 pT2aN0M0 NA туловище лентиго 1–4 мм нет №2 pT2aN0M0 NA туловище поверхностная 1–4 мм нет
Из 17 пациентов две меланомы были выявлены у 15 больных, а три — у двух.
Целью данной работы было подтвердить более высокую вероятность возникновения меланом у больных с гистологически подтвержденной меланомой. Так, уже представленные в литературе данные говорят о частоте первично-множественных пигментных опухолей кожи от 0,2 до 10 %, а более поздние работы — и о более высокой, 17–20 % [
Вне всякого сомнения, данное наблюдение должно иметь принципиальное значение для более детального осмотра и обследования пациентов с уже выявленной меланомой кожи. Крайне важной особенностью вторых образований, выявленных в ходе тотального осмотра кожных покровов во время обследования по поводу первично выявленной меланомы, является возможность выявления вторых и последующих образований на более ранних стадиях. В нашей работе 29 % вторых образований носили характер in situ, а 41,2 % — рТ1а, что подтверждает установленные ранее закономерности [
Проведение тотального осмотра кожных покровов всем пациентам как во время лечения первично выявленного пигментного образования, так и во время последующего длительного наблюдения должно являться неотъемлемым этапом обследования для пациентов с однократно выявленной меланомой кожи.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.