Рак молочной железы — социально значимая патология, сохраняющая лидирующие позиции в структуре заболеваемости у женского населения в РФ, составляя 21,7 %, со средним возрастом заболевших 61,5 года [1]. Это обуславливает пристальное внимание со стороны как медицинской коллегии, так и общества в целом. За долгую историю борьбы со злокачественными новообразованиями молочной железы тактические подходы, в том числе хирургические, безусловно, претерпели серьезные изменения [2].

В 1980 г. в одной из доказательных работ, направленных на анализ ведения пациентов с раком молочной железы, B. Fisher и соавт. обосновали необходимость аксиллярной лимфодиссекции (АЛД) с точки зрения как постановки диагноза и прогноза, так и регионарного контроля в подмышечной области и возможности улучшения выживаемости. Позднее, в 1994 г., A.E. Giuliano описал методику биопсии сигнального лимфатического узла (БСЛУ) [3]. Обладая рядом преимуществ перед АЛД [4][5], БСЛУ не ухудшала показатели общей и безрецидивной выживаемости, что нашло отражение в крупных исследованиях, таких как АЛМАНАХ [6], NSABP — B32 [7][8] На сегодня БСЛУ — «золотой стандарт» в диагностике метастатического поражения лимфоколлекторов при раке молочной железы [6][8][9]. В соответствии с клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации проведение БСЛУ целесообразно при отсутствии признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (л/у) [10]. Для установления показаний к проведению этого вмешательства используются данные дополнительных методов исследования. Всем пациентам с верифицированными злокачественными новообразованиями молочной железы рекомендовано выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) желез и зон лимфооттока. Назначение магнитно-резонансной томографии (МРТ) при тех же условиях рекомендовано «по показаниям» [10]. Ввиду разницы доступности зачастую врачи-онкологи предпочитают ультразвуковую диагностику (УЗД) для предоперационного планирования. Рассмотрение этого вопроса находится на стыке экономической и социальной значимости.

Цель исследования: на основании опыта применения БСЛУ в условиях Ярославской областной онкологической больницы (ЯОКОБ) рассмотреть возможные подходы в диагностике и малоинвазивном лечении пациентов с раком молочной железы.

Статистические подсчеты выполнены в программе Statistica 10. Выборка составлена на основании анализа 942 случаев хирургического лечения рака молочной железы в условиях ЯОКОБ. При их разделении по стадиям болезни мы получили 320 (34 %) (I группа) пациентов с первой стадией, 405 (43 %) (II группа) со второй стадией. На запущенные формы приходилось 217 (23 %) проанализированных историй. В качестве плацдарма для дальнейших изысканий рассмотрены первые две группы как возможные кандидаты для органосохранной хирургии и деэскалации хирургии лимфоколлекторов.

В первой группе средний возраст пациентов составил 65 лет (среднее квадратичное отклонение 8 лет), во второй — 60,5 года (среднее квадратичное отклонение 9 лет) соответственно. Понимая, что обе группы могут быть очень разнородны, мыпровели анализ морфологических характеристик.

Анализ гистологических форм в первой группе показал, что 20.4 % составляли высокодифференцированные опухоли, 69,5 и 10,1 % — умереннодифференцированные и низкодифференцированные соответственно. На люминальные подтипы приходилось 92,4 % образований: 43,4 % составлял люминальный А тип, 49,6 % люминальный В тип. Нелюминальные типы составляли 7,6 %, из них тройной негативный — 3,85 %.

Высокодифференцированные опухоли во второй группе составляли 9,1 %, умеренно дифференцированные — 64,9 %, низкодифференцированные — 26 %. На люминальные подтипы приходилось 88 % образований: 22,7 % составлял люминальный А тип, 65,3 % — люминальный В тип. Нелюминальные типы составляли 12 %, из них тройной негативный — 5,55 % (рис. 1, 2).

В 142 случаях пациентам из группы выборки, с учетом их желания, выполнена БСЛУ. Разделение подгруппы по стадии болезни: удельный вес первой клинической стадии — 55 %, второй стадии — 45 % соответственно. С целью предоперационного планирования 78 пациентам (группа А) проводилась оценка лимфатических узлов по данным методов УЗИ. МРТ молочных желез и зон лимфатического оттока была выполнена 64 пациентам (группа Б). Различия в стадии болезни и биологических свойствах опухолей в сравниваемых подгруппах отсутствовали. Это подтверждено методом оценки Хи-квадрат Пирсона и составило р = 0,066 (р > 0,05).

Из 78 пациентов группы А после БСЛУ 10,2 % потребовали выполнения АЛД. При увеличении размеров первичной опухоли более двух сантиметров в наибольшем измерении частота метастатического поражения СЛУ была выше и достигала 15 %. Отличия признаны статистически значимыми, использован точный тест Фишера — р = 0,00 (р < 0,01).

Так же, по данным нашего исследования, у 16 % пациентов первой и второй групп с клинической характеристикой N0 впоследствии выявлено метастатическое поражение л/у после патолого-анатомического заключения. В случаях со второй клинической стадией эти показатели были выше как в относительных, так и в абсолютных цифрах (71,5 % против 29,5 %). Статистическая значимость подтверждена методом оценки Хи-квадрат Пирсона — 0,000468 (р < 0,01). Кроме того, мыувидели следующую тенденцию: при увеличении размеров опухоли закономерно возрастало число пациентов с опухолями более агрессивных подтипов (рис. 3, 4). Статистическая значимость подтверждена методом оценки Хи-квадрат Пирсона (р < 0,01).

Другая часть нашего анализа показала следующую тенденцию: при увеличении стадии болезни после морфологического заключения за счет пораженных л/у у пациентов из первой группы обнаружены метастазы не больше двух пораженных л/у в 70 % случаев. Во второй группе выявлено 3 и более пораженных л/у у 56 % исследуемых. Для оценки значимости различия количества л/у между группами использован критерий Манна — Уитни (р < 0,039), различия признаны статистически значимыми.

Апеллируя к этим данным, проанализировали 64 случая обращения в клинику пациентов с верифицированным раком молочной железы первой и второй клинических стадий (группа Б). Все пациенты были обследованы по месту жительства без назначения МРТ и имели негативный статус л/у по данным УЗИ. Разделение по биологическим подтипам не отличалось от средних значений в выборке. Оценка точным тестом Фишера: р > 0,05 (0,9). Пациентам назначена МРТ с контрастным усилением препаратом «Гадовист». По данным исследования из 35 обследованных пациентов первой группы л/у, подозрительные в плане МТС, выявлены в 9 % случаев. Из 29 пациентов со второй стадией диагностировано поражение лимфоколлекторов в 18 % случаев. Всем пациентам с неизменной стадией болезни выполнена БСЛУ — отмечалось микрометастатическое поражение л/у у одного пациента (1,5 %) — учитывая волеизъявление пациента, была выполнена завершающая АЛД. У остальных пораженных л/у не обнаружено. Всем пациентам, у которых выявлены метастазы в л/у по данным МРТ, выполнена АЛД второго уровня. По данным гистологического анализа удаленных л/у в группе АЛД в первой подгруппе у 75 % отмечалось поражение одного л/у, у одного пациента были поражены три лимфатических узла, в том числе с экстранодальным распространением. Во второй подгруппе у всех пациентов выявлено МТС поражение двух и более л/у. В одном случае выявлено восемь пораженных л/у, в том числе с экстранодальным распространением. Как мы видим, повторное оперативное вмешательство потребовалось в 1 случае, что составляет 1,5 %. Статистическая значимость подтверждена точным тестом Фишера, р = 0,043 (р < 0,05).

Анализ нашего опыта БСЛУ показал значительные преимущества методики. Деэскалация хирургической тактики позволяет сократить время социальной адаптации пациентов после радикального лечения рака молочной железы. Частота лимфедемы снизилась с 10–20 до 5–7 %, онемение руки / боль — с 31 до 11 % [6][9]. В условиях стационара пациенты, прошедшие хирургический этап лечения с БСЛУ, в среднем провели в клинике на 7–10 дней меньше, чем при обычном объеме аксиллярной лимфодиссекции. Однако при наличии МТС в сигнальном л/у и дополнительном вмешательстве на лимфатическом аппарате среднее количество койко-дней, проведенных в стационаре, было сопоставимо и даже превышало «стандартные». Кроме того, сложно оценить затраты на повторное оперативное вмешательство, однако субъективная оценка удовлетворенности лечением у пациентов после расширения объемов была ниже, чем при сохранении изначального плана. Для оценки использовалась анкета по анализу удовлетворенности качеством предоставления медицинских услуг в стационарных условиях [11][12].

После анализа наших данных и рассмотрения подходов к БСЛУ [7][8][13] мы отметили не самую приятную тенденцию, связанную, вероятнее всего, с недостаточной степенью предоперационной оценки состояния лимфоколлекторов. Иными словами, в случае неправильного отбора пациентов для БСЛУ можно с клинически значимой вероятностью столкнуться с пропуском трех и более метастатически пораженных л/у. Это увеличивает риск локорегионарного рецидива. В поиске решения мы обратились к исследованиям возможностей функциональной диагностики [13]. Согласно им, УЗД незначительно уступает МРТ в чувствительности и специфичности, однако в случае небольшого по объему поражения л/у чувствительность УЗИ снижается до 66 %, в то время как МРТ объективно выигрывает по этому показателю, обладая отрицательным прогностическим значением, достигающим 95,9 %, что дает предсказательную точность в отношении метастатического поражения л/у 76,2 % [14][15]. Основываясь на этих данных, а также на необходимости оценки возможной распространенности внутрипротокового компонента при планировании органосохранного лечения пациентов с раком молочной железы, при планировании БСЛУ всем пациентам с опухолями более двух сантиметров в наибольшем измерении мы рекомендуем назначать МРТ, в том числе с оценкой состояния лимфатических узлов [16]. При опухолях меньшего размера назначение МРТ может зависеть от дополнительных факторов риска, к которым следует отнести молодой возраст пациента, наличие генетических мутаций, неблагоприятный биологический тип опухоли [7].

В качестве примера № 1 предлагаем следующий клинический случай: Пациентка А., 59 лет. В клинику поступила с диагнозом: рак правой молочной железы Т2N0М0. Диагноз подтвержден данными дополнительных исследований, метастатически пораженных л/у не выявлено. По данным ИГХ-исследования трепан биоптата опухоли: ER:TS = 8 положительны, PR: Ps: TS = 7 положительны, HER2: 3+ — позитивно, Ki67 — 60 %, высокий. Заключение: инвазивная люминальная-В карцинома, HER2-позитивный вариант. Коллегиально принято решение о хирургическом лечении первым этапом. Была выполнена МРТ молочных желез и зоны л/у. Диагностировано вероятное МТС поражение лимфоколлекторов. Пациентке выполнена радикальная резекция молочной железы. По данным планового послеоперационного гистологического исследования: в удаленном секторе молочной железы — инвазивная карцинома неспецифического типа G3 с очагами DCIS с комедонекрозами, опухолевые эмболы в просвете сосудов. Края резекции без опухолевого роста. Исследовано 16 лимфоузлов, в 3-х из них метастазы карциномы, встречаются опухолевые эмболы в просвете синусов лимфоузлов. Диагноз после операции: рак правой молочной железы Т2N1М0, 2б ст. Дальнейшая тактика — комплексное лечение с назначением адъювантной паллиативной химиотерапии (АПХТ) и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) на молочную железу и зоны лимфооттока.

Клинический пример № 2: Пациентка Д., 68 лет. Клинический диагноз: рак левой молочной железы Т1N0М0. Диагноз подтвержден данными дополнительных исследований, метастатического поражения л/у не выявлено. ИГХ исследование трепан биоптата опухоли: ER: TS = 8 положительно, PR: Ps: TS = 7 положительны, HER2:1 + -отрицательны, Ki67 — 30 %, инвазивная люминальная-В карцинома, HER2-негативный вариант. По данным МРТ молочных желез и зоны л/у: пораженных л/у не выявлено. Пациентке выполнена простая мастэктомия с БСЛУ. В срочном гистологическом исследовании л/у: без метастатического поражения. По данным планового гистологического исследования операционного материала: в удаленной молочной железе — инвазивный протоковый рак неспецифического типа G2 (3+2+1). Лимфоваскулярная инвазия — нет. Периневральной инвазии нет. Очаги DCIS присутствуют. Края резекции интактны. Плановое гистологическое исследование л/у: исследовано 5 срезов от 3 лимфоузлов, в одном из них микрометастаз карциномы (250–300 клеток) в капсуле и в синусе. С пациенткой обсуждена дальнейшая тактика лечения. Случай был рассмотрен на врачебной комиссии, в соответствии с решением выполнена завершающая подмышечная ЛАЭ. По данным гистологического заключения: всего исследовано 19 лимфоузлов, из них с метастазами 0. Диагноз после операции: рак левой молочной железы Т1N1М0, 2а ст. Дальнейшая тактика — назначение АПХТ.

В настоящее время деэскалация хирургического подхода в лечении рака молочной железы видится наиболее перспективным направлением [8][9][17][18]. Однако подобный подход возможен только при клинической стадии N0. Для принятия решения мы должны быть уверены в адекватности оценки стадии на догоспитальном этапе. Анализируя клинический пример 2, мы видим эффективность методики БСЛУ, но стоит сразу оговориться: у этой пациентки микрометастатическое поражение л/у. Большинство пациентов, которым выполнялось БСЛУ, подлежат дальнейшей ДЛТ, так как во всех исследованиях это группа по большей части органосохранных операций и при микрометастатическом поражении риск развития рецидива все же будет ниже, чем при сравнении с группой после простой мастэктомии [7]. Ведь в случае SKIP метастазов высока возможность рецидива в области подмышечной впадины. Назначение МРТ позволяет снизить риски пропущенных метастазов уже на этапе предоперационного планирования и показывает достаточную корреляцию ее результатов с данными БСЛУ.

Требует дальнейшего исследования возможный отказ от операций на лимфатическом аппарате после комплексного обследования и исключения поражения лимфоколлекторов [5][19–21]. Потому что за эскалацию хирургической тактики, каквсегда, нам говорит количество запущенных случаев рака молочной железы. Уменьшение хирургической активности нам видится прогрессивным, однако подобная практика требует обязательного активного наблюдения и должна заблаговременно обсуждаться с пациентами.

Биопсия сигнального лимфатического узла доказывает свою эффективность, сочетая в себе достаточную информативность при значительной социальной и экономической выгоде. Рациональность применения методики, однако, требует тщательного обследования на догоспитальном этапе. МРТ, по нашим данным, показывает значимую клиническую эффективность в адекватном предоперационном планировании. По результатам анализа комплексный подход к предоперационному обследованию и принцип коллегиальности в выборе лечебной тактики должны соблюдаться во всех случаях для достижения большей пациентоориентированности.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of Interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship Data. This work is not funded.