Онкологические заболевания являются одними из самых распространенных заболеваний в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения в настоящее время онкологические заболевания занимают второе место в структуре мировой смертности. В 2020 году рак был диагностирован у более 19 миллионов человек и унес жизни порядка 10 миллионов. За последние 25 лет фундаментальные достижения в области молекулярной онкологии и понимание многих основных механизмов, управляющих онкогенезом, позволили создать рационально разработанные таргетные методы лечения, которые избирательно воздействуют на отдельные онкогенные и генетические факторы. Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевою роль в различных физиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспаление. Участие сигнальных путей, регулируемых NF-κB, в канцерогенезе, ангиогенезе, в том числе и в устойчивости опухолей к химио- и радиотерапии, делает его одной из идеальных мишеней направленного фармакологического воздействия при терапии рака. Так как в большинстве случаев активация NF-κB ведет к нарушению классических механизмов апоптоза раковых клеток и к их усиленной пролиферации, фармакологический поиск в данном направлении ориентирован на поиск эффективных селективных ингибиторов NF-κB либо NF-κB-зависимых сигнальных путей. Необходимость разработки таких ингибиторов обусловлена также тем, что многие противоопухолевые лекарства непосредственно индуцируют активность транскрипционного фактора NF-κB, провоцируя устойчивость раковых клеток к терапии.

В настоящем обзоре представлены низкомолекулярные соединения, находящееся на рынке, а также на различных стадиях доклинических и клинических испытаний.

Проведен анализ литературы баз данных РИНЦ, PubMed, Scopus, Web of Science, Chemical Absracts NCCN; анализ данных, публикуемых профессиональными сообществами — RUSSCO, ESMO, ASCO, а также других данных открытого доступа.

По данным литературы, низкомолекулярные ингибиторы сигнального пути NF-κB можно разделить на несколько групп в зависимости от точки приложения в структуре сигнального пути. В таблице 1 представлено распределение анализируемых соединений по группам.

Из перечисленного числа ингибиторов были отобраны те, что регулируют процессы канцерогенеза. Аналитический интерес составили ингибиторы с противоопухолевым действием: тирозинкиназы Брутона (BTK), клеточный ингибитор белков апоптоза (c-IAP) и ингибиторы протеасом. Сводные данные представлены в таблице 2.

Ибрутиниб был разработан для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), лимфомы мантийных клеток (MCL), лимфомы маргинальной зоны (MZL) и WM. Однако дальнейшая оценка терапевтической активности данной молекулы была прекращена во время исследований многих других видов рака на разных стадиях, включая рак молочной железы, ввиду того, что препарат вызывал активный лизис опухоли. Акалабрутиниб в настоящее время рекомендован при MCL, а также при ХЛЛ или мелкой лимфоцитарной лимфоме (SLL) [38][39]. Занубрутиниб получил ускоренное одобрение FDA США для MCL в качестве второй линии терапии и был зарегистрирован для ХЛЛ.

Многие другие ингибиторы NF-κB все еще находятся на разных стадиях клинических испытаний (табл. 2). По сравнению с ибрутинибом орелабрутиниб имеет лучшую частоту ответов и более высокий профиль безопасности в исследовании фазы II с рецидивирующими или рефрактерными пациентами с MCL [40]. Тирабрутиниб получил статус орфанного препарата и в настоящее время предварительно зарегистрирован для лечения лимфомы. В декабре 2019 года были раскрыты данные о безопасности и эффективности при CLL и при MCL.

Дазатиниб, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Bcr-abl и киназы семейства Src, а позже также оказался ингибитором BTK, был запущен для ХЛЛ. Также проводятся исследования на разных стадиях для других опухолей, но исследования в отношении рака поджелудочной железы и склеродермии прекращены из-за нежелательных явлений и спонтанной легочной артериальной гипертензии.

Второй митохондриальный активатор миметика каспазы (SMAC), AT406 (Debio-1143), антагонист IAP с малой молекулой, основанный на клинически убедительных результатах фазы II (Debiopharm) [41], в феврале 2020 года получил статус прорывной терапии при раке головного мозга и гортани. AT406 также получил статус орфанного препарата для лечения рака яичников. Другой миметик SMAC, APG-1387, ингибирует cIAP1/2 и XIAP и был одобрен в феврале 2020 года для испытания фазы 1b/2 в Китае для солидных опухолей. LCL-161 не продвинулся дальше II стадии испытаний для рака молочной железы, множественной миеломы (ММ) и миелофиброза.

Первый клинически одобренный ингибитор протеасомы с малой молекулой, Бортезомиб с функциональностью борной кислоты, является медленным обратимым ингибитором протеасомы 20S. В настоящее время он продается для MCL, MM и WM и зарегистрирован для В-клеточной лимфомы (BCL). Плохое проникновение в ткани и высокий клиренс плазмы сделали его плохим выбором для лечения солидных опухолей. Развитие резистентности и периферической нейропатии являются серьезными ограничениями для данного соединения. Иксазомиб, пролекарство из сложного эфира бора, был первым перорально вводимым препаратом, одобренным FDA в 2015 году. Хотя он также является обратимым ингибитором, в отличие от бортезомиба, он имел быструю скорость диссоциации при связывании с эритроцитами и имел лучшее распределение в тканях, получил статус орфанного препарата при ММ и амилоидозе (табл. 2). Иксазомиб был одобрен в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для RRMM. Исследование фазы III комбинации с дексаметазоном было прекращено, поскольку не было получено значительного улучшения общего гематологического ответа по сравнению со стандартной терапией у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным системным амилоидозом легкой цепи. Исследования в отношении солидных опухолей также были прекращены (табл. 2).

Дисульфирам, запущенный в 1951 году для лечения хронического алкоголизма, показал противоопухолевую активность, возможно, из-за нарушения пути NF-κB путем протеасомного ингибирования. Он получил статус орфанного препарата для лечения глиобластом и в настоящее время проходит II фазу испытаний для лечения рака поджелудочной железы в качестве второй линии терапии (табл. 2).

По сравнению с классическими ингибиторами NF-κB DHMEQ как терапевтический препарат имеет ряд преимуществ [42–44]. MALDI-TOF масс-спектрометрия показала, что это первый ингибитор NF-κB, который ковалентно связывается со специфическим цистеиновым остатком канонических и неканонических компонентов активации NF-κB. Препарат эффективно ингибирует данный сигнальный путь, присоединяясь к сразу нескольким Rel-белкам, быстро проникает в клетку и долговременно блокирует NF-κB без каких-либо побочных эффектов. Противовоспалительная активность препарата дополняет противоопухолевую терапию, ингибируя процессы, сопутствующие канцерогенезу. Одной из особенностей данного соединения является короткое время циркуляции в крови. Концентрация DHMEQ в крови животных резко снижается уже через 30 минут после внутрибрюшинного введения, также не обнаружено высоких концентраций вещества либо его метаболитов даже после внутривенной инъекции, однако такая быстрая экспозиция препарата не влияет на его способность ингибировать NF-κB — 5–15 минутное совместное администрирование LPS-индуцированных клеток эффективно блокировало активацию NF-κB последующие 8 часов [45–47]. Таким образом, тогда как классические ингибиторы проявляют нежелательные эффекты, DHMEQ практически не оказывает нежелательного воздействия на иммунную систему в целом (табл. 2) [48–50].

Пути NF-κB во многом хорошо изучены. Известно, что многие из них также играют решающую роль в развитии хронических заболеваний. Изучаемые участники этого пути играют ключевую роль в передаче сигналов, поэтому это побудило ученых во всем мире исследовать тысячи молекул для модуляции этого пути.

Поиск и разработка этих препаратов являются перспективным решением в лечении онкологических заболеваний. Проанализированные нами препараты находятся на разных этапах разработки, они в той или иной степени продемонстрировали свою противоопухолевую активность. Таким образом, NF-κB-ингибиторы являются перспективными кандидатами в лекарственные средства, но так как NF-κB вовлечен в большинство биологических процессов, а широкий спектр действия может обуславливать побочные явления, то встает вопрос о селективном действии этих соединений.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Funding. This work is not funded.