Рак шейки матки (РШМ) — одна из самых распространенных злокачественных опухолей среди женского населения. РШМ является четвертым наиболее часто диагностируемым раком и четвертой по значимости причиной смерти от онкопатологии у женщин: по оценкам, в 2018 году во всем мире было зарегистрировано 570 000 случаев и 311 000 смертей [1]. В то время как стандартное лечение, состоящее из комбинации хирургии, лучевой терапии и химиотерапии, было разработано для ранней стадии или местно-распространенного РШМ, тактика терапии отдаленных метастазов разработана не в полной мере [2]. Пациентки с раком шейки матки I–IV стадий (любое распространение опухоли [T], любое состояние регионарных лимфатических узлов [N] и M1 (отдаленные метастазы): метастазирование перитонеального распространения и поражение надключичных [SCLN], средостенных [MLN], или парааортальных лимфатических узлов [PALN]; легкое; печень; кости; головной мозг) при первичном обращении или у которых имеется хроническое/рецидивирующее заболевание вне таза, классифицируются как пациентки с метастатическим раком шейки матки. У 13 % пациенток рак шейки матки диагностируется на поздних стадиях. Пятилетняя выживаемость при метастатическом раке шейки матки составляет 16,5 % по сравнению с 91,5 % при локализованном (местнораспространенном) раке шейки матки [3]. В отличие от пациенток с раком шейки матки на ранней стадии и местнораспространенным раком шейки матки, которым доступны традиционные радикальные методы лечения, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию или лучевую терапию (ЛТ), не существует стандартного лечения для пациенток с метастатическим раком шейки матки из-за его гетерогенных проявлений. В настоящее время среднее время выживания составляет от 8 до 13 месяцев. В этой статье мы сосредоточимся на некоторых важных аспектах метастатического рака шейки матки.

Для пациенток с метастатическим раком шейки матки, если пораженные участки за пределами органов малого таза представляют собой только лимфатические узлы (ЛУ), тип метастаза определяется как лимфатический метастаз.

Диагностика. Исторически методы определения статуса ЛУ включают компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), лимфаден­эктомию и лимфангиограмму. КТ и МРТ считаются предпочтительными инструментами для клинической оценки инвазии (степени распространенности) рака шейки матки [4]. Диффузионно-взвешенная МРТ выступает как новый метод идентификации метастазов в регионарные ЛУ у пациенток с раком шейки матки. Однако крупномасштабные высококачественные исследования нуждаются в оценке его клинической ценности для верификации метастатических инеметастатических лимфатических узлов таза у пациенток с раком шейки матки [5].

В последнее время позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) становится рутинным методом для пред­операционного обследования и диагностики метастатического рака шейки матки. ПЭТ-КТ, при которой ПЭТ сочетается с изображениями КТ для повышения анатомической точности, также стала распространенной. У пациенток в репродуктивном возрасте 18F-фтор-2-дезокси-D-глюкоза (18F-FDG) физиологически абсорбируется мочеточником. 18F-FDG-PET — эффективный инструмент для оценки экстратазовых метастазов, включая ЛУ, с более высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с КТ или МРТ, и он считается наиболее информативным среди неинвазивных методов диагностической визуализации [6][7].

ФДГ-ПЭТ может также принести максимальную пользу при выборе подходящих пациенток с рецидивирующим раком шейки матки для паллиативной терапии с наиболее точной информацией о наличии отдаленных метастазов.

Кроме того, ПЭТ или ПЭТ-КТ улучшают планирование первичного лечения рака шейки матки с подозрением на отдаленные узловые метастазы, определенные с помощью МРТ. В одно исследование [8] были включены 47 пациенток с подозрением на метастазы в парааортальные лимфоузлы (PALN с) (n = 8), подвздошные лимфоузлы (n = 6), метастазы SCLN (n = 2) и 31 пациентка без других удаленных узловых поражений. Дополнительная ПЭТ или ПЭТ-КТ дала положительный клинический эффект у 21 (44,7 %) из 47 пациенток. Положительные эффекты включали раскрытие дополнительных излечимых участков (n = 8), снижение стадии (n = 6) и предложение метаболической биопсии (n = 4) или изменение паллиативной помощи (n = 3). Постановка / повторная постановка (p = 0,006) была связана с лучшим прогнозом. Обнаружены достоверные корреляции между метаболическим объемом опухоли, общим гликолизом поражения и метастазами в ЛУ.

Помимо ПЭТ-КТ, в последние годы еще одним диагностическим инструментом стала ПЭТ-МРТ. Диагностическая достоверность была значительно выше для ПЭТ-МРТ при злокачественных и доброкачественных образованиях. Принимая во внимание уменьшенную дозу облучения и превосходное распознавание очагов поражения, ПЭТ-МРТ может служить мощной альтернативой ПЭТ-КТ в будущем. Более того, ПЭТ-МРТ также выявила значительную и сильную корреляцию между метаболизмом опухоли и более высокой клеточностью в очагах рака шейки матки [9]. Однако недавнее исследование продемонстрировало, что эффективность ПЭТ или ПЭТ-КТ в идентификации метастазов в ЛУ при раке шейки матки ограничена областью ЛУ, размером метастазов в ЛУ и гистологическим типом первичной опухоли. Из-за ограниченного пространственного разрешения ПЭТ или ПЭТ-КТ не подходят для выявления небольших поражений, скрининга на ранней стадии и диагностики первичных поражений. Дальнейшие улучшения в диагностической технологии, включая ПЭТ-МРТ, исследование новых индикаторов позитронов и анализ данных от различных комбинаций индикаторов, вероятно, сделают ПЭТ особенно информативным для диагностики и планирования терапевтической стратегии.

Лечение. Для метастазов ЛУ риск смерти чрезвычайно возрастает в зависимости от самого отдаленного уровня поражения ЛУ при постановке диагноза [10]. В исследовании пациентки с ПЭТ-положительными ЛУ имели значительно худшую выживаемость, чем пациентки с ПЭТ-отрицательными ЛУ. Кроме того, высокое потребление ФДГ первичной опухолью, которое измеряется стандартным значением поглощения (SUV), связано с плохой выживаемостью.

Одно исследование было направлено на определение того, эффективна ли одновременная химиолучевая терапия (ХЛТ) для улучшения прогноза по сравнению с химиотерапией у пациенток с раком шейки матки стадии IVB, у которых есть отдаленные лимфатические метастазы. В исследование были включены 24 пациентки, получавшие ХЛТ (n = 10) или химиотерапию (n = 14). Частота полного ответа составила 60 и 0 % после ХЛТ и химиотерапии соответственно. ХЛТ были благоприятными прогностическими факторами для улучшения выживаемости без прогрессирования (ВБП; 7,8 против 40,5 месяца), значимыми для улучшения общей выживаемости (OВ; 18,4 против 63,7 месяца). Лейкопения 3-й или 4-й степени чаще встречалась у пациенток, получавших ХЛТ (24,4 против 9,1 %, p = 0,03). Проктит 3-й степени проявился как поздняя токсичность, связанная с лучевой терапией, только у одной пациентки (10 %), который лечился с помощью ХЛТ. Однако не наблюдалось значимых различий в частоте и характере рецидивов заболевания между ХЛТ и химиотерапией [11].

При изолированном рецидиве ЛУ адъювантная лучевая терапия с одновременной химиотерапией после радикального хирургического вмешательства также рекомендуется при раке шейки матки. В одном исследовании 22 пациентки с раком шейки матки с рецидивом LN, которые ранее перенесли радикальную гистерэктомию с тазовой лимфоаденэктомией, получали ЛТ с (n = 18) или без (n = 4) химиотерапии. Использовались различные схемы химиотерапии (5-фторурацил [ 5-FU] + цисплатин [FP], n = 11; паклитаксел + карбоплатин, n = 7). Суммарная очаговая доза (СОД) ЛТ составляла 60 Гр (диапазон от 40 до 70 Гр). Пациентки, получавшие ХЛТ, достигли более длительной 5-летней ВБП и ОВ (72,9 % и 60 %). Осложнения после адъювантной лучевой терапии выявились у 14 (63,6 %) из 22 пациенток. Острый эпидермит (лучевая реакция) 3-й степени (n = 2) и гематологическая токсичность (n = 1) развились у трех пациенток.

Частота экстратазового поражения у пациенток, получавших лечение по поводу местнораспространенного рака шейки матки, высока и составляет от 10 до 30 %, особенно в группе PALN (21 %) [12]. Среди пациенток с метастазами PALN SUV опухоли выше у пациенток с ПЭТ-положительными ЛУ по сравнению с другими. SUV (ПЭТ с 18F-FDG) больше или равно 3,3 и поражение узлов больше 5 мм для PALN являются значительными неблагоприятными факторами прогноза [13]. При возникновении метастатического поражения парааортальных лимфоузлов используются два типа терапии. Первый выбор — хирургическая резекция. Парааортальная лимфодиссекция не только полезна для выявления потенциальных метастазов ЛУ у пациенток с раком шейки матки, но также обеспечивает терапевтический эффект [14]. Первоначально операция выполнялась путем лапаротомии, но от нее отказались из-за высокого уровня осложнений (от 10 до 16 %).

С развитием лапароскопии и низким уровнем развития осложнений при ней, коротким пребыванием в стацио­наре и сокращением промежутка до лучевой терапии концепция парааортальной лимфоаденэктомии возникла сначала с использованием трансперитонеального доступа. По сравнению с лапаротомией экстраперитонеальный лапароскопический доступ существенно снижает периоперационную заболеваемость, особенно частоту осложнений, вызванных лучевой терапией. Более того, экстраперитонеальная лапароскопическая парааортальная лимфаденэктомия — процедура, которую следует рассматривать как инструмент для прецизионного стадирования рака шейки матки, и, в зависимости от гистологического подтверждения, выбора тактики и объема последующей терапии. Также было проведено исследование, в котором участвовали 44 женщины с гистологически подтвержденными метастазами PALN, лапароскопическая лимфаденэктомия была выполнена 40 пациенткам. Пациенткам было выполнено стандартное фракционирование 50,4 Гр на парааортальную и тазовую области. Кроме того, для шейки матки проводилась брахитерапия под контролем МРТ с 5–6 фракциями с РОД 5 Гр до СОД 25–30 Гр.

Все пациентки получали химиотерапию на основе цисплатина, за исключением пяти пациенток, получавших карбоплатин, и одной пациентки, получавшего только лучевую терапию. Цисплатин и карбоплатин вводили один раз в неделю. Острая лучевая токсичность 4-й или 5-й степени не отмечена. В целом 11 % пациенток имели позднюю желудочно-кишечную токсичность 3-й степени, а 19 % пациенток имели позднюю токсичность мочеполовой системы 3-й степени. Показатели ОВ через 2 и 5 лет составили 68,4 и 54,1 % соответственно. Из 44 пациенток у 43 рецидива в парааортальной области не наблюдалось. Соответственно, превосходный тазовый и парааортальный контроль может быть достигнут с помощью лимфаденэктомии с последующей химиолучевой терапией [15].

Альтернативный вид терапии — химиолучевая терапия. При сочетании с одновременной химиотерапией чувствительность ЛТ повышается. Сообщается, что пятилетняя общая выживаемость составила 40 % для пациенток, перенесших ХЛТ (n = 19), по сравнению с 18 % для пациенток, которым была проведена только ЛТ (n = 13), со средней выживаемостью 29 и 13 месяцев соответственно [35]. В другое исследование были включены 46 пациенток с раком шейки матки стадии IB–IVA (51,1 %), получавших одномоментную ХЛТ. У 70 пациенток (77,8 %) была полная ремиссия. Общая пятилетняя выживаемость и выживаемость без прогрессирования составили 62,6 и 43,9 % соответственно.

В другом исследовании были рассмотрены результаты 33 женщин с раком шейки матки стадии IB–IVB, которым проводилась лучевая терапия и сопутствующая химиотерапия на основе платины. Каждая пациентка получила СОД 59,4 Гр классическим фракционированием на область парааортальных лимфоузлов иСОД 41,4–50,4 Гр на область первичной опухоли и зоны регионарного метастазирования. Пациентки также прошли шесть или семь сеансов брахитерапии с высокой мощностью дозы. Двенадцать женщин ежемесячно получали ФП (5-ФУ 1000 мг/м2/день и цисплатин 20 мг/м2/день), 11 женщин получали еженедельно цисплатин (30 мг/м2), семь женщин получали паклитаксел (135 мг/м2/день) плюс цисплатин (75 мг/м2/день) с 3-недельными интервалами и три женщины получали паклитаксел (135 мг/м2/день) плюс карбоплатин (площадь под кривой [AUC] 5) с 3-недельными интервалами. У более чем 3–4 пациенток наблюдался полный ответ, а у 15 не было никаких признаков заболевания. Тяжелая острая и поздняя желудочно-кишечная токсичность наблюдались у трех и четырех пациенток соответственно. Эти результаты позволяют утверждать, что ХЛТ для женщин с карциномой шейки матки и положительными PALN является «золотым стандартом» лечения с высокой общей выживаемостью и ВБП, несмотря на ее значительную острую токсичность. Другое исследование (n = 13) также подтвердило роль комбинированной ХЛТ [16].

Также сообщалось, о 46 пациентках с раком шейки матки стадии IB1–IVA с положительными PALN. Неоадъювантную, сопутствующую и адъювантную химиотерапию паклитакселом и карбоплатином назначали в течение одного цикла до ЛТ, двух циклов во время ЛТ или трех циклов после ЛТ. Все пациентки получали лучевую терапию с модуляцией интенсивности расширенного поля (EF-IMRT) (СОД 50,4 Гр, 1,8 Гр на фракцию) и внутриполостную брахитерапию (доза в точке «A» от 20,0 до 30,0 Гр в 5,0 Гр на фракцию). Двадцать шесть пациенток получали повышенную дозу от 6,0 до 8,0 Гр в 2,0 Гр на фракцию для положительных PALN. 3-летняя ВБП и ОВ составили 46,2 и 61,2 %. Это исследование продемонстрировало, что EF-IMRT и внутриполостная брахитерапия в сочетании с химиотерапией безопасны и эффективны при раке шейки матки стадии IB1–IVA с положительными результатами PALN [17].

В исследовании фазы I/II оценивалась роль еженедельной химиотерапии паклитакселом и цисплатином одновременно с облучением в расширенном поле у женщин с метастазами рака шейки матки в PALN. Всего в исследование были включены 29 пациенток. Установлено, что максимальная переносимая доза составляет 40 мг/м2 для цисплатина и 40 мг/м2 для паклитаксела, вводимых еженедельно в течение шести циклов одновременно с ЛТ. Парааортальная область получила 45 Гр за 30 фракций после 25 дней облучения таза, тогда как область таза получила 45 Гр за 25 фракций. Было также подведен буст напараметриальную область от 5,4 до 9,0 Гр во фракциях 1,8 Гр с использованием полей AP/PA в зависимости от степени параметриальной инфильтрации. Этот метод показал более высокую ВПБ по сравнению с историческими данными с приблизительной выживаемостью 56 % на сегодня и расчетной 48-месячной выживаемостью 50 % [18]. Более того, химиотерапия была также связана с лучшей выживаемостью пациенток. В одном исследовании 40 пациенткам с раком шейки матки с изолированным метастазом PALN при первоначальном диагнозе проводилась лучевая терапия. Среди них 14 пациенток получали от двух до четырех циклов цисплатина в дозе 75 мг/м2 и 5-FU в дозе 1000 мг/м2 (ФП), 16 пациенток получали одновременно цисплатин в дозе 40 мг/м2 еженедельно, всего от четырех до шести циклов, а остальные пациентки получали только лучевую терапию. Гематологическая токсичность наблюдалась у трех пациенток, получавших терапию ФП. Показатель 3-летней общей выживаемости составил 70,7, 31,3 и 37,5 % у пациенток, получавших только ФП, цисплатин еженедельно и ЛТ соответственно [16]. Кроме того, пациентки, получавшие высокие дозы при лучевой терапии, имели более длительную выживаемость. Стандартных 45 Гр недостаточно для пациенток с метастазами в ЛУ. Дозы, превышающие или равные 50,4 Гр для лечения PALN, могут привести к лучшему контролю заболевания. Другое исследование показало, что доза более 54 Гр для положительных метастазов в PALN при ЛТ безопасна. В некоторых исследованиях частота выживаемости в течение 5 лет составляла от 47 до 77 % для пациенток, получивших дозу облучения от 50 до 60 Гр в парааортальной области [19].

Общая частота метастазов в левый SCLN у пациенток с метастатическим раком шейки матки составляет примерно 8,6 % с метастазами в PALN или без них [20]. Частота метастазов намного выше в подгруппе пациенток с положительными PALN. Частота 5-летней выживаемости пациенток с метастазами SCLN составила 16,5 %. Для пациенток с метастазами SCLN разные SUV представляют разные исходы. Пациентки с высоким SUV (>8) или низким SUV (<4,3) имеют более низкий трехлетний показатель OВ по сравнению с пациентками с промежуточным SUV (от 4,3 до 8). Более того, латентный период менее 2 лет, уровни антигена плоскоклеточной карциномы (SCC-Ag) ≥4 нг/мл и рецидив, выходящий за пределы SCLN, были значительными неблагоприятными прогностическими факторами [21].

Для пациенток с метастазами как PALN, так и SCLN возможны ЛТ и последующая химиотерапия с приемлемой поздней токсичностью, несмотря на высокий уровень острой гематологической токсичности. В одном исследовании 25 пациенток с метастазами как в PALN, так и в SCLN получали в среднем 59,4 Гр на переднелатеральную надключичную область слева и 50,4 Гр на область малого таза, после чего проводилась брахитерапия с высокой мощностью 30 Гр за 6 фракций. Все пациентки одновременно получали химиотерапию на основе платины. Медиана выживаемости пациенток с метастазами SCLN и PALN составила 32 месяца, что намного выше по сравнению с 7,5 месяца до отчета (максимальная выживаемость составила 16 месяцев) [22].

В другом исследовании также оценивались исходы пациенток с раком шейки матки (n = 7) с поражением SCLN, получавших лучевую терапию с химиотерапией. У всех пациенток также были положительные PALN. Поле ЛТ включало область таза, вовлеченных PALN и области SCLN. Средняя доза лучевой терапии SCLN составила 66,6 Гр (диапазон от 60 до 75,6 Гр). Режимы ХТ включали от 40 до 60 мг/м2 цисплатина путем внутривенной инфузии в 1-й день и 5-ФУ в дозе 1000 мг/м2/день, вводимый в виде непрерывной инфузии с 1 по 5 день. Химиотерапию повторяли каждые 3 недели. Показатели 5-летней выживаемости и безрецидивного течения составили 55,6 и 44,4 % соответственно. Острая гематологическая токсичность была следующей: лейкопения G3/4 у шести пациенток (66,7 %), анемия G3 у одной пациентки (11,1 %) и тромбоцитопения G3/4 у двух пациенток (22,2 %). Эти данные позволяют предположить, что лучевая терапия с химиотерапией в качестве активной терапии может дать благоприятные результаты, хотя существует повышенный риск гематологической токсичности G3/4 [23].

Гематогенное распространение является относительно редким и чаще всего поражает легкие (36,3 %), кости (16,3 %), печень и головной мозг. Половина пациенток с гематогенными метастазами умерла в течение 6 месяцев с момента их выявления. 69,2 % пациенток с единичным метастазом и 82,7 % пациенток с множественными метастазами умерли в течение 1 года. Недавнее исследование с участием 30 пациенток (n = 30) с диссеминированным раком шейки матки различных типов метастазов показали, что у пациенток с гематогенными метастазами риск смерти в 5,3 раза выше, чем у пациенток с лимфатическими метастазами. Химиотерапия используется при рецидиве или метастатическом прогрессировании, но имеет ограниченное влияние на выживаемость. Очевидно, что нам нужны более эффективные варианты лечения больных раком шейки матки с гематогенными метастазами. Хорошим выбором являются лучевая терапия и полихимиотерапия [24].

Что касается пациенток с раком шейки матки, у 4,16–7,7 % пациенток развиваются метастазы в легкие. Количество метастатических узлов, легочная метастазэктомия, безрецидивный интервал и послеоперационная химиотерапия на основе платины могут влиять на клинические исходы [25]. Пациентки с одним или двумя легочными метастазами имели преимущество в 5-летней ВБП по сравнению с пациентками с тремя или четырьмя метастазами. Легочные метастазы были обнаружены у 83,9 % пациенток в течение 2 лет после первичного лечения рака шейки матки. Медиана ВБП составила 13 месяцев. Средняя выживаемость после выявления метастазов в легкие составила 18 месяцев для 2- и 5-летней выживаемости 37,7 и 7,5 % соответственно. Метастазы в основном локализовались в нижней доле правого легкого. Пациенткам с раком шейки матки IA–IIB стадии в период последующего наблюдения рекомендуется регулярное обследование КТ легких [26].

1) Хирургическое лечение.

Когда злокачественная опухоль шейки матки метастазирует в легкие, оптимальным выбором является хирургическое вмешательство, т.к. это дает преимущество в выживаемости. Предпочтительные условия для удаления метастатических очагов в легких следующие: отсутствие внутригрудных и MLN метастазов поданным рентгенографии; менее четырех поражений легких; безрецидивный интервал более 24 месяцев; метастатические очаги до 3 см в диаметре; отсутствие повышения сывороточных онкомаркеров [27]. Для хирургического доступа клиновидная резекция с отрицательным краем 2 см или более от края опухоли подходила для поражений диаметром менее 3 см, а лобэктомия с лимфодиссекцией была необходима для поражений диаметром 3 см и более.

В одном исследовании оценивались результаты шести пациенток с раком шейки матки (n = 6), перенесших резекцию по поводу метастазов в легкие, средняя выживаемость у этих пациенток с раком шейки матки составила 36 месяцев. Авторы пришли к выводу, что резекция легкого может обеспечить преимущество в выживаемости для отдельных пациенток, у которых есть злокачественные новообразования шейки матки с изолированными метастазами в легкие. Кроме того, резекция показана при подозрительных метастазах в грудную клетку у пациенток с раком шейки матки [28].

Также сообщалось об исследовании, в котором приняли участие 519 пациенток с инвазивной карциномой шейки матки (стадии IB–IIB). Частота метастазов в легкие составила 6,4 % (24/377) и 11,3 % (16/142) у пациенток с отрицательными и положительными ЛУ таза соответственно. Среди 24 пациенток с отрицательными ЛУ у 15 были легочные метастазы. Общая 5-летняя выживаемость этих 15 пациенток после рецидива составила 36 %. Прогноз у 12 пациенток (46 %) с одним-тремя легочными метастазами был лучше после хирургической резекции и/или химиотерапии.

Прежде всего для улучшения прогноза рекомендуется активная хирургическая резекция поражения легкого и дальнейшая химиотерапия [29].

2) Безоперационная терапия.

Те, кто ответил на химиотерапию, жили дольше, чем те, кто не ответил. Следовательно, соответствующая химиотерапия может продлить выживаемость пациенток с легочными метастазами РШМ.

Комбинация карбоплатина (300 мг/м2, каждые 4 недели) и 5’-DFUR (доксифлуридин) (1200 мг/день, 4 дня в неделю) или пепломицина, адриамицина и цисплатина (пепломицин в дозе 5 мг/день, непрерывное внутривенное капельное введение в дни с 1 по 7, адриамицин в дозе 40 мг/м2 внутривенно в день 1 ицисплатина в дозе 40 мг/м2, непрерывное внутривенное капельное введение в день 1, повторение в 5 дней с интервалом в 6 недель) являются полезными схемами лечения рака шейки матки с легочными метастазами. Также оценивалась схема FP (цисплатин 75 мг/м2 и 5-FU 800 мг/м2 каждые 4 недели).

50 пациенток с рентгенологически подтвержденными метастазами в легких прошли курс химиотерапии. Показатели общей выживаемости в течение 1 и 3 лет после химиотерапии FP составили 62 и 17,6 % соответственно. Показатели ВБП в течение 1 и 3 лет составили 36,7 и 14,3 % соответственно. Режим FP безопасен и достаточно эффективен для лечения пациенток с легочными метастазами после первичного лечения инвазивной карциномы шейки матки, которым невозможно провести хирургическое вмешательство. Помимо внутривенного введения химиотерапии, эффективными методами лечения метастазов рака шейки матки в легкие являются химиотерапия инфузией бронхиальной артерии и подкожной инфузией (блеомицином). При карциноме шейки матки стадии IVB с метастазами в легкие не было рецидивов после химиотерапии (паклитаксел, карбоплатин 1 курс) с последующей ХЛТ с еженедельной дозой цисплатина 20 мг/м2 и продолжением химиотерапии паклитакселом и карбоплатином [30].

При больших солитарных метастатических очагах в легких хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапией (плюс ЛТ для стадии IVB) может обеспечить лучший прогноз. Для пациенток, которые не являются кандидатами на операцию, химиолучевая терапия может быть оптимальным выбором при первичном метастатическом раке шейки матки (стадия IVB). Химиотерапия показана при резистентном рецидивирующем метастатическом раке шейки матки.

Костные метастазы от рака шейки матки наблюдались от 0,8 до 23 % всех случаев [31]. Сообщалось о следующих показателях метастазирования на каждой из четырех клинических стадий: 4,0 % на стадии I, 6,6 % на стадии II, 8,0 % на стадии III и 22,9 % на стадии IV. Наиболее частым местом метастазирования был позвоночный столб, особенно поясничный отдел (48 %). В 67 % случаев поражения костей были выявлены в течение 1 года после завершения первичного лечения, 75 % пациенток из них умерли в течение 1 года после обнаружения метастазов. Пациентки моложе 45 лет с метастазами в кости на момент постановки диагноза рака шейки матки имеют худший прогноз, чем пациентки пожилого возраста [32]. Метастазы в кости ухудшают качество жизни (боль, патологические переломы, инвалидность). Диагностика метастазов в кости подтверждается биопсией кости или положительными результатами более чем двух методов, включая сканирование костей, ФДГ-ПЭТ, рентген и МРТ. Обычная рентгенограмма и КТ костей являются полезными методами для оценки метастатического поражения костей. МРТ лучше визуализирует расширение мягких тканей. Кроме того, сканирование костей является полезным диагностическим инструментом для обнаружения отдаленных метастазов и дифференциации изолированных отдаленных метастазов от диффузных метастазов [33]. В настоящее время не существует конкретных общепринятых рекомендаций по лечению пациенток с поражением костей. ОВ для пациенток, которые не получают терапию по поводу метастазов в кости, составляет менее 6 месяцев [34].

При резектабельных метастазах в кости следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства. В литературе описаны клинические случаи: у 36-летней женщины с раком шейки матки после хирургического иссечения метастазов в кости ВБП составила 39 месяцев; у 38-летней женщины, которой была проведена своевременная гемипельвэктомия по поводу рецидивирующего рака шейки матки, уменьшилась боль и увеличилась выживаемость, тогда как другие неинвазивные методы лечения были неэффективными. Однако поскольку большинство пациенток с метастазами в кости умирают в течение 1 года, лечение должно быть направлено не только на продление их жизни, но и на улучшение качества жизни пациенток и облегчение их боли [35].

Лучевая терапия обеспечивает хорошее паллиативное воздействие для поддающихся лечению пациенток, но она не влияет на прогноз и достигнутая ремиссия непродолжительна. После проведения лучевой терапии может быть рассмотрена химиотерапия на основе цисплатина у пациенток с хорошим общим состоянием [36].

В одном исследовании среди 105 пациенток с метастазами в кости средний показатель общей выживаемости составил 27 месяцев. Большинство пациенток получили радиотерапевтическую дозу 30 Гр на метастазы в кости, и примерно у 60 % пациенток наблюдалось уменьшение боли. Средняя выживаемость после обнаружения метастазов в кости составляла 10 месяцев, и она была больше у пациенток, получавших ЛТ с химиотерапией или без нее, чем у пациенток, получавших только химиотерапию в качестве паллиативной терапии (12 и 7 месяцев). Если целью лечения является облегчение боли, то в качестве стандартного фракционирования дозы для симптоматических и неосложненных метастазов в кости рекомендуется однократная доза в 8 Гр, назначенная до соответствующего целевого объема. Однако общая доза 30 Гр за 10 фракций также считается стандартным методом с более низкой частотой патологических переломов и компрессии спинного мозга [37]. Относительно химиотерапии, за исключением внутривенного введения, паллиативная транскатетерная артериальная химиоэмболизация/эмболизация может быть подходящим методом симптоматического лечения метастазов в кости, поскольку он является минимально инвазивным, повторяемым, эффективным и быстродействующим [38]. Более того, внутриопухолевая инъекция сизофирана и ОК-432 с ЛТ оказалась эффективной при остеолитических метастазах в кости. В сочетании с приемом бисфосфонатов химиотерапия показала многообещающие эффекты. Однако ни бисфосфонаты, ниденосумаб не оказывают положительного влияния на выживаемость пациенток с метастазами в кости [39].

Метастазы в мозг при раке шейки матки встречаются редко (от 0,5 до 1,2 %) [40] и обычно считаются неизлечимыми. Считается, что у пациенток с внутричерепным давлением и мозжечковым синдромом, таким как головная боль, тошнота, рвота, судороги и слабость в конечностях, имеются метастазы в головной мозг. У пациенток с метастазами в головной мозг от рака шейки матки плохой прогноз. Средняя выживаемость от постановки диагноза метастазов в мозг до смерти составила 2,3 месяца. Лечение зависит от количества и расположения метастазов, наличия метастазов в других органах и клинического статуса. Факторами, связанными с хорошими прогнозами, являются: возраст моложе 50 лет, хороший статус работоспособности, единичный метастаз в головной мозг и отсутствие экстракраниальных метастазов [41]. Метастазы в легкие связаны с метастазами в головной мозг и могут рассматриваться как фактор риска. Метастазы рака шейки матки в ГМ могут быть единичными (один метастаз; 50,6 %) или множественными (≥2 метастазов; 49,4 %) [40]. Большинство метастазов в головной мозг локализуются в супратенториальной области головного мозга, что может быть связано с васкуляризацией и пространственными характеристиками этой области. В настоящее время не найдено удовлетворительных терапевтических и стандартных эффективных методов лечения.

1) Краниотомия в сочетании с химиотерапией и/или облучением головного мозга.

Одно исследование включало 12 пациенток с метастазами в мозг от рака шейки матки. Восемь пациенток получили облучение всего мозга и стероиды, трое получали только стероиды и одна перенесла операцию с последующей ЛТ. Средняя доза составила 37,6 Гр (диапазон 30–40 Гр) в среднем 11 фракций (диапазон 10–20 фракций). Двое из четырех пациенток с одиночными поражениями получили курс SRS (стереотаксическая радиохирургия). У всех пациенток, получивших облучение всего головного мозга, улучшились симптомы. У пяти пациенток, получавших химиотерапию после облучения головного мозга, средняя выживаемость составила 4,4 месяца по сравнению с 0,9 месяца для тех, кто не получал дополнительного лечения после облучения головного мозга. Режимы химиотерапии включали топотекан, этопозид, доцетаксел, цисплатин и цисплатин плюс ифосфамид. Пациентки, получившие облучение головного мозга (n = 9), имели медианную выживаемость 3,0 месяца по сравнению с 0,5 месяца для тех, кто лечился только стероидами (n = 3). Средняя выживаемость после диагностики метастазов в мозг для пациенток, перенесших трепанацию черепа, была 6,2 месяца по сравнению с 1,3 месяца для шести пациенток, которых лечили ОВГМ. Это клиническое испытание показало, что химиотерапия после облучения мозга улучшила выживаемость. Более того, операция в сочетании с послеоперационным облучением также показала преимущества в отношении выживаемости по сравнению с лучевой терапией [42].

2) Стереотаксическая радиохирургия в сочетании с химиотерапией и/или облучением всего головного мозга.

За исключением традиционной хирургии, стереотаксическая радиохирургия (SRS) имеет преимущества для контроля локальных метастазов в головной мозг, а также может использоваться при недоступных поражениях. В исследовании оценивали выживаемость после SRS [43]. 77 пациенток из 90 с интракраниальными метастазами лечились с помощью SRS. Среди этих пациенток у 10 из 17 были контролируемые первичные опухоли и отсутствовали экстракраниальные метастазы. Средняя предписанная доза изоцентра составляла 30 Гр (диапазон от 30 до 45 Гр), а средняя предписанная периферическая доза составляла 25 Гр (диапазон от 12 до 30 Гр). Частота 3-летнего местного контроля и частота ОВ составили 90,0 и 51,9 % соответственно. На основе очень небольшого числа пациенток лучшая выживаемость была отмечена у пациенток, получавших SRS либо отдельно, либо в сочетании с другими методами лечения [44].

В другом исследовании также сообщалось об использовании SRS для лечения метастазов в мозг от рака шейки матки. Тринадцать пациенток с метастазами в мозг от рака шейки матки прошли лечение с помощью радиохирургии с гамма-ножом (GKRS). GKRS был выбран в качестве единственного метода лечения у четырех пациенток и проводился в сочетании с лучевой терапией всего головного мозга (WBRT) у девяти пациенток. GKRS проводилась одновременно с WBRT с интервалом в 1 месяц у шести пациенток и был выбран в качестве паллиативного лечения после WBRT у трех пациенток. Среднее количество метастатических поражений головного мозга на пациентку составляло 5,7 (диапазон от 1 до 16). Средний кумулятивный объем опухоли составлял 23,7 см3 (диапазон от 2,7 до 40,2 см3), а средняя предельная доза, покрывающая опухоли, составляла 14 Гр для линии 50 % изодозы (диапазон от 8 до 25 Гр).

У девяти пациенток после GKRS наблюдалось облегчение основных неврологических симптомов. Средняя продолжительность времени, в течение которого пациентки находились в улучшенном неврологическом состоянии, составляла 11,1 недели (диапазон от 2 до 39,6 недели). Частота местного и отдаленного контроля составила 66,7 и 77,8 % соответственно. Средняя выживаемость от даты GKRS до смерти составила 4,6 месяца (диапазон от 1,0 до 15,9 месяцев). 6- и 12-месячная выживаемость после GKRS составила 38 и 15 % соответственно. Попарное сравнение среднего времени выживания между только GKRS и GKRSс WBRT продемонстрировало статистически значимое различие (1,2 месяца против 4,6 месяца). GKRS с WBRT, по-видимому, увеличивает продолжительность выживания по сравнению с одним GKRS при метастазах рака шейки матки. Пациентки с относительно худшим прогнозом чаще получали лечение только GKRS, а не комбинированным методом. Другое исследование также продемонстрировало, что увеличение выживаемости может быть достигнуто с помощью более агрессивного лечения, такого как хирургическое вмешательство или SRS [45].

Таким образом, как показали исследования, лечение метастазов в головной мозг эволюционировало на протяжении многих лет от только WBRT до мультимодальной терапии, включая хирургическую резекцию (трепанацию черепа) или SRS с последующей WBRT и/или химиотерапией. Лучшая выживаемость достигается при мультимодальной терапии (краниотомия с последующей WBRT) по сравнению с одной краниотомией или только WBRT. Наихудшая выживаемость наблюдается у пациенток, не получавших лечения. SRS, как отдельно, так и в сочетании с другим методом лечения, также показывает большую пользу [45]. Выбор между традиционной трепанацией черепа плюс адъювантной лучевой терапией и радиохирургией должен быть персонифицированным и прецизионным, учитывая размер, количество и расположение поражений, клинические условия и доступные технологии. Краниотомия обычно выполняется приболее крупных симптоматических поражениях или если требуется гистологический диагноз. SRS менее инвазивен и больше подходит для недоступных поражений или когда пациентки не подходят для операции. Мы также можем сделать вывод, что оптимальная доза ЛТ составляет 30 Гр для всего мозга, а повышение дозы до очага составляет приблизительно от 10 до 15 Гр.

Первоначально только химиотерапия может рассматриваться у пациенток с множественными метастазами в головной мозг и при наличии экстракраниальных метастазов, поскольку она может контролировать как интра- так и экстракраниальные метастазы [46]. Цисплатин — наиболее часто применяемый препарат. Однако топотекан может быть разумным вариантом исходя из его активности против рака шейки матки и его способности преодолевать гематоэнцефалический барьер. Специальных исследований относительно оптимальной дозы и режима лечения для пациенток с метастазами в головной мозг не проводилось. Между тем при метастазах в мозг с мультифокальными метастазами паллиативное облучение мозга является более подходящей терапией. При одиночных метастазах в мозг при отсутствии системного заболевания использование краниотомии является оптимальным выбором в сочетании с лучевой терапией. Несмотря на то что все эти методы лечения доступны, средняя выживаемость от постановки диагноза метастаза в мозг до смерти невелика.

До сих пор большинство исследований терапевтических методов для пациенток с метастатическим раком шейки матки включало пациенток как с первичными, так и с метастатическими или рецидивирующими заболеваниями из-за отсутствия зарегистрированных пациенток с впервые диагностированным метастатическим раком шейки матки. Пациентки с более чем двумя очагами метастазирования, которые ранее получали более одной системной терапии, имели плачевные результаты. У пациенток с рецидивирующим раком шейки матки, если пациентка прошла предшествующую химиотерапию, химиорезистентность может возникать из-за нескольких изменений в транспорте лекарств, что приводит к снижению внутриклеточного накопления и активации детоксикации лекарств за счет повышенных уровней внутриклеточных поглотителей, включая глутатион, путь апоптотической гибели клеток и др. [47]. Более того, предварительное ионизирующее излучение может вызвать лучевую резистентность опухолевых тканей [48]. Из-за различия биологических характеристик пациенток с первичным раком IVB стадии по сравнению с пациентками с метастатическим или рецидивирующим раком шейки матки необходимы дальнейшие исследования.

Некоторые исследования показали, что ЛТ и полихимиотерапия у пациенток с карциномой шейки матки стадии IVB и хорошим показателем работоспособности хорошо переносятся и приводят к более высокому уровню выживаемости. Кроме того, эффективность химиолучевой терапии лимфатических метастазов была подтверждена согласно приведенным выше данным. Однако пока остается неясным, насколько химиолучевая терапия улучшит качество жизни, показатели общей и безрецидивной выживаемости для пациенток с раком шейки матки стадии IVB с гематогенными метастазами. Следовательно, для получения дополнительной подтверждающей информации необходимы будущие крупномасштабные и проспективные исследования.

У пациенток с раком шейки матки существует два типа метастазов: гематогенные и лимфатические. Пациентки с гематогенными метастазами имеют более высокий риск смерти, чем пациентки с метастазами лимфогенного распространения. С точки зрения диагностики ПЭТ или ПЭТ-КТ являются эффективным инструментом для оценки отдаленных метастазов, включая гематогенные и метастазы в ЛУ. Лучевая терапия и последующая химиотерапия хорошо переносятся и эффективны при лимфатических метастазах. Более того, при гематогенных метастазах в разные органы более целесообразно хирургическое вмешательство. Относительно метастатической карциномы шейки матки в легкие, при больших солитарных метастатических очагах операция в сочетании с химиотерапией (плюс ЛТ для стадии IVB) может обеспечить лучший прогноз. Для тех, кто не является кандидатом на оперативное вмешательство, химиолучевая терапия может быть оптимальным выбором при первичном метастатическом раке шейки матки (стадия IVB). При резистентном рецидивирующем метастатическом раке шейки матки показана химиотерапия. При метастазе рака шейки матки в кости перспективна одновременная химиотерапия и введение бисфосфонатов. При метастазах рака шейки матки в головной мозг паллиативное облучение головного мозга является более подходящей терапией при метастазах в головной мозг с мультифокальными метастазами. Трепанация черепа в сочетании с лучевой терапией — оптимальный выбор при одиночных метастазах в головной мозг. Химиотерапия на первом этапе должна быть рассмотрена пациенткам с множественными метастазами в головной мозг и экстракраниальными метастазами.

Исследование проводилось в рамках выполнения научной темы «Оптимизация прогнозирования и коррекция осложнений при раке шейки матки», утвержденной ученым советом лечебного факультета ФБГОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ 27.02.2020 г.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.Conflict of Interest. The author declares no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.Sponsorship Data. This work is not funded.