Имплантат-ассоциированные инфекции или инфекции на некротизированном костном материале являются серьезными осложнениями для пациента, а также представляют большое финансовое бремя для системы здравоохранения. Бактерии, которые могут появиться на поверхностях имплантатов, мешают организму пациента эффективно бороться с инфекцией. При наличии инфекции и заселении поверхности имплантатов или трансплантатов удаление имплантата или трансплантата становится необходимым для лечения инфекции [1][2]. Инфекции, связанные с биопленками, устойчивы к антибиотикотерапии — даже к высоким дозам антибиотиков [3]. Только инфекции, которые диагностируются очень рано, в некоторых случаях могут быть успешно вылечены системными антибиотиками [1][2]. Хирургическая обработка, удаление всей инфицированной ткани необходима для успешной терапии и хороших долгосрочных результатов [1]. Ранняя эффективная диагностика инфекции и своевременная агрессивная антибактериальная терапия с хирургическим восстановлением и заменой или удалением инородного материала имеют высокий уровень успеха [4].

Аллогенные импланты делятся на три вида: нативный — материал, в котором структура костной ткани не изменена, а соотношение минерального и органического компонентов однородно; деминерализованный — органический материал кости с отсутствием минерального компонента; депротеинизированный — костный материал с деактивацией белка и образованием кристаллической решетки гидроксиапатита натурального биологического происхождения, то есть минеральный компонент без органической составляющей. Преимущество аллогенных костных материалов для имплантации над аутогенными заключается в том, что взятые и измельченные частицы могут улучшать восстановление собственной костной ткани. В результате проведенных исследований стало известно, что аллогенные импланты не обладают антигенными свойствами, тем самым процент возможных отторжений критически минимален.

Костные трансплантаты используются для восстановления костных дефектов в результате осложнений при имплантации эндопротезов, костных опухолей или травм [5][6]. Можно использовать аутологичные костные трансплантаты, однако симптомы в области донорских участков оцениваются пациентами очень негативно. Этого можно избежать, используя гомологичные костные трансплантаты [7–9]. Большое количество донорских костей берется у умерших доноров и обрабатывается соответствующим образом. В качестве альтернативы существует возможность живого донорства, особенно из тела подвздошной кости в контексте резекции тела позвонка при переломах. Сборы от доноров со смертью мозга возможны, но играют лишь второстепенную роль из-за наличия других источников. Обычно используется костяная стружка. В частности, головки бедренных костей перерабатываются на костных мельницах в стружку размером 8 мм. Эти чипсы идеально подходят для заполнения костных дефектов при первичных и вторичных новообразованиях позвоночника.

Техника импакционной костной пластики хорошо известна в ортопедии, с одной стороны, для достижения достаточной первичной стабильности в композитной процедуре с металлом и костным цементом, а с другой стороны, для стимуляции роста кости и ремоделирования кости. Местная доставка антибиотиков через нагруженный антибиотиками костный цемент применяется в ортопедии с 1970-х годов [10]. В различных исследованиях также сообщалось о смешивании костной стружки с антибиотиками [11][12]. Как упоминалось выше, аугментация костной стружкой в контексте резекции или полного удаления тел позвонков хорошо задокументирована [13–15]. Результаты с уплотненной костной стружкой, так называемой импрессионной костной пластикой, показали, что добавление антибиотиков к костной стружке обеспечивает высокую локальную концентрацию антибиотиков, которая не может быть достигнута с помощью чисто системных антибиотиков [13][16][17].

Несмотря на системную антибиотикопрофилактику и операции под аппаратами с ламинарным потоком, риск инфекций увеличивается при использовании костной стружки без добавления местных антибиотиков [18]. В частности, в онкологии была описана относительно высокая частота инфицирования при ушивании очень больших дефектов [19]. Реконструкция позвонка методом импазионной пластики может быть критична с точки зрения инфицирования, поскольку при повторной операции необходимо удалить костную основу и дополнительный костный материал [20][21]. В особом случае костной инфекции реконструкция костной стружкой обычно не рекомендуется, поскольку следует исходить из классической ситуации секвестрации [22]. В зависимости от клинической ситуации для аугментации могут использоваться как полиметилметакрилатные (ПММА) цементы, так и костная стружка [23]. В клинических случаях, когда костные цементы с антибиотиками не показаны, были предприняты ранние попытки добавления антибиотиков к костной стружке с КЗМ или без них и клинического использования комбинированного материала в качестве местного носителя агента [24][25]. В частности, КЗМ находят интересные области применения в стоматологии [26][27]. Подробный обзор и классификация КЗМ даны Рюгером, Солднером и Херром, Фергюсоном и др. [28–30]. Хотя КЗМ обычно являются медицинскими устройствами, вторичная функция часто клинически выходит на передний план, когда добавляются дополнительные активные ингредиенты — санация раны с системным и местным введением антибиотиков:

К местным носителям действующего вещества можно отнести:

Аутологичная нативная кость считается золотым стандартом и, несомненно, является идеальным носителем лекарств [31].

Материалом выбора считается ауто- или аллогенный костный материал, даже если риск передачи микробов вполне возможен.

Если доступность ауто- или аллогенного костного материала ограничена, КЗМ можно использовать либо отдельно, либо в сочетании с костной стружкой. КЗМ также заполняет дефекты костей и может способствовать заживлению костей. Однако следует отметить, что желание использовать КЗМ в качестве альтернативы нерезорбируемому костному цементу из ПММА в качестве резорбируемого материала во многом не было реализовано [24]. В частности, из-за недостаточной механической стабильности КЗМ материал оказался непригодным для постоянной фиксации имплантатов в кости.

Разработка КЗМ имеет долгую историю и в последние годы становится все более и более сложной из-за множества дальнейших разработок. Bösebeck и Büchner дают обзор истории развития КЗМ [36]. Текущее описание, особенно с клинической точки зрения, дано Vugt и др., а также Boot и Vogerly для профилактического применения костнозамещающих материалов с добавлением активных веществ [37][38]. Основное требование состоит в том, чтобы КЗМ были пригодны для клинического применения и, по крайней мере, обладали остеокондуктивным или, что еще лучше, дополнительным остеоиндуктивным эффектом. Напротив, только аутогенный спонгиоз или аспират костного мозга проявляют остеогенетический эффект, а богатая тромбоцитами плазма или деминерализованный костный матрикс (ДКМ) обладают остеостимулирующим эффектом.

Подобно костной стружке, КЗМ можно комбинировать с антибиотиками. Оснастить КЗМ антибиотиками, как правило, намного проще, чем костные стружки, поскольку КЗМ используются либо в виде сухих порошков, либо в виде гранул, которые при производстве можно отлично смешивать с антибиотиками. Материалы в форме пасты обычно смешивают из порошка или гранул и воды и образуют формовочную массу на месте. Однако можно использовать готовые пасты, которые также доступны на рынке с подходящими аппликаторами. Они оснащаются антибиотиками при производстве. Однако необходимо убедиться, что производство пасты не оказывает негативного влияния на дозируемые активные ингредиенты. Антибиотики можно смешивать как в твердом, так и в жидком виде, так что можно ожидать однородного распределения в полученной из них пасте. В основном такие антимикробные добавки служат для защиты экзогенного и синтетического костного материала от вторичной бактериальной реколонизации. За счет дополнительной доставки активного ингредиента синтетический заменитель кости становится локальным носителем активного ингредиента, комбинированным продуктом с разными функциями.

По определению, КЗМ — это биоматериалы, которые как экзогенные вещества в значительной степени заменяют существующие структурные элементы или даже целые ткани и их функции после имплантации в организм [28]. Биоматериалы являются медицинскими изделиями и должны быть сертифицированы органом по сертификации («уполномоченный орган»), прежде чем они могут быть зарегистрированы и размещены на рынке. Комбинация активного ингредиента и КЗМ также является лекарственным средством. Как продукты класса III они также проверяются органом по лекарственным средствам в отношении пропорции активных ингредиентов (консультационный процесс). Причина в том, что всегда необходимо учитывать возможные химические и фармакологические взаимодействия этих веществ с окружающей средой, чтобы основные и второстепенные функции КЗМ сохранялись в клинических условиях. Хирург может произвести клинически полезную смесь активного ингредиента и КЗМ во время операции. В этом случае хирург является производителем по смыслу закона и берет на себя все риски ответственности. Для промышленно производимого КЗМ с добавлением антибиотиков перед сертификацией в орган по утверждению должны быть представлены обширные тесты и исследования. В последние годы эти требования становятся все более жесткими.

В качестве КЗМ используются синтетические вещества, которые способствуют процессу заживления кости после имплантации. Биоинтеграция может быть значительно повышена путем смешивания с аутогенным материалом. В таблице 2 рассмотрен состав, лекарственная форма и содержание активного ингредиента в коммерчески доступном КЗМ.

В данном обзоре мы широко рассмотрим гидроксиапатиты и биологические апатиты (трикальцийфосфат).

Классические КЗМ включают неорганическую керамику, которая в основном состоит из гидроксиапатита (ГА) и/или трикальцийфосфата (ТКФ — подобна апатиту человеческой кости). Такие вещества предпочтительно используют в качестве наполнителей и материалов-носителей в хирургии. Кроме того, ГА является естественным компонентом зубной эмали и поэтому используется в стоматологии для укрепления зубов и профилактики кариеса [39]. Физически и химически они представляют собой стекловидные, аморфные или кристаллические соединения, обладающие высокой устойчивостью к стрессу в организме. Биологический апатит содержит небольшое количество ионов металлов; кристалличность сравнительно низкая, а соотношение кальция и фосфата равно 1,6 [40].

Синтетическая керамика спекается под давлением из различных порошков и керамизируется при высоких температурах. В случае биологических (животных) исходных материалов органические компоненты прокаливаются (пиролизуются) при температуре около 900 °C перед процессом спекания. Синтетический гидроксиапатит очень похож на биологический апатит и имеет отношение кальция к фосфату 5:3 = 1,67 [40]. Деградация в условиях in vivo происходит чрезвычайно медленно (табл. 1).

Бычий спонгиоз и экзоскелеты кораллов служат исходными материалами, которые обрабатываются путем спекания. В отличие от гидроксиапатита трикальцийфосфаты могут разлагаться в условиях in vivo, так как они подвержены процессам химического растворения. Две модификации, альфа-ТКФ и бета-ТКФ, ведут себя совершенно по-разному, что можно учитывать при использовании. Соотношение кальция и фосфата составляет 3:2 = 1,5. Очень вялая или полностью отсутствующая деградация обычно не способствует остеокондуктивности. Если кость разрушается слишком быстро, у новообразованной кости отсутствует направляющая, что делает образование новой костной ткани практически невозможным. Для совмещения свойств основных веществ КЗМ часто изготавливают из смесей ТКФ и ГА. Такая двухфазная керамика является частично разлагаемой, скорость которой зависит от соотношения ТКФ и ГА в смеси [41–43].

Керамика доступна в виде порошка и гранул, а также в виде пористых фигурных тел, таких как блоки и цилиндры. Пористость сформированного тела имеет решающее значение для степени проникновения новообразованной кости. Если поры слишком малы, кость растет только на поверхности формы, а внутреннего роста нет [44]. Клинически порошок или гранулы могут немного смещаться после имплантации, поэтому КЗМ смешивают с кровью или аутологичной костной стружкой для достижения компактного локального расположения. После соответствующей подготовки костного ложа формы могут быть установлены методом запрессовки, что требует высокой механической стабильности [45].

Возможно антиинфекционное покрытие пористых керамических литых материалов. Для этого формованные тела перед имплантацией могут быть погружены в жидкость с антибиотиком. Керамика поглощает жидкость и локально высвобождает активный ингредиент после имплантации. При этой процедуре фактическое количество активного ингредиента на таблетку часто неясно. С микробиологической точки зрения это неудовлетворительная ситуация, так как нельзя сделать никаких выводов о количестве элюции в организме. Кроме того, в основном гидрофильные активные ингредиенты высвобождаются из керамической формы в течение нескольких минут, так что противоинфекционная защита длится недолго. Если, с другой стороны, литые материалы имеют покрытие, включая внутреннюю поверхность, то путем определения начального и конечного веса можно легко определить количество активного ингредиента. Кроме того, покрытие имеет еще одно преимущество: раствор покрытия (например, пальмитат гентамицина) прочно прилипает к внутренней поверхности керамики благодаря содержанию жирных кислот и медленно высвобождает активное вещество в течение нескольких дней [46]. На эффект замедления также может влиять выбор жирной кислоты. Если, например, вместо пальмитиновой кислоты (С 16) использовать миристиновую кислоту (С 14), скорость высвобождения увеличивается. С другой стороны, если вместо пальмитиновой кислоты использовать стеариновую кислоту (С 18), элюирование замедляется, а эффект замедления продлевается.

Гидроксиапатиты предпочтительно сочетать с классическими антибиотиками аминогликозидами и гликопептидами. Shirtliff и др. исследовали скорость заживления инфекции при остеомиелите, вызванном микробами MRSA, после хирургической обработки и имплантации ГА, содержащей ванкомицин (табл. 2) [47].

В принципе, более высокая частота выздоровления от инфекции наблюдалась в группе, получавшей ванкомицин-содержащую ГА (82 %), чем в контрольной группе, получавшей цепи ванкомицин-ПММА (70 %). Точно так же Korkusuz и др. наблюдали эрадикацию микробов через 7 недель на модели остеомиелита у крыс при имплантации композита ГА, содержащего гентамицин [48]. Rauschmann и др. сообщают об интересной комбинации сульфата кальция и наночастиц ГА (PerOssal®, aap Implatate AG, Берлин, Германия) [49]. Romano и др. показали, что гентамицин и ванкомицин в жидкой форме были объединены с гранулами, которые поглощают жидкость и снова высвобождают ее после имплантации [50]. В принципе, формованные тела можно комбинировать с большим количеством активных ингредиентов, и элюирование задерживается на несколько дней. Гранулы предлагаются без активных ингредиентов (медицинское изделие класса II), и хирург может сам выбрать соответствующие активные ингредиенты.

Нанодисперсные вещества приводят к значительному увеличению площади поверхности и в результате часто проявляют совершенно другие свойства. Кроме того, нерассасывающиеся наночастицы способны проникать в труднодоступные участки тела. Однако они могут быть мишенью многих иммунологических реакций в организме. Поэтому вопрос безопасности при использовании материалов из наночастиц должен быть прояснен до их клинического применения. Кальций-фосфатные цементы также часто используются в виде многокомпонентной системы (порошок + жидкость), в частности, для заполнения дефектов. Пасту, состоящую из порошка и жидкости, можно наносить с помощью шприца и устанавливать на месте [24]. Процесс закалки в основном зависит от:

При разработке таких паст, в частности, пропагандировались моделируемость и процесс изотермического отверждения, что в принципе позволяет добавлять термолабильные антибиотики [51][52]. Кроме того, была определена прочность на сжатие, которая соответствует прочности губчатой кости примерно через 48 часов [53]. Если добавляются дополнительные активные ингредиенты, необходимо позаботиться о том, чтобы гидрофильные активные ингредиенты могли высвобождаться из матрицы на ранней стадии имплантации, то есть до того, как цемент схватится. Здесь также наиболее часто используемыми и изучаемыми антибиотиками являются ванкомицин и гентамицин [54][55]. ГА и ТКФ также можно использовать в форме наночастиц. Большая поверхность должна обеспечить значительно лучшую и более высокую абсорбцию, и высвобождение лекарственного средства. Для улучшения механической стабильности и контроля высвобождения также можно использовать лактиды и/или гликолиды — применяются для лечения остеомиелита [56][57].

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.