Рак молочной железы — самое распространенное злокачественное заболевание в мире. Согласно данным Международного агентства по изучению рака, в 2020 г. во всем мире было зарегистрировано 2,3 миллиона новых случаев рака молочной железы, что составляет 11,7 % всех случаев рака. Это пятая по значимости причина смертности от рака в мире, унесшая жизни 685 000 женщин в 2020 году [1][2].

Одним из методов лечения рака молочной железы является неоадъювантная химиотерапия.

В настоящее время неоадъювантная химиотерапия (НХТ) признана стандартом лечения местнораспространенного рака молочной железы. Изначально целью НХТ являлось увеличение частоты органосохраняющих операций на молочной железе у пациенток с местнораспространенным раком молочной железы, который классифицируется как стадия III, а также подгруппы пациенток с IIB стадией заболевания и размером опухоли более 5 см, поскольку они являются кандидатами на мастэктомию [3]. В последующем исследования показали, что достижение патологического полного ответа (pCR), который определяется как ypT0 ypN0, также коррелирует с благоприятными долгосрочными клиническими результатами [3][4]. Наибольшие преимущества от НХТ получают пациентки с HER2-положительным и трижды негативным подтипами рака молочной железы, у которых вероятность достижения pCR равна 50–60 % [4–10], в то время как вероятность достижения pCR у гормончувствительных, HER2-негативных подтипов рака молочной железы равна в среднем 10–20 % [4][5][10–12]. Эти данные свидетельствуют о том, что, поскольку проведение неоадъювантной химиотерапии у подгруппы гормончувствительного рака молочной железы имеет низкую эффективность, необходимо изучение других методов неоадъювантного лечения с целью увеличения pCR.

Эффективность неоадъювантной гормонотерапии

Было проведено три крупных рандомизированных клинических исследования, сравнивающих эффективность тамоксифена и ингибиторов ароматазы в неоадъювантном режиме. Исследование P024 является крупнейшим, в котором сравнивались неоадъювантная гормонотерапия тамоксифеном и летрозолом у женщин в постменопаузе с местнораспространенным гормончувствительным раком молочной железы. По результатам исследования прием летрозола приводил к значительно большей частоте объективных ответов (55 % для группы летрозола; 36 % для группы тамоксифена, P < 0,001) и частоте органосохраняющих операций (45 % для группы летрозола; 35 % для группы тамоксифена P = 0,022). Частота ответов в группе летрозола была выше независимо от уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов [13]. В двух исследованиях PROACT и IMPACT сравнивались неоадъювантная гормонотерапия тамоксифеном и анастрозолом. С точки зрения частоты объективных ответов как в исследовании PROACT, так и в исследовании IMPACT было показано, что анастрозол не уступает тамоксифену по эффективности (частота объективных ответов 49,7 % для группы анастрозола, 39,7 %, для группы тамоксифена, P > 0,05 в исследовании PROACT и 37 % для группы анастрозола, 36 % для группы тамоксифена, P > 0,05 в исследовании IMPACT). Что касается органосохраняющих операций, исследование PROACT показало значительно более высокий показатель у пациенток, принимающих анастрозол (43,0 % для группы анастрозола и 30,8 % для группы тамоксифена), однако этот показатель не достиг статистической значимости в исследовании IMPACT [14][15].

Также был проведен ряд исследований, сравнивающих различные ингибиторы ароматазы или ингибиторы ароматазы с фулвестрантом. В целом эти исследования не смогли продемонстрировать превосходство одного ингибитора ароматазы над другим. Исследование второй фазы ACOSOG Z1031 показало, что нет существенной разницы в частоте клинического ответа между эксеместаном (60,5 %, 95 % ДИ: 51,3–69,1 %), летрозолом (70,9 %, 95 % ДИ: 62,2–78,6 %) и анастрозолом (69,1 %, 95 % ДИ: 57,6–74,9 %). С точки зрения достижения органосохраняющей операции также не было показано существенных различий [16].

Сравнение неоадъювантной химиотерапии и гормонотерапии

Существует ограниченное количество данных, где сравниваются неоадъювантные режимы химиотерапии и гормонотерапии. Результаты метаанализа показали, что при применении неоадъювантной гормонотерапии достигается схожее число клинических ответов в сравнении с неоадъювантной химиотерапией [17]. Наилучшие доказательства получены в результате двух рандомизированных испытаний II фазы. В одном исследовании, где сравнивались неоадъювантная гормонотерапии ингибиторами ароматазы и неоадъювантная химиотерапия по схеме 4AC-4T, не было статистически значимой разницы с точки зрения времени до клинического ответа (57 и 51 день соответственно, Р > 0,05), патологического полного ответа (3 % против 6 %, Р > 0,05) [18]. По результатам исследования GEICAM/2006–0, в котором сравнивались неоадъювантная гормонотерапия эксеместаном и неоадъювантная химиотерапия по схеме 4EC-4T, не было обнаружено статистически значимой разницы с точки зрения частоты клинического ответа (48 % для эксеместана и 66 % химиотерапии; Р = 0,075), также наблюдалась тенденция к худшему исходу в группе эксеместана для пациенток в пременопаузе и пациенток с высокой экспрессией опухоли Ki67 (люминальная В) [19].

Сравнение эффективности гормонотерапии в комбинации с химиотерапией или без нее в неоадъювантном режиме

Существует одно исследование, в котором изучалась эффективность комбинации гормоно- и химиотерапии в неоадъювантном режиме. The ELIMINATE — рандомизированное проспективное исследование, результаты которого были доложены на ESMO Breast Cancer 2022. В нем сравнивалась эффективность комбинации ингибиторов ароматазы и химиотерапии по схеме AC-T против стандартной химиотерапии по схеме AC-T в неоадъювантном режиме. Результаты исследования показали, что нет статистически значимой разницы в снижении стадии до pT0/pT1 (23,5 % для группы химиогормонотерапии и 19,5 % для группы химиотерапии) [20].

Длительность неоадъювантной гормонотерапии

На данный момент нет точных данных, касающихся оптимальной продолжительности проведения неоадъювантной гормонотерапии [21][22]. В большинстве рандомизированных исследований продолжительность лечения составляет 3–4 месяца [23]. На конференции St Gallen 62,2 % участников дискуссии поддержали введение неоадъювантной гормонотерапии до получения максимального ответа [24][25]. Еще 26,7 % участников дискуссии поддержали продолжительность от 4 до 8 месяцев, в то время как только 11,1 % поддержали текущую продолжительность от 3 до 4 месяцев [25]. На конференциях St Gallen в 2019 и в 2021 годах неоадъювантному лечению гормончувствительного рака молочной железы уделялось крайне ограниченное внимание без указания каких-либо новых рекомендаций по продолжительности гормонотерапии [26–28].

Будущие направления

Ряд исследований, в которых изучался вопрос преодоления резистентности к гормонотерапии с использованием ингибиторов ароматазы и новых лекарственных препаратов, показали многообещающие результаты [29][30]. В рандомизированном исследовании 2 фазы LORELEI сравнивалось лечение летразолом в комбинации с ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы и лечение летразолом в комбинации с плацебо в неоадъювантном режиме [29][30]. По результатам исследования добавление таселисиба к летрозолу приводило к большей частоте объективного ответа (39 % в группе плацебо против 50 % в группе таcелиcиба, 95 % ДИ: 1,00–2,38, p = 0,049).

Одно из новых направлений исследований — попытки добавления ингибиторов CDK4/6 в предоперационное лечение. В рандомизированном исследовании II фазы PALLET сравнивалось добавление палбоциклиба к летрозолу в неоадъювантном режиме у женщин в постменопаузе. По данным результатов исследования частота клинического ответа не отличалась между группами летрозола в комбинации с палбоциклибом и летрозола в монорежиме (P = 0,20; 54,3 % против 49,5 %) [31]. Результаты исследования II фазы NeoPAL показали, что комбинация летразола с палбоциклибом в неоадъювантном режиме не увеличивает частоту клинического ответа и частоту органосохраняющих операций по сравнению с неоадъювантной химиотерапией по схеме FAC (частота клинического ответа 75 и 72 % соответственно, частота органосохраняющих операций 69 и 67 % соответственно) [32]. The CORALLEEN — второе рандомизированное исследование, в котором оценивалась эффективность комбинации рибоциклиба с летрозолом в сравнении с химиотерапией по схеме у женщин в постменопаузе с гормонально-рецепторным раком молочной железы люминального В подтипа [33]. В конце 6 месяцев исследования частота клинического ответа составила 17,3 % в группе химиотерапии и 22,4 % в группе рибоциклиба и летрозола [33]

Также интересна роль генетических панелей в качестве предиктора ответа на неоадъювантную гормонотерапию. При применении методики профилирования экспрессии генов (ПЭГ) используют прогностические сигнатуры, которые измеряют уровень экспрессии определенного набора транскриптов мРНК в опухоли молочной железы, ранее не подвергавшейся лечению, чтобы предоставить дополнительную информацию, которая позволяет точно прогнозировать вероятность рецидива заболевания и выявить клинически различные подтипы заболевания [34–36]. ПЭГ в настоящее время используется для стратификации рака молочной железы на присущие ему подтипы: HER-2-положительный, люминальный A и B, подвиды трижды негативного (базальноподобный) [37–39].

Коммерческие мультигенные панели (Onkotype Dx, Mammaprin) в настоящее время одобрены Американским обществом клинической онкологии (ASCO) [40], Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO) [41] для принятия решения адъювантного лечения гормоночувствительного рака молочной железы. Также появляются исследования, которые демонстрируют пользу применения генетических панелей после неоадъювантного лечения [42–44]. Оценка рецидива (RS) является примером ПЭГ, разработанным в первую очередь для прогнозирования отдаленного рецидива рака молочной железы в условиях адъювантной терапии [45]. Анализ профиля экспрессии гена Oncotype DX 21 дает результат RS от 0 до 100 для женщин с гормончувствительным раком молочной железы, что оценивает риск рецидива через 10 лет [46][47]. 10-летний риск отдаленного рецидива для RS < 18 составил 6,8 % по сравнению с 30,5 % для пациенток с RS ≥ 31 [48, 49].

В исследовании TransNEOS принимали участие 295 пациенток с гормончувствительным Her2/neu негативным раком молочной железы. Основной целью исследования было определить когорту пациенток, для которой неоадъювантная гормонотерапия будет наиболее эффективна. Перед началом неоадъювантной гормонотерапии пациенткам был проведен тест на исследовательской панели Oncotype DX. Частота ответов на терапию составила 54 % для пациенток с RS < 18, но только 22 % для RS > 31 [50].

Результаты этого обзора свидетельствуют о том, что у определенной когорты пациенток с гормончувствительным HER2-негативным раком молочной железы неоадъювантная гормонотерапия может привести к значительному клиническому эффекту. Существуют веские основания рекомендовать ингибиторы ароматазы в неоадъювантном режиме в течение как минимум 6 месяцев, и такой вариант лечения должен быть включен в клинические рекомендации. Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению эффективности неоадъювантной гормонотерапии, по-прежнему не наблюдается тенденции к использованию этой схемы лечения в рутинной клинической практике. Рекомендации ESMO с 2019 года включают лечение ингибиторами ароматазы в неоадъювантном режиме продолжительностью 4–8 месяцев. Однако нет четких рекомендаций по отбору пациенток для неоадъювантной гормонотерапии, что подчеркивает важность разработки надежных критериев отбора. Также результаты этого обзора продемонстрировали, что эскалация гормонотерапии при деэскалации химиотерапии приводит к аналогичным лечебным результатам с улучшением качества жизни пациенток.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.