Рак ротоглотки — актуальная проблема современной клинической онкологии. По данным эпидемиологического исследования, с учетом анализа тенденции заболеваемости с 1973 по 2007 год, к 2030 году в Соединенных Штатах Америки абсолютное число пациентов, страдающих раком ротоглотки, достигнет 15 000 [1]. Безусловно, снижение потребления табака привело к снижению заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) головы и шеи, вызванными курением, таких локализаций, как полость рта и гортань. Но при этом отмечено повышение числа случаев пациентов с ЗНО ротоглотки и языка [2]. И, конечно же, в первую очередь этот рост обусловлен ВПЧ-положительным раком ротоглотки. В Соединенных Штатах Америки отмечено увеличение заболеваемостью ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки на 225 %. Одинаковая анатомическая локализация, морфологическая структура рака ротоглотки, но различные механизмы канцерогенеза и генетических нарушений при ВПЧ-положительном и ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки четко разделили их по клиническому течению и прогнозу [1].

К сожалению, масштабные данные по Российской Федерации касательно ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки отсутствуют. По данным национальных статистических отчетов можно отметить рост распространенности плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) за последние 10 лет. Наибольшую динамику роста распространенности за последние 10 лет продемонстрировала такая локализация, как рак полости рта, с 2011 по 2020 год этот показатель увеличился на 7,5 пункта. Меньшая динамика роста отмечена при раке глотки, всего лишь на 3 пункта, и при раке гортани увеличение распространенности отмечено на 1,6 пункта.

Но мы должны понимать, что показатели распространенности отличаются от заболеваемости, поскольку распространенность ЗНО — это общее количество вновь выявленных и ранее выявленных пациентов на 100 тысяч населения. Поэтому здесь распространенность может и не свидетельствовать о негативной тенденции роста заболеваемости. А может быть показателем за счет увеличения накопления контингента пациентов — увеличения выживаемости ранее излеченных больных. Поэтому судить об увеличении заболеваемости мы можем только косвенно. По данным статистических отчетов был проведен анализ изменения доли пациентов по локализациям в возрастных группах до 60 и старше 60 лет с 2008 по 2018 год. При раке полости рта соотношение количества пациентов до 60 и старше 60 лет не изменилось; при раке гортаноглотки к 2018 году на 2 % увеличилась доля пациентов старше 60 лет. При раке ротоглотки, напротив, увеличилась доля пациентов до 60 лет, но всего лишь на 0,4 % [3]. Серьезные трудности в анализе диагностики и лечения рака ротоглотки представляют составляемые отчеты. В отчетах предоставляется сводная информация по ЗНО глотки, включающая нозологии С10-13 по МКБ Х. Анатомические структуры, входящие в состав ротоглотки, также включают корень языка, миндалины, мягкое небо. А эти структуры кодируются как С01, 02.4, С05, С09, и соответственно в отчетах они попадают в локализацию «злокачественные новообразования полости рта» С01–С09 [4][5]. Поэтому утверждать о росте ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки в РФ, наверное, преждевременно. Но это та реальность, которая нас ждет в ближайшем будущем.

Республика Башкортостан — крупный промышленный регион Приволжского федерального округа с численностью населения 4 миллиона человек. В 2020 г. взято на учет 148 пациентов со ЗНО глотки (С10–13). Распределение по стадиям примерно соответствовало показателям по РФ: доля 1–2-я стадии — 10,3 %, 3-я стадии — 37,8 %, 4-я стадии — 51,9 %. 5-летняя выживаемость составила 50,2 %, что на 7 % выше, чем показатель по РФ (43,2 %), показатель одногодичной летальности на 1,7 % выше показателя по РФ (39 %) и составил 41,3 % [3]. Цель исследования: провести анализ диагностики и лечения пациентов с ЗНО ротоглотки в 2020 году в Республике Башкортостан.

Проведен анализ диагностики и завершенного лечения пациентов с локализацией опухоли в ротоглотке, закодированной в соответствии с МКБ Х как С01, 02.4, С05.1, С05.2, С09, С10, за 2020 год в Республике Башкортостан. Количество пациентов с вышеуказанной локализацией составило 79 человек. Был проведен анализ электронных медицинских карт пациентов в региональной информационно-аналитической медицинской системе (РИАМС) «ПроМед». Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SPSS.

Доля пациентов мужского пола составила 84,8 % (67/79), женского пола — 15,2 % (12/79). Средний возраст пациентов — 59,1 года. Преимущественно это были городские жители — 67,1 % (53/79), доля сельских жителей составила 32,9 % (26/79). У 76 % (60/79) пациентов по данным анамнеза отмечено курение длительностью более 15 лет.

Анализ распределения по локализация представлен на рисунке 1. Преимущественно первичная опухоль локализовалась: 37,8 % (30/79) на боковой стенке ротоглотки, 24,1 % (19/79) в области корня языка, 17,7 % (14/79) в области миндалин, 16,5 % (13/79) на мягком небе, в 3,8 % (3/79) на задней стенке ротоглотки.

При анализе морфологических форм опухоли: в 92,4 % (73/79) случаев это плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки, в 6,3 % (5/79) — аденокарциномы из малых слюнных желез, в 1,2 % (1/79) — саркома. По данным распределения по дифференцировке плоскоклеточного рака: высокодифференцированный — 35,6 % (26/73), умеренно дифференцированный — 21,9 % (16/73), низкодифференцированный — 21,9 % (16/73), без уточнения дифференцировки — 20,5 % (15/73) пациентов. По данным анализа негативных прогностических факторов (НПФ) у 76,7 % (56/73) НПФ не выявлены, у 23,3 % (17/73) установлено наличие НПФ (табл. 1).

В соответствии TNM/AJCC классификацией 8 издания стадирование рака ротоглотки проводится в зависимости от ВПЧ-ассоциации, что внесло существенные коррективы. В ГАУЗ РКОД МЗ РБ определение ВПЧ-ассоциации проводится суррогатным иммуногистохимическим методом определения экспрессии белка р16. На рисунке 2 представлены снимки ВПЧ-отрицательного ПКР без окрашивания р16 (рис. 2А) и ВПЧ-позитивный ПКР с диффузным цитоплазматическим и ядерным окрашиванием р16 (рис. 2Б), предоставленные патоморфологическим отделением ГАУЗ РКОД. Из 73 пациентов с ПКР ротоглотки ИГХ р16 было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов, 42,5 % (31/73) не проведено. У 42 пациентов по данным суррогатного маркера ВПЧ-ассоциации получены результаты: р16-положительный результат у 23,8 % (10/42), р16-отрицательный результат у 76,2 % (32/42) (рис. 3).

Анализ распределения по стадиям пациентов, которым проведено ИГХ-исследование, в соответствии TNM/AJCC 8 представлен следующим образом.

При ВПЧ-ассоциированном раке ротоглотки доля пациентов с 1-й и 2-й стадией составила 70 % (7/10), с 3-й стадией 30 % (3/10), пациентов с 4-й стадией в 2020 году установлено не было. При ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки доля пациентов с 1-й стадией — 6,3 % (2/32), 2-й стадией — 18,8 % (6/32), 3-й стадией — 15,6 % (5/32), 4-й стадией — 59,4 % (19/32) (рис. 4).

Результаты лечения пациентов представлены в таблице 2.

Как этап последовательной терапии индукционная химиотерапия (ИХТ) была проведена 16 пациентам: 2 курса в режиме DCF получили 56,3 % (9/16), 3 курса DCF — 31,3 % (5/16) и 2 курса в режиме СF — 12,5 % (2/16) (табл. 3). Необходимо отметить, что 87,5 % (14/16) пациентов после ИХТ получили радикальное лечение: 57,1 % (8/14) была проведена химиолучевая терапия с цисплатином, 14,3 % (2/14) проведена химиолучевая терапия с карбоплатином, лучевая терапия — 28,6 % (4/14). 12,5 % (2/16) пациентов радикальное лечение не было проведено в связи с ухудшением статуса ECOG.

В течение 1 года наблюдения с момента постановки диагноза «ЗНО ротоглотки» в группе пациентов, получавших симптоматическую терапию, летальность составила 100 % (12/12), в группе пациентов, получивших паллиативное лечение, — 50 % (4/8). Частота летальности в группе пациентов после радикального лечения составила 26,3 % (15/57). По данным анализа летальности в группах, которые получили симптоматическую и паллиативную терапию, причиной смерти явилось основное заболевание. В группе пациентов, которые получили радикальное лечение, рецидивы и продолженный рост отмечен у 28,1 % (16/57). При анализе летальности у 73,3 % (11/15) пациентов, получивших радикальное лечение, основной причиной смерти явилось ЗНО, у 26,7 % (4/15) причиной смерти явились неонкологические заболевания. По данным анализа результатов лечения рецидив отмечен только у 6,3 % (1/16) пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки, тогда как все случаи прогрессирования были среди пациентов ВПЧ-отрицательным раком ротоглотки.

Единственной локализацией в области головы и шеи с доказанной этиологической связью с вирусом папилломы человека в настоящее время является ротоглотка. Несомненно, современные эпидемиологические тенденции плоскоклеточного рака ротоглотки неразрывно связаны с образом жизни. В то время как заболеваемость плоскоклеточным раком головы и шеи в мире, связанная с употреблением табака и алкоголя, снижается, распространенность вызванного ВПЧ рака ротоглотки в мире увеличивается. По данным Mehanna, общая распространенность ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки значительно увеличилась: с 40,5 % до 2000 года до 64,3 % в период с 2000 по 2004 год и до 72,2 % в период с 2005 по 2009 год (p< 0,001). Распространенность значительно увеличилась в Северной Америке и Европе, и существенный разрыв между ними, существовавший до 2000 года (50,7 % против 35,3 %, p = 0,008), в настоящее время нивелировался (69,7 % против 73,1 %, p = 0,8) [6].

Масштабные онкоэпидемиологические данные ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки по Российской Федерации и по регионам отсутствуют. Они носят единичный и нерепрезентативный характер. А.В. Карпенко и соавт. провели ретроспективный анализ статуса р16 пациентам с ЗНО ротоглотки, которым было проведено хирургическое лечение. Из 72 пациентов с ПКР ротоглотки ИГХ на р16 было проведено 69 (97,2 %), а доля ВПЧ-положительных пациентов составила только 13 (18,8 %) пациентов. Авторы делают вывод, что распространенность ВПЧ-позитивного рака ротоглотки в РФ, и в частности в Северо-Западном регионе, находится на достаточно низком уровне, что характерно для стран Восточной Европы и Азии [7]. Данную выборку сложно назвать репрезентативной, поскольку анализ был проведен только среди пациентов хирургического профиля лечения без учета пациентов, получавших консервативные методы лечения. В работе А.И. Стукань указано, что 42 пациентам с плоскоклеточным раком ротоглотки и языка в период с 2011 по 2016 год было проведено ИГХ-исследование на р16. ВПЧ-позитивный статус устанавливали при гиперэкспрессии р16 более 40 % (3 и 4 балла). При раке ротоглотки р16-положительный статус отмечен у 37,1 % (13/35) пациентов, из них у 56 % (9/13) — при локализации опухоли в небных миндалинах [8]. Необходимо отметить, что ВПЧ-позитивный статус был установлен при экспрессии р16 40 % и более.

Совершенно иные результаты представлены группой авторов под руководством Б.Г. Пхешховой из НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина. По данным анализа 199 пациентов с раком ротоглотки у 58,3 % (116/199) на основании ИГХ нар16 установлена ВПЧ-ассоциация. Основной локализацией опухоли ротоглотки была боковая стенка ротоглотки [9]. Анализ проведен на большом количестве пациентов, но также вызывает вопрос репрезентативности данных в силу отсутствия у данного федерального учреждения прикрепленного населения. За 2020 год в Республике Башкортостан определение ВПЧ-статуса было выполнено только 57,5 % (42/73) пациентов. Тогда как необходим полный охват определения ВПЧ-статуса рака ротоглотки и суррогатные ИГХ-методы вполне оправданны в рутинной клинической практике. Частота ВПЧ-положительных форм рака ротоглотки в Республике Башкортостан за 2020 год составила 23,8 % (10/42), что ниже показателя по Европе начала 2000 годов по данным Mehanna [6] и не соответствует данным, приведенным А.В. Карпенко, А.И. Стукань и Б.Г. Пхешховой [7–9]. С учетом проведения ИГХ на р16 только 57,5 % (42/73) пациентов проведен анализ погрешности выборки. При доверительном уровне 95 %, предельная ошибка составила ±8,45 %, доверительный интервал (15,35; 32,25).

Иммуногистохимическое определение р16 является надежным суррогатным маркером ВПЧ-позитивности в ротоглотке, хотя ложноположительные результаты встречаются в 10–15 % случаев [10]. Для ВПЧ-негативного рака ротоглотки двумя наиболее частыми генетическими нарушениями являются p53 (83 %) и CDKN2A (57 %) согласно данным Атласа генома рака (TCGA). Мутации CDKN2A при ВПЧ-отрицательном раке ротоглотки могут стать причиной ложноположительного результата иммуногистохимического исследования на белок р16. При ВПЧ-положительном раке ротоглотки 56 % имеют амплификации/мутации PI3KCA, в то время как другие генетические изменения встречаются редко [11][12]. Согласно зарубежным рекомендациям в случае положительного ИГХ результата следует провести другой специфический тест на ВПЧ (например, определение ДНК/РНК ВПЧ или гибридизацию in situ) для подтверждения истинного статуса ВПЧ [13]. В клинических исследованиях по деэскалации лечения часто используются комбинации биомаркеров ВПЧ-ассоциации для дальнейшего улучшения молекулярной стратификации рака ротоглотки [14].

В представленном анализе основным радикальным методом лечения была лучевая терапия в различных вариантах в 69,2 % (45/65) случаев. Высокая доля пациентов, получивших лучевую терапию, обусловлена следующими факторами отборана данную методику лечения: пациенты с ВПЧ-ассоциированными формами рака ротоглотки, пациенты нерезектабельными опухолями, пациенты с резектабельными опухолями, но высокой вероятностью положительных краев резекции и/или сомнительными функциональными результатами. На ранней стадии рака ротоглотки хирургическое лечение или лучевая терапия обеспечивают аналогичный локорегионарный контроль [13]. Выбор между этими двумя методами должен основываться на оценке функциональных результатов и осложнений лечения, а также на опыте учреждения и на предпочтениях пациента.

Минимально инвазивные хирургические методы лечения, в том числе трансоральная лазерная микрохирургия (TLM) и трансоральная роботизированная хирургия (TORS), обеспечивают возможность сохранения структур ротоглотки с меньшими функциональными нарушениями, чем открытая хирургия [13][15]. Также необходимо отметить, что трансоральная лазерная микрохирургия обладает меньшей долгосрочной токсичностью, чем лучевая терапия, при условии, что объем резекции не ставит под угрозу функциональный исход (речь и глотание) [15]. В США в период с 2004 по 2013 год процент пациентов со ЗНО ротоглотки T1–T2, перенесших операцию, увеличился с 56 до 82 %, при этом метаанализ показал снижение токсичности, связанной с операцией, по сравнению с радикальной химиолучевой терапией [15].

В нашем анализе хирургическое лечение проведено 18,5 % (12/65) пациентов: трансоральное СО2-лазерное хирургическое лечение проведено 10,8 % (7/65), хирургическое лечение — 7,7 % (5/65). Из них 58,3 % (7/12) пациентов проведена послеоперационная лучевая терапия, тем самым не удалось избежать полимодальности лечения. По данным исследования ORATOR, после TORS с шейной лимфодиссекцией лучевая терапия потребовалась 70,5 % (24/34) пациентов. И первичное хирургическое лечение пациентов с ЗНО ротоглотки в сравнении с лучевой терапией не продемонстрировало лучшее качество жизни, а 3-летняя ОВ и ВБП составляли 93,0 и 93,1 % соответственно, без различий между обеими группами (p = 0,89 и p = 0,63) [16].

Несмотря на растущую популярность трансоральной роботизированной хирургии или трансоральной лазерной микрохирургии в лечении рака ротоглотки, у этого подхода есть несколько существенных недостатков. Важно отметить, что использование данных методик не устраняет в некоторых случаях необходимости послеоперационной лучевой терапии [17].

На сегодня одной из основных проблем диагностики рака ротоглотки остается стратификация по ВПЧ-ассоциации в рутинной клинической практике, вопрос учета пациентов с ЗНО ротоглотки и отсутствие единого регионального и федерального регистра. За 2020 год в Республике Башкортостан определение ВПЧ-статуса было выполнено 57,5 % (42/73) пациентов и у 23,8 % (10/42) выявлены суррогатные маркеры ВПЧ-ассоциации. Основным радикальным методом лечения пациентов с раком ротоглотки была лучевая терапия в различных вариантах — 69,2 % (45/65). Хирургическое лечение проведено только 18,5 % (12/65) пациентов, из них 58,3 % (7/12) проведена послеоперационная лучевая терапия.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.