Рак предстательной железы (РПЖ) является вторым по распространенности новообразованием у мужчин во всем мире и второй по значимости причиной смерти от рака в западных странах [1]. В США ежегодно регистрируется 165 000 новых случаев заболевания и 29 000 смертей из-за РПЖ [2]. По данным исследований, медианное значение общей выживаемости составило примерно 42,1 месяца, выживаемость без неблагоприятных исходов всего 11,2 месяца у пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ [3]. Несмотря на значительный прогресс в лечении РПЖ, течение заболевания у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) остается неблагоприятным, а медиана общей выживаемости составляет от 18 до 36 месяцев [4]. Лучшее понимание генетической составляющей пациентов с мКРРПЖ является важной медицинской необходимостью для более точной постановки диагноза и определения прогноза заболевания, а также для определения правильной тактики лечения [5].

РПЖ — одна из наиболее наследуемых опухолей человека [6]. Примерно у 90 % пациентов с мКРРПЖ наблюдаются клинически значимые герминальные и соматические мутации [7]. Дефекты репарации повреждений ДНК (damage repair defects, DDR) наблюдаются в 25 % случаев, причем мутации в гене BRCA2 представляют собой наиболее частое явление [8]. Наследственные мутации в генах BRCA1/2 связаны с повышенным риском развития рака молочной железы, яичников, предстательной железы и других видов рака [9]. Гены DDR участвуют в механизмах поддержания стабильности генома, восстановления аберраций ДНК во время клеточного цикла, обеспечения правильного деления митотических клеток и распределения геномного материала по дочерним клеткам [10]. Чтобы устранить угрозы, вызванные повреждением ДНК, в клетках происходят процессы с реакциями на повреждение ДНК, которые обнаруживают повреждения ДНК, сигнализируют об их наличии и способствуют их восстановлению [11]. Если степень повреждения ДНК превышает репарационную способность, альтернативные пути передачи сигналов приводят к апоптозу потенциально опасных мутировавших клеток [12]. Для того чтобы справиться с разными повреждениями ДНК, задействовано несколько путей репарации ДНК, и они обычно происходят в рамках общей программы [13]. BRCA1/2 — это белок, кодируемый основным онкогеном, ответственным за восприимчивость к раку молочной железы и яичников, который играет важную роль в системе гомологичной рекомбинации (HR), работая одновременно с несколькими ферментами для защиты генома от двойных разрывов цепи ДНК [14]. Мутации в гене BRCA2 — негативный прогностический фактор, связанный с короткой выживаемостью без метастазов (short metastasis-free survival, MFS) и канцер-спе­цифической выживаемостью (cancer-specific survival, CSS) у пациентов с мКРРПЖ [15].

В обзоре представлена информация о мутациях у пациентов, страдающих РПЖ, в генах BRCA1/2, которые играют важную прогностическую роль в течении заболевания, а также имеют большое значение для идентификации наследственного рака и проведения генетического консультирования [16][17].

Частота возникновения герминальных мутаций в генах DDR среди мужчин с метастатическим РПЖ колеблется от 11 до 33 %, что значительно выше, чем у мужчин с локализованным РПЖ [18]. В одном из исследований было выявлено, что 11 % из 692 пациентов с метастатическим РПЖ имеют наследственные мутации в 16 генах DDR [19]. Наиболее часто мутации выявлялись в генах BRCA2 (5,3 %), затем ATM (1,6 %), CHEK2 (1,9 %), BRCA1 (0,9 %) и RAD51 (0,4 %) [20][21]. Частота мутаций не различалась в зависимости от семейного анамнеза РПЖ или возраста на момент постановки диагноза [22]. В результате секвенирования было выявлено, что 23 % из 150 биопсий мКРРПЖ имели мутации в генах DDR [23]. Мутации в гене BRCA2 составляют 13 % образцов, в гене ATM — 7,3 %, MSH2 — 2 %, BRCA1, FANCA, MLH1 и RAD51 — по 0,3 % [24].

Некоторые исследования показали, что геномный ландшафт мКРРПЖ отличается от локализованного РПЖ [25]. При анализе 680 первичных опухолей и 333 био­псий мКРРПЖ были идентифицированы дефекты зародышевых линий и/или соматические дефекты в генах DDR в 10 % первичных опухолей и 27 % метастатических образцов [26]. Различный молекулярный профиль при локализованном РПЖ и метастатическом поражении может быть прямым следствием эволюции опухоли или быть таковым после проведенной химиотерапии [27]. Однако небольшие субпопуляции вариантных клонов могут уже присутствовать в первичных опухолях и способны увеличиваться при развитии метастатического заболевания [28].

Полученные данные говорят о том, что выполнение биопсии предстательной железы может быть необходимым для определения пациентов с мутациями в генах DDR, что позволит избежать повторных биопсий метастатических поражений, которые потенциально опасны и требуют больших затрат времени на их проведение [29, 30].

РПЖ является клинически неоднородным заболеванием [31]. Пациенты могут по-разному отвечать на лечение, что ведет к различным клиническим результатам [32]. Сложившаяся клиническая изменчивость может отражать молекулярную гетерогенность [33]. Следовательно, молекулярное профилирование может иметь существенное трансляционное значение, позволяя отличать пациентов с вялотекущим течением РПЖ от пациентов со смертельным исходом [34]. В нескольких клинических исследованиях рассматривалась прогностическая роль мутаций в генах BRCA1/2 при локализованном РПЖ и у мужчин с мКРРПЖ, получающих стандартную терапию [35]. В ретроспективном исследовании мутации в генах BRCA1/2 коррелировали с более высоким баллом по шкале Глисона, поражением лимфатических узлов, метастатическим поражением и стадией T3/4 [36]. Мутации в гене BRCA2 являлись независимым прогностическим фактором, который был связан с худшими результатами проведенного лечения [37]. При локализованном РПЖ 5-летняя канцер-специфическая выживаемость (CSS) и короткая выживаемость без метастазов (MFS) были значительно меньше у носителей мутаций в гене BRCA2, чем у пациентов с отсутствием данной мутации (82 % против 96 % и 77 % против 93 % соответственно) [38][39]. Учитывая противоречивые результаты, продолжаются исследования по изучению влияния мутаций в гене BRCA2 на исход заболевания у пациентов с мКРРПЖ, получавших стандартное лечение [40].

Все проведенные исследования предполагают, что выбор терапии первой линии может повлиять на исход заболевания у мужчин с мутациями в гене BRCA2 и также подтвердить роль BRCA2 как прогностического биомаркера для выбора терапии первой линии у пациентов с мКРРПЖ.

Высокая частота распространенности мутаций в генах DDR и большое клиническое значение их прогностической роли привели к тому, что в международных руководствах были внедрены рекомендации по генетическому тестированию [41]. В настоящее время рекомендовано тестировать всех пациентов с любым метастатическим РПЖ, а также всех пациентов с положительным семейным анамнезом РПЖ или пациентов с наследственным синдромом рака молочной железы и яичников (HBOC) либо с синдромом Линча [42]. При метастатическом РПЖ необходимо проводить тестирование герминальных и соматических мутаций, а также использовать большие панели генов, но приоритетным является определение мутаций в клинически значимых генах, таких как BRCA2, BRCA1, и генах репарации ДНК [43]. Кроме того, если в генах BRCA2 или BRCA1 идентифицированы соматические мутации, анализ герминальных мутаций проводится для определения последствий для всех родственных членов семьи [44]. Пациентам с неметастатическим РПЖ предлагается использовать тестирование, которое состоит из начального тестирования приоритетных генов с последующим расширенным тестированием, с особым акцентом на анализе мутаций в гене BRCA2 для персонализации стратегии активного наблюдения [45]. Также рекомендовано проведение генетического тестирования (анализ соматических и герминальных мутаций) для пациентов с высоким, очень высоким риском, регионарным и метастатическим РПЖ или с положительным семейным анамнезом рака [46]. По рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) необходимо проведение скрининга герминальных мутаций для всех пациентов с метастатическим РПЖ и рассмотрение возможности генетического тестирования у пациентов с локализованным РПЖ и семейным анамнезом, позволяющим предположить наследственную предрасположенность к раку [47].

Несмотря на большое количество лекарственных препаратов для лечения пациентов с мКРРПЖ, РПЖ остается летальным заболеванием с плохим прогнозом. На данный момент молекулярно-генетическая гетерогенность заболевания имеет большую доказательную базу у множества пациентов. Генетическая характеристика больных с мКРРПЖ должна интегрироваться в клинике для выбора пациентов, которые с большей вероятностью будут реагировать на таргетные агенты, что минимизирует возникновение токсичности от лекарственных препаратов. Многочисленные исследования подчеркивают, что BRCA2 является независимым прогностическим фактором, связанным с более короткой канцер-специфической выживаемостью (CSS) у пациентов с мКРРПЖ, а выбор препаратов для первой линии лечения может влиять на исход заболевания у носителей мутаций в гене BRCA2. Определение мутаций генов BRCA2 позволит определить узкую, но чрезвычайно важную группу пациентов, которые могут иметь неблагоприятный прогноз течения заболевания. Возрастающая роль BRCA2 подчеркивает важность выполнения генетического консультирования и мультидисциплинарного подхода к ведению пациентов с РПЖ. Как и в случае других видов онкологических заболеваний, индивидуальный подход к лечению таких пациентов является ведущим направлением в современной онкологии.