Рак шейки матки (РШМ) остается серьезной глобальной проблемой здравоохранения, накладывая существенное бремя на здоровье женщин во всем мире [1]. Несмотря на значительные успехи в профилактике и раннем выявлении с помощью таких методов, как скрининг РШМ и доступность вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), РШМ остается актуальной проблемой. Он занимает четвертое место среди наиболее часто диагностируемых видов рака, а также является четвертой по значимости причиной смертности от рака среди женщин. К сожалению, существуют значительные географические различия в показателях заболеваемости и смертности, связанных с РШМ, причем тяжелее всего обстановка в развивающихся странах. В таких странах, как Иран и Индия, РШМ вызывает тревогу. Хотя достижения медицины привели к появлению различных вариантов лечения РШМ, включая радикальную трахелэктомию, диссекцию тазовых лимфатических узлов, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и таргетную терапию, улучшение показателей выживаемости остается постоянной проблемой [2][3].

Сложность РШМ, его склонность к рецидивам, метастазированию и резистентность к традиционным методам лечения подчеркивают острую необходимость в инновационных подходах в области диагностики, лечения и ведения [4]. Некодирующие РНК (нкРНК), когда-то считавшиеся «мусорной ДНК», стали важными регуляторами клеточных процессов, влияя на жизненно важные функции, такие как пролиферация, дифференцировка и экспрессия генов [5]. Среди обширного ландшафта нкРНК мы находим микроРНК (миРНК), малые ядрышковые РНК (мяРНК), длинные некодирующие РНК (длнРНК) и циркулярные РНК (циркРНК), причем циркРНК занимают центральное место в качестве важных игроков на арене нкРНК [6–8]. Что отличает циркРНК, так это их уникальная кольцевая структура, сформированная в результате увлекательного процесса, известного как «обратный сплайсинг». ЦиркРНК проявляют регуляцию развития, тканеспецифическую экспрессию и специфичность к типу клеток, что делает их привлекательными кандидатами для углубленных исследований заболеваний [9].

В последние годы было открыто участие циркРНК в различных заболеваниях, включая рак. Их роль выходит за рамки действия в качестве губок микроРНК и включает влияние на транспорт РНК-связывающих белков (RBP) внутри клеток и модуляцию экспрессии родительских генов [10]. Однако точные механизмы, с помощью которых циркРНК управляют своей ролью в РШМ, и полный спектр терапевтического потенциала, которым они обладают, все еще являются предметом активных исследований.

В этом всестороннем обзоре мы приступаем к тщательному исследованию растущей области применения циркРНК при РШМ, а также рассмотрим их роль в онкогенезе, сложными взаимодействиями с микроРНК, влиянием на экспрессию генов, модуляцией транспорта RBP и их привлекательным потенциалом в качестве терапевтических мишеней [11]. Обобщая новые данные и предлагая новые идеи о том, как циркРНК формируют ландшафт РШМ, мы стремимся внести свой вклад в более глубокое понимание этого многогранного заболевания и расширить перспективы улучшения диагностики, более точного прогноза и инновационных стратегий лечения. Наша миссия состоит не только в том, чтобы выяснить роль циркРНК при РШМ, но и в том, чтобы осветить путь к революционным терапевтическим вмешательствам, которые потенциально могут облегчить бремя этого разрушительного заболевания для здоровья женщин во всем мире. Перспективы использования циркРНК в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней дают надежду в борьбе с РШМ. Продолжение изучения их многогранной роли является ключом к прорыву в управлении РШМ, потенциально революционизируя наш подход к этой глобальной проблеме здравоохранения и, в итоге, улучшая жизнь бесчисленного количества женщин.

Увлекательный мир циркРНК выходит за рамки их уникальной замкнутой кольцевой структуры. Эти загадочные молекулы, определяемые своими ковалентно связанными 3’- и 5’-концами, демонстрируют замечательную устойчивость, которая отличает их от других видов РНК [12]. ЦиркРНК, возникшие в основном в результате сплайсинга пре-мРНК, обязаны своей исключительной стабильностью кольцевой конфигурации, что делает их невосприимчивыми к деградации РНКазами [13, 14]. Разнообразные по происхождению, циркРНК можно четко разделить на три основных типа:

— экзонные циркРНК (эцРНК): эти молекулы возникают в результате обратного сплайсинга с участием экзонных последовательностей;

— интронные циркулярные РНК (ицРНК): в результате циркуляризации интронных последовательностей ицРНК усложняют ландшафт циркРНК;

— экзон-интронные циркРНК (эицРНК): интересный подтип, который возникает в результате циркуляризации экзонов с сохранением интронных сегментов [15].

В сложной клеточной среде циркРНК демонстрируют четкое субклеточное распределение. ИцРНК и эицРНК с их отличительной ядерной локализацией контрастируют с эцРНК, которые преимущественно обитают в цитоплазме [16]. Чтобы объяснить формирование петель циркРНК, существуют три преобладающие модели: циркуляризация, управляемая лариатом, управляемая спариванием интронов и циркуляризация, управляемая РНК-связывающим белком (RBP). Эти модели охватывают два фундаментальных механизма: прямой обратный сплайсинг и пропуск экзона [12]. В модели циркуляризации, управляемой лариатом, где пропуск экзонов занимает центральное место, сайт сплайсинга, расположенный на 30 нуклеотидов выше экзона, сливается с сайтом, находящимся на 50 нуклеотидов ниже. Этот сложный процесс завершается пропуском экзонов и созданием лариата РНК, который инкапсулирует несколько экзонов и интронов. Последующее удаление интронов дает эцРНК [13]. Кроме того, экзоны могут вступать в циркуляризацию, сохраняя при этом интроны, приводя к образованию эицРНК [17]. С другой стороны, модели циркуляризации, управляемые спариванием интронов и RBP, подкрепленные прямым обратным сплайсингом, зависят от обратных комплементарных последовательностей, включая повторы Alu, стратегически расположенных в верхних и нижних интронах. Эти последовательности способствуют сближению донорных и акцепторных сайтов сплайсинга, что приводит к образованию петли. Трансдействующие РНК-связывающие белки-активаторы дополнительно усиливают этот процесс за счет связывания с фланкирующими интронами [18–20].

Углубляясь в сложную область биогенеза РНК с кольцевыми интронами, мы обнаруживаем консервативные мотивы на обоих концах, в частности 7-нуклеотидный GU-богатый элемент вблизи 5’-сайта сплайсинга и 11-нуклеотидный С-богатый элемент вблизи сайта точки ветвления. Эти элементы объединяются, не давая интронам образовывать разветвленные структуры и вместо этого способствуя возникновению стабильной кольцевой структуры. Затем 3’-конец интрона стратегически перемещается в точку ветвления, создавая упругую кольцевую конфигурацию [21].

ЦиркРНК, характеризующиеся их широким присутствием в различных типах клеток человека, приносят с собой интригу паттернов экспрессии, специфичных для типов клеток. Клетки с ограниченной способностью к пролиферации, такие как кардиомиоциты, часто демонстрируют более высокие уровни экспрессии циркРНК. Это контрастирует с более быстро пролиферирующими типами клеток, например обнаруженными в печени [18]. Заметное обилие циркРНК в определенных тканях во многом обусловлено их накоплением, что является прямым следствием их исключительной стабильности. Эти молекулы, отличающиеся отсутствием свободных концов, обладают повышенной стабильностью и замечательной устойчивостью к деградации под действием РНКазы R по сравнению с их линейными аналогами РНК [22].

Привлекательность циркРНК выходит за рамки их внутренних качеств. Они обещают служить новыми биомаркерами для широкого спектра заболеваний. От эссенциальной гипертонии до воспалительных заболеваний кишечника и множества типов рака циркРНК становятся потенциальными кандидатами для диагностики, прогноза и даже терапевтического вмешательства [23–25]. Например, при гепатоцеллюлярной карциноме hsa_circ_0001649 превосходит признанный биомаркер альфа-фетопротеин с точки зрения чувствительности и специфичности [26]. Аналогичным образом hsa_circ_025016 выступает в качестве потенциального биомаркера плазмы для прогнозирования послеоперационной фибрилляции предсердий [27]. По мере того как мы углубляемся в растущую область циркРНК, их многогранная роль и потенциальное применение продолжают раскрываться, обещая множество возможностей для прогресса в биомедицинских исследованиях и клинической практике.

Сложный мир кольцевых РНК (циркРНК) постоянно раскрывается, открывая множество функций, которые имеют далеко идущие последствия в области молекулярной биологии. Эти универсальные молекулы с их многогранной ролью представляют собой интригующую картину регуляторных механизмов, открывающую захватывающие возможности для дальнейших исследований. Одна из наиболее выдающихся ролей, которые играют циркРНК, — это губка для микроРНК, механизм, который привлек значительное внимание, особенно в контексте рака. CDR1as/ciRS-7, хорошо изученная циркРНК, зарекомендовала себя как мощная губка микроРНК, эффективно сдерживающая рост опухолей при различных типах рака, включая рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичников и рак шейки матки [28–31]. Аналогичным образом circHIPK3, еще одна циркРНК, подвергшаяся тщательному изучению, оказывается важным игроком в антионкогенных процессах. Секвестрируя миРНК-558, circHIPK3 тормозит злокачественные характеристики клеток рака мочевого пузыря, что приводит к уменьшению миграции, инвазивности и ангиогенеза [32]. Более того, способность circHIPK3 препятствовать пролиферации, миграции и инвазивности клеток остеосаркомы в условиях in vitro подчеркивает его многофункциональную природу [33]. Кроме того, circHIPK3 участвует в стимулировании пролиферации и прогрессирования клеток рака желчного пузыря и легких, возможно, за счет его взаимодействия с миРНК-124 [34][35].

Другой интересный аспект функции циркРНК связан с их взаимодействием с РНК-связывающими белками. Результаты этих взаимодействий сильно зависят от контекста и от специфического партнерства между белками и циркРНК, что в итоге приводит к разнообразным регуляторным эффектам. Например, circFoxo3 образует комплекс с p21 и циклин-зависимой киназой 2, известный как комплекс circFoxo3-Cdk2-p21, который эффективно останавливает переход от фазы G1 к фазе S клеточного цикла [36]. Помимо этого, было показано, что circFoxo3 связывает p53 и мышиный гомолог на двойной минуте 2, провоцируя убиквитинирование и последующую деградацию, чему способствует p53 [37]. Примечательно, что circMbl взаимодействует с маннозосвязывающим лектином (MBL), и новые данные свидетельствуют о том, что уровни MBL могут влиять на биосинтез circMbl посредством механизма обратной связи. Более того, повышенные уровни белка MBL могут влиять на трансляцию пре-мРНК MBL в circMbl, тогда как circMbl, в свою очередь, влияет на доступность MBL [38].

Несколько других циркРНК были идентифицированы по их способности взаимодействовать с множеством белков, играя тем самым многогранную роль в различных клеточных процессах [39]. Хотя большинство циркРНК, участвующих в регуляции экспрессии генов посредством губки миРНК, преимущественно находятся в цитоплазме, недавние исследования выявили подмножество ядерных циркРНК, которые осуществляют контроль на уровне транскрипции. CircEIF3J и circPAIP2, обнаруженные в ядре, облегчают экспрессию родительских генов путем взаимодействия с РНК-полимеразой II, малой ядерной РНК U1 и несколькими промоторными областями [40]. Кроме того, циркРНК, были признаны положительными регуляторами транскрипции РНК-полимеразы-II, активно способствуя экспрессии родительских генов [21]. Другие ядерные циркРНК, включая ci-ankrd52 и ci-sirt7, взаимодействуют с РНК-полимеразой II, тем самым модулируя скорость транскрипции родительских генов путем накопления в активных сайтах транскрипции [21]. Кроме того, циркРНК FECR1 связывается с промоторной областью и рекрутирует ДНК-деметилазу TET1, тем самым регулируя экспрессию гена FLI1 и индуцируя деметилирование ДНК [41]. Эти разнообразные циркРНК имеют различное происхождение, охватывая интронные, экзонные и экзон-интронные конфигурации. Интересно, что, несмотря на то что их относят к некодирующим РНК, все больше данных подчеркивает участие циркРНК в трансляции белков.

В отличие от своих аналогов из линейных РНК, у циркРНК обычно отсутствуют структуры 7-метилгуанозина и поли (А)-хвосты; особенности, которые обычно делают их невосприимчивыми к распознаванию рибосом и последующей трансляции в белки. Однако открытие внутренних сайтов входа в рибосомы раскрыло трансляционный потенциал циркРНК [42]. Примечательно, что circ-ZNF609, известный своей ролью в регуляции пролиферации миобластов, имеет открытую рамку считывания, поддающуюся кэп-независимой трансляции белка [43]. Аналогичным образом circ-FBXW7, обильно экспрессирующийся в нормальном человеческом мозге, кодирует новый белок, который управляет пролиферацией и циклическим циклом раковых клеток [44]. Более того, circ-SHPRH кодирует SHPRH-146aa, ключевой регулятор пролиферации и туморогенности раковых клеток in vitro [45]. Стоит отметить, что было подтверждено, что только ограниченное количество циркРНК подвергается трансляции в белки, что требует дальнейшего изучения в этой интригующей области. По мере того как наше понимание циркРНК углубляется, их многогранные функции продолжают открывать новые измерения в сложном ландшафте клеточной биологии. Эти замечательные молекулы обладают огромным потенциалом, последствия которого варьируются от фундаментальных исследований до разработки клинических применений, особенно в контексте рака и не только. Сложное взаимодействие циркРНК в клеточных процессах представляет собой захватывающую и развивающуюся область исследований, полную возможностей для открытий и инноваций.

РШМ, острая глобальная проблема здравоохранения, занимает четвертое место по распространенности рака среди женщин и представляет значительную угрозу для жизни [46]. Множественные хорошо известные факторы риска, включая курение, ВИЧ-инфекцию, трансплантацию органов, семейный анамнез РШМ и постоянное использование пероральных контрацептивов, способствуют предрасположенности женщин к РШМ [47]. Однако как с эпидемиологической, так и с молекулярной точки зрения именно персистирующая инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ) становится основным возбудителем РШМ. Среди более чем 100 известных типов ВПЧ выделяются те, которые относятся к группе высокого риска из-за их онкогенного потенциала [48]. Примечательно, что ВПЧ 16-го типа ответственен примерно за 55–60 % случаев РШМ, при этом ВПЧ 18-го типа занимает второе место по канцерогенности в этом контексте [49]. В сложной сети развития РШМ наблюдается сверхэкспрессия нескольких молекул, включая фосфатидилинозитол-3-киназу, EGFR, β-катенин, ERK и антиапоптотические факторы, такие как Bcl-2. Каждый из этих элементов представляет собой потенциальную мишень для терапевтических вмешательств [50].

В настоящее время множество исследований посвящено роли циркулярных РНК и их потенциальным механизмам при РШМ. Эти исследования показали, что циркРНК играют разнообразную роль в прогрессировании опухолей шейки матки, при этом губка миРНК становится особенно важным механизмом. В этом всеобъемлющем обзоре мы представляем углубленное исследование некоторых из этих исследований, проведенных на сегодняшний день, проливающих свет на сложные механизмы, посредством которых циркРНК способствуют развитию рака шейки матки. В недавнем исследовании тканей РШМ ученые использовали микроматричный анализ для тщательного изучения экспрессии циркРНК. Их результаты выявили 45 дифференциально экспрессируемых циркРНК, причем has_circ-0018289 оказалась наиболее заметно активируемой. Это исследование представило убедительные доказательства того, что истощение has_circ-0018289 приводит к ингибированию пролиферации, инвазии и миграции опухолевых клеток. Более того, было обнаружено, что has_circ-0018289 действует как губка микроРНК, напрямую взаимодействуя с микроРНК-497 [51].

Другие ученые приступили к исследованию механизма действия другой циркРНК, circSMARCA5 (также известной как has_circ_0001445), в контексте прогрессирования РШМ [52]. Их тщательное исследование показало, что экспрессия circSMARCA5 подавляется в клетках РШМ, а ее увеличение приводит к подавлению пролиферации, инвазии, миграции опухолевых клеток и индукции остановки клеточного цикла. Более того, было выяснено, что circSMARCA5 участвует в сложном взаимодействии с миРНК-620, что приводит к снижению экспрессии миРНК-620. Это новаторское исследование предполагает, что circSMARCA5 может служить многообещающим терапевтическим центром при РШМ, регулируя экспрессию микроРНК-620. Еще одна циркРНК, которая занимает центральное место в прогрессировании РШМ, — has_circ_0023404. Выяснилось, что эта циркРНК заметно сверхэкспрессируется в клетках РШМ по сравнению с нормальными клетками. Повышение регуляции has_circ_0023404 было тесно связано с плохим прогнозом у пациентов с РШМ. Интересно, что подавление has_circ_0023404 оказало глубокое влияние, заметно подавляя пролиферацию, препятствуя развитию клеточного цикла, а также препятствуя миграции и сокращая метастазирование клеток РШМ. Ключ к его влиянию лежит в его роли губки микроРНК-136, приводящей к повышенной экспрессии TFCP2 и последующей активации сигнального пути YAP, которая в итоге приводит к стимуляции развития РШМ [53].

Относительно недавнее исследование было посвящено моделям экспрессии и механизмам действия has_circ_0000263 при РШМ. Тщательное исследование выявило тот факт, что has_circ_0000263 демонстрирует активацию при РШМ и служит губкой миРНК-150–5p. Было обнаружено, что has_circ_0000263 оказывает влияние на экспрессию гена p53. Соответственно, нокдаун has_circ-0000263 привел к резкому ингибированию роста и миграции клеток [54]. CircRNA-000284 — еще один участник запутанного процесса прогрессирования РШМ. Эта циркРНК оказалась мощным супрессором клеточной пролиферации, инвазии и индуктором остановки клеточного цикла в фазе G0/G1. Образ действия circRNA-000284 зависит от ее способности действовать как губка микроРНК-506, что играет ключевую роль в сложном механизме, с помощью которого она напрямую воздействует на Snail-2, тем самым останавливая прогрессирование рака.

Перспективы подавления circRNA-000284 в качестве терапевтической стратегии в лечении РШМ являются многообещающими [55]. Lu и соавт. предприняли попытку выяснить роль circRNA8924 в контексте РШМ [56]. Их исчерпывающее исследование принесло свои плоды, выявив сверхэкспрессию circRNA8924 в опухолях шейки матки по сравнению с нормальными тканями. Примечательно, что была обнаружена корреляция между уровнями экспрессии circRNA8924 и размером опухоли и инвазией. Было обнаружено, что circRNA8924 оказывает значительное влияние, способствуя пролиферации, миграции и инвазии опухолевых клеток шейки матки. Это исследование открывает новые перспективы, в которых circRNA8924 потенциально может служить как диагностическим биомаркером, так и интересной терапевтической мишенью в области РШМ.

Биоинформатический анализ, мощный инструмент в современном научном арсенале, указал путь к has_circRNA_101996, которая играет решающую роль в развитии РШМ. Эта циркРНК представляет собой объект, сверхэкспрессируемый в клетках РШМ, и имеет положительную связь с важнейшими клиническими параметрами, такими как стадия рака, размер опухоли и метастазирование в лимфатические узлы. Примечательно, что has_circRNA_101996 заняла свое место в центре внимания как губка миРНК-8075, которая, в свою очередь, нацелена на TPX2 в опухолях шейки матки. Данное исследование показывает, что circRNA_101996 управляет подавлением микроРНК-8075 и TPX2, что приводит к процессу, который в итоге способствует развитию РШМ [57].

Circ-ATP8A2, еще одна циркРНК, оказывается в центре внимания, демонстрируя усиление активности в клетках РШМ. Недавние исследования раскрыли роль circ-ATP8A2 как губки для микроРНК-433. В качестве губки микроРНК-433 она действует путем ингибирования посттранскрипционной экспрессии EGFR, тем самым создавая основу для неуклонного прогрессирования РШМ [58]. А еще есть circ_0067934, циркРНК, которая лишь недавно была обнаружена. Эта циркРНК заявила о своем присутствии, присоединившись к поздним стадиям РШМ, метастазам в лимфатические узлы с плохим прогнозом для пациентов с РШМ. Примечательно, что подавление circ_0067934 оказалось мощным инструментом, приводящим к ингибированию пролиферации, инвазии и эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) в раковых клетках. Эта недавно открытая циркРНК, идентифицированная как губка микроРНК-545, выступает в роли привратника, подавляющего развитие РШМ. Таким образом, подавление circ_0067934 становится заманчивой перспективой, которая потенциально может принести терапевтические преимущества при лечении РШМ [59].

В отчете Mao и др. circEIF4G2 значительно активируется в клетках РШМ [60]. Ее отсутствие приводит к подавлению различных злокачественных свойств, проявляемых клетками РШМ. Открывая еще один уровень сложности, circEIF4G2 представляет собой губку микроРНК-218, в которой микроРНК-218 способна воздействовать на экспрессию HOXA1. Этот процесс позиционирует circEIF4G2 как циркулярную РНК, управляющую прогрессированием РШМ через ось миРНК-218/HOXA1.

Таким образом, эти результаты подчеркивают ключевую роль, которую играют циркРНК в сложной ситуации развития РШМ. Эти циркРНК с их многогранными механизмами не только дают представление о молекулярных тонкостях заболевания, но также служат многообещающими кандидатами для диагностики и потенциального терапевтического вмешательства в поисках эффективной борьбы с РШМ. Эта растущая область исследований обещает раскрыть дополнительные уровни сложности молекулярных механизмов, лежащих в основе РШМ, давая надежду на улучшение результатов и повышение качества жизни людей, борющихся с этим грозным заболеванием.

Потенциальная синергия между микроРНК и циркулярными РНК представляет собой многообещающее направление в области эпигенетики. Крайне важно подчеркнуть необходимость дополнительных экспериментов не только в контексте РШМ, но и в отношении различных типов рака. Эти эксперименты необходимы для выяснения различных и совместных ролей, которые играют эти два типа некодирующих РНК. Результаты таких исследований могут внести существенный вклад в предстоящие исследования. В настоящее время растет энтузиазм по поводу продвижения технологий наноносителей, предназначенных для совместной доставки как малых молекул, так и генов для борьбы с раком. Генная терапия, включающая малые интерферирующие РНК (миРНК) и микроРНК, стала инновационной стратегией, способной улучшить существующие методы лечения рака [61].

Недавние исследования предоставили убедительные доказательства эффективности совместной доставки миРНК, нацеленной на ген IL17RB, вместе с химиотерапевтическим агентом доксорубицином (DOX) с использованием наночастиц в контексте лечения рака молочной железы. Этот подход демонстрирует заметное снижение относительных уровней экспрессии генов NF-κB и Bcl-2, что сопровождается индукцией апоптоза и ингибированием миграции в клетках рака молочной железы [62]. Более того, в области РШМ наночастицы, наполненные золото-урсоловой кислотой, были исследованы как потенциальные терапевтические средства, использующие способность урсоловой кислоты модулировать клеточные процессы и повышенное поглощение наночастиц [63]. Эти исследования убедительно свидетельствуют о том, что системы совместной доставки, опосредованные наночастицами, имеют огромные перспективы в лечении РШМ, распространяясь на широкий спектр терапевтических молекул, включая циркРНК [64]. Это направление исследований заслуживает серьезного внимания.

Недавнее появление технологий редактирования генома открыло новую эру, когда последовательностью человеческого генома можно будет точно манипулировать в терапевтических целях. Эта преобразующая способность включает в себя коррекцию мутаций, вызывающих заболевания, целенаправленное добавление терапевтических генов в определенные геномные локусы и избирательное удаление вредных генов или геномных последовательностей. Примечательно, что технология CRISPR/Cas9 продемонстрировала замечательный потенциал в исправлении или деактивации мутаций на животных моделях, страдающих моногенными заболеваниями человека [65].

В области терапии РШМ генная терапия изучалась и применялась. В частности, такие гены, как лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TRAIL), и/или эндостатин, были эффективно доставлены с использованием наночастиц для лечения РШМ [66]. Этот подход демонстрирует значительный потенциал в качестве идеального кандидата для терапии доставки генов рака in vivo. Учитывая центральную роль, которую циркРНК играют в онкогенезе РШМ, можно предположить, что генная терапия, нацеленная на определенные генные локусы, связанные с циркРНК, может стать инновационным терапевтическим подходом к РШМ. Однако крайне важно признать, что эта гипотеза основана на существующих исследованиях и подчеркивает необходимость дальнейших исследований для углубления в эту зарождающуюся область.

Недавние исследования привлекли внимание к экзосомам — небольшим внеклеточным пузырькам размером от 30 до 100 нм. Экзосомы характеризуются липидным бислоем и четко выраженной сферической морфологией и играют ключевую роль в транспорте межклеточного материала и коммуникации между проксимальными и удаленными клетками [67]. Интересно, что исследования выявили обилие экзосом в образцах цервикально-влагалищного лаважа, полученных от женщин, страдающих РШМ [68]. Более того, более глубокие исследования экзосом выявили их обогащение длнРНК, происходящими из клеток РШМ. Это обогащение подчеркивается заметной экспрессией длнРНК, таких как HOTAIR, MALAT1 и MEG3, в экзосомах, полученных из образцов цервикально-влагалищного лаважа при РШМ [69]. Кроме того, специфическое обогащение миРНК-221–3p было отмечено в экзосомах, секретируемых клетками плоскоклеточного РШМ. В этом контексте было показано, что миРНК-221–3p облегчает миграцию и образование трубочек лимфатических эндотелиальных клеток человека, тем самым способствуя лимфангиогенезу и метастазированию в лимфатические узлы [70]. Что касается циркРНК, то их особенно много в экзосомах, и часто они превосходят по количеству свои клеточные аналоги. Это предполагает активный клеточный механизм упаковки циркРНК в экзосомы, подчеркивая их роль в межклеточной коммуникации [71].

Было обнаружено, что опосредованная экзосомами доставка циркРНК играет важную роль в облегчении межклеточной коммуникации в различных контекстах рака [72]. Например, циркРНК, присутствующие в экзосомах плазмы, продемонстрировали уникальные паттерны экспрессии при раке желудка, активно участвуя в потемнении белой жировой ткани путем активации PRDM16 и подавления миРНК-133 [73]. Следовательно, можно предположить, что внеклеточные циркРНК, транспортируемые через экзосомы при РШМ, обладают потенциалом модулировать специфические функции в клетках-реципиентах, влияя на родственные миРНК, тем самым организуя регуляцию прогрессирования РШМ.

Однако необходимо отметить, что подобных экспериментов в этой области мало, что требует дальнейших исследовательских усилий для углубления нашего понимания этой многообещающей области. Таким образом, сложное взаимодействие между миРНК, циркРНК и различными молекулярными механизмами открывает огромные перспективы в области исследований рака, особенно в контексте РШМ. Крайне важно провести дополнительные эксперименты, охватывающие РШМ и различные другие типы рака, чтобы раскрыть точную роль этих некодирующих РНК. Кроме того, тщательного изучения требуют использование наночастиц для совместной доставки терапевтических агентов и потенциал генной терапии, особенно воздействие на локусы генов, связанные с циркРНК. Также роль экзосом в транспорте циркРНК и их влияние на межклеточную коммуникацию при РШМ требуют дальнейшего изучения. Эти разнообразные направления исследований могут улучшить наше понимание биологии рака и проложить путь к инновационным терапевтическим стратегиям, которые обещают будущее.

РШМ продолжает представлять значительную и постоянную угрозу здоровью женщин из-за высокого уровня заболеваемости. Это подчеркивает острую необходимость активизации исследовательских усилий и сосредоточения внимания на этой актуальной проблеме. Интересно, что циркРНК оказались многообещающими молекулами в контексте РШМ. Они обладают особым потенциалом в качестве биомаркеров, способных значительно повысить точность диагностики и прогностических оценок. Например, сверхэкспрессия специфической циркРНК hsa_circ_0023404 связана со сверхактивацией пути YAP, который играет решающую роль в инициировании и прогрессировании РШМ [53]. Тем не менее это открытие поднимает вопросы, заставляющие задуматься: подвергаются ли циркРНК сложной регуляции с помощью множественных миРНК, тем самым оказывая многогранное влияние на экспрессию последующих генов? Как взаимодействие и перекрестные помехи влияют на экспрессию циркРНК во время развития РШМ? Будущие исследования призваны пролить свет на тонкости этих процессов.

Крайне важно подчеркнуть, что, хотя расшифровка механистической роли циркРНК имеет решающее значение, эквивалентный акцент должен быть сделан на выяснении их клинического значения в контексте РШМ. Благодаря постоянному развитию технологий секвенирования нового поколения и микрочипов наше понимание загадочной роли, которую играют циркРНК при РШМ, а также при различных других заболеваниях, постепенно расширяется. В клинической практике специалисты постепенно приближаются к более глубокому пониманию того, как стратегически манипулировать циркРНК для терапевтических вмешательств против целого ряда заболеваний. Следовательно, постоянный и бдительный мониторинг событий в этой области является обязательным, поскольку он обещает не только расширить наши научные знания, но и повысить нашу способность эффективно контролировать и лечить РШМ.

ЦиркРНК, которые когда-то упускались из виду и недооценивались, теперь по праву заняли свою позицию выдающегося и заслуживающего внимания семейства некодирующих РНК. Появление передовых методов секвенирования и сложных инструментов биоинформатики выявило обширный репертуар циркРНК в клетках человека, охватывающий различные патологические состояния, причем особый интерес представляет рак. РШМ как распространенное злокачественное заболевание среди женщин не ускользнул от пристального внимания исследований циркРНК. Эти исследовательские усилия выявили существенные различия в профилях экспрессии циркРНК между клетками РШМ и их нормальными аналогами, что убедительно свидетельствует о том, что эти циркРНК играют ключевую биологическую роль в этом неопластическом заболевании.

Одним из преобладающих механизмов, посредством которых циркРНК оказывают свое влияние на РШМ, является процесс губки микроРНК. Множественные микроРНК вовлечены в прогрессирование РШМ, а циркРНК сложным образом модулируют это прогрессирование, взаимодействуя и регулируя активность этих микроРНК. Крайне важно признать, что, хотя циркРНК демонстрируют огромные перспективы в диагностике и лечении РШМ, точные механизмы, управляющие их действием, остаются не полностью понятными.

В заключение можно сказать, что циркРНК представляют собой захватывающий и многообещающий рубеж в диагностике и лечении РШМ, открывая новые пути и возможности для значительного улучшения результатов лечения пациентов. Их многогранная роль в лечении РШМ, как механистическая, так и клиническая, подчеркивает важность продолжения исследований в этой динамичной области.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.