В основе канцерогенеза находится многоступенчатый процесс изменений, злокачественной трансформации и прогрессирования, что включает повреждение ДНК и нарушение функции иммунной системы. Повреждение определенных участков генов, участвующих в митозе, гибели клеток или репарации участков ДНК отражается в увеличении мутационной нагрузки. После накопления достаточного количества мутаций нарушается контроль над функцией клетки, что приводит к развитию рака. Риск развития первично-множественных злокачественных новообразований (ПМ ЗНО) увеличивают как наличие герминальной мутации и семейных раковых синдромов [1–6], так и влияние канцерогенов окружающей среды, вредные привычки, эндокринные нарушения, наличие иммунодефицита и развитие инфекции, канцерогенные эффекты предыдущих методов лечения рака и, наконец, взаимодействие между всеми этими факторами [7–9]. В зависимости от длительности воздействия канцерогенов, мутационной нагрузки и активности противоопухолевого иммунитета будет определяться хронология манифестации первого, второго и следующих ЗНО. В зависимости от времени манифестации второго и следующего первичного рака ПМ ЗНО могут быть синхронными или метахронными.

По результатам статистических отчетов отмечается, что в России в 2011 году выявлено 24 774 ПМ ЗНО (17,5 на 100 000 населения), что составляет 4,7 % от всех выявленных ЗНО. Среди выявленных синхронные опухоли составили 34,1 % (8443). На конец 2011 года на учете с ПМ ЗНО состояло 105 157 пациентов, что соответствует 3,6 % от находящихся на учете онкобольных [10]. За 2021 год впервые выявлено 58 217 ПМ ЗНО, что составляет 10,0 % от выявленных ЗНО. Среди выявленных ПМ ЗНО 26,1 % (15 198 случаев) выявлены у пациентов, впервые взятых на учет в отчетном году. На конец 2021 года на учете с ПМ ЗНО состояло 236 857 пациентов, что соответствует 6,0 % от общего числа больных, состоящих под диспансерным наблюдением [10].

Из представленных отчетных данных следует, что абсолютное число заболевших и состоящих на учете пациентов с ПМ ЗНО в России за 2011–2021 годы имеет тенденцию к росту [1–5][10–12].

Курение является одной из наиболее признанных причин множественных первичных злокачественных новообразований с прямой корреляционной связью в развитии рака легких, рака желудочно-кишечного тракта [13]. У пациентов при курении кроме первичного рака легких наблюдается повышенный риск развития рака головы и шеи, мочевого пузыря и второго первичного рака легких [14].

Также с употреблением табака связаны злокачественные новообразования различных органов: желудка, печени, поджелудочной железы, почки, шейки матки и миелоидный лейкоз [14]. Среди канцерогенов алкоголь также характеризуется повышенным риском развития рака, включая ротовую полость и глотку, пищевод, печень, толстую кишку, гортань и рак молочной железы. Сочетание нескольких канцерогенов значительно усиливает процесс развития злокачественных новообразований: чрезмерное употребление алкоголя в сочетании с табаком значительно повышает риски развития злокачественных новообразований [9][15][16]. Кроме внешних канцерогенов в развитии первичных злокачественных новообразований и ПМ ЗНО важное значение имеет алиментарные нарушения, определяющиеся культурой приема пищи и диетическими факторами. Особенности диеты влияют на развитие хронических заболеваний пищеварительной системы, что является предиктором онкозаболеваний. Отмечается, что алиментарные нарушения, приводящие к избыточному весу или к ожирению, являются причиной развития рака молочной железы, тела матки, яичников, толстой кишки, пищевода, желчного пузыря, почек, поджелудочной и щитовидной желез [17][18]. Влияние избыточного веса характеризуется тем, что у этой группы пациентов наблюдается повышенный синтез эндогенных гормонов, что имеет прямое влияние в развитие рассматриваемых гормонозависимых злокачественных новообразований.

На повышенный риск развития злокачественных новообразований важную роль оказывают иммунодефицитные состояния и инфекционные заболевания, которые способствуют развитию второго и следующих первичных раков. Первичные и вторичные иммунодефицитные состояния связаны с повышенным риском неходжкинской лимфомы, саркомы Капоши и плоскоклеточного рака [19]. Одним из примеров развития злокачественных новообразований является иммунодефицитное состояние, обусловленное развитием вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). У пациентов, инфицированных ВИЧ, отмечается повышенный риск развития неходжкинской лимфомы, саркомы Капоши, рака шейки матки и анального канала [19].

В развитии злокачественных новообразований у определенной категории пациентов предиктором является вирус папилломы человека (ВПЧ), который является основной причиной рака шейки матки и рака аногенитальных путей (т.е. вульвы, влагалища, промежности, ануса, полового члена). Кроме того, ВПЧ, особенно ВПЧ-16, является одной из основных причин развития рака ротоглотки [20].

При ЗНО применяются лучевая терапия и противоопухолевая лекарственная терапия, которые на здоровые ткани оказывают долгосрочные негативные эффекты и способствуют развитию второго и следующего первичного рака. Канцерогенный потенциал химиотерапии, гормонотерапии и лучевой терапии хорошо известен и представлен во многих литературных источниках [21–24]. Разными авторами представлена зависимость между применяемыми противоопухолевыми препаратами и повышенным риском развития химиоиндуцированного ЗНО [25–32]: острого лейкоза [33], миелоидного лейкоза [34][35] и других ПМ ЗНО [19][36–38]. При лечении онкопатологии, кроме лекарственных препаратов, одной из основных причин развития вторых и следующих первичных ЗНО являются используемые методы лучевой терапии, которые запускают механизмы развития различных патологий: острого лейкоза, хронического миелолейкоза, рака молочной железы, легких, щитовидной железы, рака кожи, вторичных ЗНО костей и соединительных (мягких) тканей [36–39].

В последние годы особое внимание уделяется ЗНО, которые ассоциированы с наличием известных герминальных или соматических мутаций. Из доступных источников следует, что генетические факторы риска ПМ ЗНО, помимо известных синдромов, недостаточно изучены. С недавнего времени мы начали понимать генетическую основу многих типов опухолей, включая наследственные и соматические мутации. Наследственные раковые синдромы следует подозревать, если у нескольких поколений семьи диагностируются определенные виды рака в молодом возрасте, а также когда у нескольких людей в семье развивается множественный первичный рак. В настоящее время известно, что в патогенезе рака участие принимают ряд генов, куда включаются протоонкогены, онкосупрессоры и гены стабильности [40]. При возникновении спонтанных или индуцированных мутаций в указанных генах запускается канцерогенез [40].

За последние годы выявлены более 50 генов, связанных с наследственными раковыми заболеваниями [41], наличие которых увеличивает риск развития ПМ ЗНО. Известно, что развитию наследственной онкопатологии или семейных ЗНО способствуют герминальные мутации, которые характеризуются наличием генетических нарушений в каждой клетке организма, возникающих на ранней стадии развития. У данной группы пациентов развитие онкопатологии характеризуется тем, что при передаче герминальных генетических мутаций от родителей ребенку наблюдается аутосомно-доминантное проявление фенотипа [19]. У пациентов со злокачественными новообразованиями при наличии герминальных мутаций в генах репарации значительно повышается риск развития второго и следующего первичного рака, что связано с нарушением репарации поврежденных участков ДНК. Репарация участков ДНК является стандартным процессом после повреждения, которое может возникнуть как спонтанно, так и под воздействием рассматриваемых канцерогенов. Носители герминальных мутаций с общей популяцией имеют одинаковый риск повреждений ДНК, связанный с увеличением возраста, курением, потреблением алкоголя, плохим питанием, отсутствием физической нагрузки и другими канцерогенами, а также дополнительный риск от генетических мутаций от ионизирующего излучения [42–49], но у этой группы пациентов из-за нарушения системы репарации отмечается более высокий риск развития ЗНО.

При наличии определенных герминальных мутаций повышается риск развития ПМ ЗНО как при воздействии канцерогенов (например, это могут быть вирус папилломы или радиация, сигаретный дым или алкоголь, химиотерапия или лучевая терапия), так и из-за спонтанных мутаций. При этом нужно отметить, что вторые первичные опухоли могут быть как синхронные, так и метахронные в зависимости от времени возникновения.

При наличии герминальных мутаций в зависимости от поврежденного гена характерно развитие ПМ ЗНО с поражением определенных органов [50].

При мутации в гене-супрессоре опухоли VHL короткого плеча 3-й хромосомы наблюдается предрасположенность к гемангиобластомам центральной нервной системы и сетчатки, почечно-клеточному раку, феохромоцитоме и параганглиоме, опухоли эндолимфатического мешка (ELST) и нейроэндокринным опухолям поджелудочной железы (PNET) [51][52].

При наличии мутации в гене BRCA1 или BRCA2 наблюдается наследственный синдром рака молочной железы и яичников [53]. У носителей герминальных мутаций BRCA1 или BRCA2 высоким остается риск развития как первичного рака предстательной железы, поджелудочной железы и желудка, так и ПН ЗНО различных локализаций [52].

Синдром Линча вызывается наследственными мутациями по меньшей мере в пяти различных генах восстановления несоответствия (MMR), включая MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 [52]. Для синдрома Линча характерно развитие колоректального рака, рака эндометрия, рака яичников, рака тонкой кишки, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих и мочевыводящих путей [52][54].

Известно, что мутация гена PTEN приводит к развитию синдрома Каудена, который характеризуется повышенным риском развития рака молочной железы, рака щитовидной железы и рака эндометрия [55]. У пациентов с синдромом Каудена обычно наблюдаются макроцефалия, трихилеммомы и папилломатозные папулы [52].

У носителей мутации в гене CHEK2 существует высокий риск развития рака молочной железы, щитовидной железы, предстательной железы, почек, толстой кишки и желудка [56]. Мутации гена CHEK2 в синергии с мутациями в других генах повышают риск развития рака в различных органах, поэтому у пациентов с данной мутацией отмечается высокий риск развития второго первичного рака [52].

Мутации P53 вызывают синдром Ли — Фраумени, который относится к аутосомно-доминантному заболеванию и вызывает риск развития саркомы мягких тканей, остеосаркомы, рака молочной железы, опухолей головного мозга, карциномы коры надпочечников и лейкозов [52]. При синдроме Ли — Фраумени наблюдается повышенный риск ПМ ЗНО [57]

Известно, что герминальные мутации в гене CDKN2A (p16) предрасполагают к кожной злокачественной меланоме и характеризуются семейным синдромом множественных атипичных невусов. У данной группы пациентов также повышается риск развития рака поджелудочной железы [52][58]. У носителей герминальных мутаций CDKN2A следует проводить скрининг на злокачественную меланому, но скрининг рака поджелудочной железы следует рассматривать только при наличии семейного анамнеза рака поджелудочной железы [58].

Особый интерес представляют носители герминальных мутаций гена APC, который характеризуется аутосомно-доминантной формой семейного аденоматозного полипоза. Наличие данной мутации предрасполагает к проявлению различных патологий: полипы дна желудка и двенадцатиперстной кишки; остеомы; зубные аномалии; врожденные гипертрофии пигментного эпителия сетчатки; опухоли мягких тканей; десмоидные опухоли; рак поджелудочной железы; рак щитовидной железы; медуллобластома; гепатобластома; аденокарцинома желчных протоков; рак толстой кишки [52][59-61]. Наличие мутации в гене APC характеризуется развитием как первично-множественных злокачественных, так и доброкачественных заболеваний.

Развитие ПМ ЗНО характерно также при мутации MUTYH, при которой встречается сочетание нескольких патологий: колоректальный рак; рак двенадцатиперстной кишки; рак яичников; рак мочевого пузыря; рак кожи; рак молочной железы; рак эндометрия; рак щитовидной железы. При наличии мутации MUTYH риск развития ЗНО в два раза выше, чем у населения в целом [62–66].

Среди причин развития ПМ ЗНО следует отметить герминальную мутацию в гене CDH1, кодирующем белок Е-кадгерин. Для носителей данной мутации характерен высокий риск развития рака желудка, рака молочной железы и наблюдается высокий риск развития ПМ ЗНО [67v68].

При развитии наследственных синдромов развития ЗНО важно знать, какие гены соответствуют каким видам рака, чтобы предложить соответствующее генетическое тестирование.

При наличии факторов, предрасполагающих к развитию ЗНО, важно, чтобы пациенты с диагнозом рак имели информацию о возможных поздних и долгосрочных последствиях лечения и их симптомах, а также о возможном возникновении вторых новообразований.

Если основные предикторы канцерогенеза управляемы и можно проводить первичные профилактические мероприятия, то в отношении наследственных злокачественных новообразований важное значение имеет вторичная профилактика. Наличие герминальных мутаций в генах репарации у больных со злокачественными новообразованиями предвещает повышенный риск развития специфических вторых первичных видов рака. Расширение знаний о пациентах с наследственным раком после радикального лечения позволит разработать конкретные меры для профилактики второго первичного рака. Немногие исследования конкретно касаются профилактики ПМ ЗНО у пациентов после лечения первичного рака, также отсутствуют конкретные рекомендации по скринингу. В дополнение к рекомендациям, которые специфичны для первичного рака, важно, чтобы пациенты следовали рекомендациям по профилактике второго рака, включая отказ от курения, физическую активность и диету, а также все стандартные методы скрининга злокачественных новообразований.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.