От 20 до 50 % пациентов со злокачественными опухолями сталкиваются с метастазами в позвоночнике [1]. Период между возникновением первичной опухоли и появлением метастазов в позвоночнике зависит от типа и расположения исходного новообразования. Исследования показывают, что 80 % метастазов в позвоночнике исходят из четырех основных видов карцином: рак молочной железы (РМЖ), рак легких, рак предстательной железы (РПЖ) и почечноклеточный рак (ПКР) [2][3]. РМЖ — самый распространенный источник костных метастазов среди женщин, причем у 65–85 % женщин с РМЖ обнаруживаются метастазы в кости [2][3]. Среди мужчин метастазы чаще всего вызывает рак легких и РПЖ [2][3]. Злокачественные опухоли костей позвоночника у детей, такие как остеосаркома, саркома Юинга, лимфома и метастатическая нейробластома, встречаются редко, но для эффективного лечения требуют быстрой диагностики. Достижения в области визуализации, хирургических методов, лучевой и химиотерапии улучшили показатели выживаемости и снизили частоту рецидивов, особенно при опухолях низкой степени злокачественности. Однако прогноз остается очень плохим для опухолей высокой степени злокачественности с отдаленными метастазами. Раннее выявление и направление в специализированные онкологические центры имеют решающее значение для оптимизации результатов лечения пациентов [4]. Риск развития метастазов в позвоночнике увеличивается с возрастом пациента, длительностью с момента диагностики первичного заболевания и наличием других заболеваний [1].

Механизмы формирования метастазов в позвоночнике включают перенос опухолевых клеток из первичного очага, их установление в позвоночнике и последующий рост метастатической опухоли [5–7]. Для начала опухолевые клетки должны преодолеть барьеры внутри первичной опухоли и строму. Уменьшение уровня экспрессии различных адгезионных молекул позволяет этим клеткам отделяться и формировать опухолевые эмболы, которые далее могут проникать в кровеносные сосуды для транспортировки по организму. Эти клетки также должны уклоняться от иммунной системы. Если опухолевые клетки успешно преодолеют эти препятствия, они могут начать метастазировать в позвоночник и разрастаться в костном мозге. Венозные, артериальные и лимфатические системы служат основными маршрутами метастазирования в позвоночник. Опухолевые клетки, проникающие в кость, активизируют выработку ростовых факторов, стимулирующих остеобластические или остеолитические процессы. Множество молекул, включая матриксные металлопротеиназы (ММР), протеогликаны, интерлейкины, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), участвуют в этих процессах, но понимание молекулярно-биологических механизмов метастазирования в позвоночник все еще недостаточно и требует дальнейших исследований [5–7]. В данной работе рассматриваются ключевые патофизиологические механизмы, задействованные в распространении метастазов в позвоночник, и предлагаются новые терапевтические подходы, такие как генная терапия, влияющая на регуляцию сигнальных путей и генов в данном патологическом процессе.

Кость является активной тканью, регулируемой множеством факторов, и содержит два ключевых типа клеток: остеобласты и остеокласты. Остеобласты — это специализированные клетки, формирующие кость, происходящие из мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Они способствуют выработке факторов, стимулирующих остеокласты, и производят костный матрикс. Некоторые остеобласты трансформируются в остеоциты внутри костного матрикса, которые действуют как механосенсоры, стимулирующие ремоделирование кости путем активации остеобластов и остеокластов [8][9]. Остеоциты — это древние клетки, обнаруженные в костях ранних рыб и динозавров, они широко распространены, но недостаточно изучены в биологии позвоночных. Эти клетки встроены в кость и могут модифицировать окружающий ее матрикс посредством механизмов, отличных от механизмов остеобластов и остеокластов. Они связываются с другими костными клетками через сигнальные пути, такие как RankL/OPG и Sost/Dkk1/Wnt. Кроме того, остеоциты действуют как эндокринные клетки, влияющие на функции почек, поджелудочной железы и мышц, и чувствительны к механическим раздражителям, помогая адаптировать структуру кости для удовлетворения механических потребностей [10][11]. Ремоделирование кости является жизненно важным процессом для поддержания здоровья костей взрослого человека, включающим как фазы костеобразования, так и фазы резорбции. Равновесие между этими фазами имеет решающее значение для поддержания костной массы и общего минерального баланса в организме (рис. 1) [11][12]. Апоптоз остеоцитов уменьшает выработку TGF-β, подавляющего остеокластогенез. Мононуклеарные предшественники моноцитов, макрофаги и остеокласты привлекаются и активизируются остеобластными клетками через цитокины RANKL и M–CSF, связанные с образованием остеокластов [11][12].

Гормоны, включая паратиреоидный гормон (ПТГ), эстроген и кальцитонин, существенно влияют на процесс ремоделирования костей. ПТГ влияет на здоровье костей посредством множества клеточных и молекулярных процессов. Постоянное воздействие высоких уровней ПТГ обычно приводит к чистой потере костной массы, хотя и ускоряет костеобразование остеобластами. Напротив, периодическое использование аналогов ПТГ является единственным одобренным FDA анаболическим лечением остеопороза, которое увеличивает костную массу [13]. Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), также известный как CCL2, является ключевым медиатором воспаления, который привлекает различные иммунные клетки, такие как моноциты и Т-клетки, и играет решающую роль во многих заболеваниях. Он действует посредством хемокинового рецептора-2 (CCR2) с мотивом CC, участвуя в хемотаксической активности и увеличивая приток кальция. В скелетной системе на экспрессию CCL2 влияют множество факторов, включая гормоны и цитокины, а его взаимодействие с CCR2 запускает несколько важных сигнальных путей, таких как PI3K/Akt/ERK/NF-κB. Понимание динамики CCL2 и CCR2 может привести к новым методам лечения воспалительных и скелетных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и остеолиз [14]. В этих условиях происходит уменьшение производства остеопротегерина (OPG), рецептора-ловушки для RANKL, который ингибирует остеокластогенез. Параллельно увеличивается синтез M–CSF и RANKL, что усиливает формирование остеокластов [15].

Остеоциты, служащие механосенсорными клетками в костях, играют ключевую роль в регуляции образования остеокластов посредством экспрессии рецептора-активатора лиганда ядерного фактора κΒ (RANKL), который жизненно важен для развития остеокластов как в нормальных, так и в патологических условиях. Отмечается, что присутствие цитокинов, таких как TNF-α, усиливает экспрессию RANKL в остеоцитах, тем самым способствуя образованию остеокластов. Кроме того, TNF-α также усиливает экспрессию склеростина, что еще больше способствует активности остеокластов [16]. В одном из исследований изучается влияние механического стресса на периодонтальную связку (PDL) у молодых мышей, уделяя особое внимание биомолекулярным изменениям в пространствах PDL, которые расширяются или сужаются в результате движения зубов. Используя механическое тестирование и рентгеновскую микрокомпьютерную томографию, исследование подчеркивает деформацию кровеносных сосудов и активное ремоделирование на границах раздела PDL-кость и PDL-цемент, отмеченное присутствием ключевых белков, таких как остерикс, костный сиалопротеин и другие.

Исследование также выявило совместную локализацию нервных пучков с многоядерными клетками и сосудистыми структурами, что указывает на механизм управляемой нервами остеокластической активности, необходимой для ремоделирования. Эти результаты подчеркивают потенциал целевых фармакологических вмешательств для манипулирования положением зубов путем изменения механической нагрузки, которая влияет на динамику минералов в энтезисе, тем самым способствуя регенерации тканей и ортодонтической корректировке [17]. После резорбции поврежденного костного материала мононуклеарные реверсивные клетки вступают в процесс, обеспечивающий переход от резорбции к формированию кости. В фазе формирования кости мезенхимальные стволовые клетки (МСК) набираются и дифференцируются в остеобласты под воздействием местных ростовых факторов и гормонов. Ключевые идентифицированные молекулярные игроки включают ядерные рецепторы и факторы транскрипции, такие как рецептор γ, активирующий пролифератор пероксисом (PPARγ) и эстрогенсвязанный рецептор α (ERRα), а также их кофактор транскрипции, коактиватор PPARγ 1-β (PGC-1β), а также метаболические и трансмембранные компоненты, такие как НАДН: убихиноноксидоредуктаза, железо-серный белок 4 (Ndufs4) и рецептор липопротеинов очень низкой плотности (VLDLR). Эти молекулы помогают стимулировать дифференцировку остеокластов, одновременно подавляя воспалительную активность макрофагов.

Эта сложная регуляция предлагает новое понимание взаимодействия между врожденным иммунитетом и ремоделированием костей [18]. Гибель скелетных клеток, таких как хондроциты, остеобласты и остеоциты, играет решающую роль как в нормальном функционировании, так и в нарушениях скелетной системы, влияя на развитие, поддержание и восстановление, а также способствуя таким заболеваниям, как остеоартрит и остеопороз. Ключевые регуляторные процессы включают апоптоз этих клеток, который оказывает значительное влияние на динамику костей. Остеоциты также участвуют в этом процессе, выделяя простагландин E2 (PGE2), оксид азота (NO) и АТФ для стимуляции остеобластов [11][19]. Этот сложный баланс гибели клеток и регуляторных механизмов влияет на целостность скелета и патогенез заболеваний скелета. В итоге устанавливается динамичный баланс между активностью остеокластов и остеобластов, поддерживающий постепенную резорбцию и формирование кости. В здоровом состоянии микроокружение кости постоянно поддерживает этот баланс, однако метастатические поражения могут нарушить систему RANK/OPG, что приводит к повышенной резорбции кости и местному воспалению [20 –22].

Около 70 % симптоматических метастатических поражений позвоночника выявляются в грудном отделе и 20 % в поясничном [1]. Исследование, проведенное Jaffe и коллегами, показало, что более 70 % пациентов, умерших от злокачественных опухолей, имели метастазы в позвоночнике, преимущественно в грудном его отделе [23]. В то же время другие исследования выявили частое поражение поясничного отдела позвоночника. Шейный отдел редко рассматривался в крупных исследованиях как локализация метастаз, что связано с его относительно низкой частотой поражения [24]. Более половины пациентов с метастазами в позвоночнике страдают от множественных поражений. От 10 до 38 % пациентов имеют множественные поражения несмежных сегментов [25][26]. Gilbert и его коллеги обнаружили, что при метастазировании РМЖ и рака легких чаще всего поражается грудной отдел позвоночника [27]. Однако метастазы могут распространяться на весь позвоночник. РПЖ обычно поражает поясничный отдел позвоночника, крестец и таз.

Имеются четыре основных маршрута метастазирования в позвоночник: венозный, артериальный, лимфатический и прямой. Наиболее часто метастазы в позвоночник происходят через венозную систему. Опухолевые эмболы, которые представляют собой скопления опухолевых клеток, для закрепления в костномозговых пространствах позвоночника должны преодолеть капиллярные сети печени и легких. В процессе этого перемещения часто формируются дополнительные метастатические очаги в этих органах [28][29].

После поступления артериальной крови в позвоночник она отводится через крупную центральную базивертебральную вену и множество меньших параартикулярных вен. Обычно от 5 до 10 % кровотока через портальную и полые системы перенаправляется в позвоночные венозные системы. Эти венозные пути связаны с эпидуральным венозным сплетением, системой без клапанов в позвоночном канале, которую Бэтсон первым предложил как возможный маршрут метастазов в позвоночник [30]. Венозное сплетение Бэтсона находится в эпидуральном пространстве между позвоночником и твердой мозговой оболочкой, охватывающей спинной мозг, и соединено с основными венами, ведущими венозную кровь обратно к сердцу, включая верхнюю и нижнюю полые вены. Отсутствие клапанов в этом сплетении позволяет обратному кровотоку увеличиваться при повышении давления в системе полых вен [31][32]. Исследования Бэтсона in vivo подтвердили, что эпидуральное венозное сплетение является потенциальной дорогой для метастазирования раковых клеток в позвоночник [32].

Артериальное распространение также является одним из путей метастатического поражения позвоночника. Опухолевые эмболы могут передвигаться по артериальной системе и достигать позвонков через артерии, которые их снабжают. К примеру, клетки рака легких могут непосредственно поражать позвоночник через сегментарные артерии, что считается распространенным маршрутом метастазирования для этого вида рака [33].

Прямое проникновение метастазов также рассматривается как возможный путь распространения при РПЖ или раке легких. Опухоли, находящиеся в забрюшинном пространстве или средостении, могут прорастать напрямую в тела позвонков или проникать в спинномозговой канал через межпозвоночные отверстия вдоль периферических нервов. Это помогает объяснить, почему РПЖ чаще метастазирует в кости таза и поясничный отдел позвоночника, в то время как рак легких и РМЖ чаще поражают грудной отдел [33][34].

Еще одним путем метастазирования в позвоночник является лимфогенный путь. Хотя с помощью лимфангиографии можно обнаружить лимфатические каналы в костях, их роль как пути для распространения злокачественных опухолей до конца не установлена [35].

Метастазирование в позвоночник — это многогранный процесс, при котором опухолевые клетки перемещаются из первичного очага поражения в позвоночник, включающий несколько важных этапов. Первоначально опухолевые клетки пролиферируют в пределах первичного опухолевого участка. По мере их роста уменьшение количества молекул клеточной адгезии позволяет этим клеткам отделяться от основной опухолевой массы. Впоследствии они проникают в близлежащие кровеносные сосуды, прорывая базальную пластинку и эндотелий, которые являются структурными барьерами кровеносных сосудов. Попав в кровоток, эти опухолевые клетки циркулируют, пока не достигнут области позвоночника. Там они начинают процесс колонизации и пролиферации в пространствах костного мозга, создавая новые места роста опухоли [36].

Эти процессы в значительной степени происходят благодаря активности протеиназ, включая ММР, сериновые, цистеиновые и аспарагиновые протеиназы, стромелизин и урокиназный тип активатора плазминогена (uPA). Эти ферменты разрушают базальную мембрану и окружающие ткани, деградируя такие компоненты, как коллаген IV типа, ламинин и протеогликаны, а также влияют на межклеточную адгезию, модифицируя клеточные адгезивные рецепторы [37][38]. Инвазивные свойства опухолевых клеток также связаны с изменениями в экспрессии интегринов, кадгеринов, иммуноглобулинов и селектинов, включая снижение экспрессии E-кадгерина и повышение экспрессии CD44 [39]. Костный мозг создает уникальную микросреду, которая поддерживает колонизацию опухолей, особенно на поздних стадиях рака, таких как рак молочной железы, простаты и легких. Взаимодействие между опухолевыми клетками и динамической средой костного мозга, включая такие процессы, как кроветворение, остеогенез и иммунные реакции, способствует метастазированию в кости. Эти взаимодействия происходят в специализированных тканевых нишах, которые регулируют поведение опухолевых клеток, такое как засев, покой и рост [40].

Преимущество метастатических поражений в областях скелета с красным костным мозгом, таких как тела позвонков, ребра, подвздошные кости, грудина, головка бедренной кости и эпифизы длинных костей, может быть объяснено богатой васкуляризацией этих областей. Это облегчает транспортировку опухолевых клеток в указанные части скелета, а снижение скорости кровотока и образование микротромбов способствуют их адгезии и фиксации на сосудистом эндотелии [25]. Согласно другой теории, опухолевые клетки мигрируют и обосновываются в определенных тканях, потому что именно там создаются условия, благоприятные для их роста. В этом помогают факторы роста, цитокины, ферменты и гормоноподобные вещества, присутствующие в костной ткани и костном мозге, которые в сочетании с аналогичными факторами, вырабатываемыми самими опухолевыми клетками, создают подходящую микросреду для имплантации и развития метастазов [41][42].

Ферменты, такие как MMP, костный сиалопротеин (BSP) и остеопонтин (OPN), играют важную роль в имплантации опухолевых клеток в костный мозг, разрушая внеклеточный матрикс и модифицируя клеточные и клеточно-матричные взаимодействия, что стимулирует ангиогенез [43]. После того как опухолевые клетки укореняются в костномозговых пространствах, развитие метастатических опухолей и проявление клинических симптомов, таких как болевой синдром, зависят от множества факторов, включая взаимодействие с окружающей костью и клетками костного мозга, уровень экспрессии молекул адгезии, доступность пространства, степень васкуляризации и тип ремоделирования костной ткани [43].

Основными видами метастатических поражений костной ткани являются остеолитический (остеокластический) и остеобластический типы, каждый из которых характеризуется преобладанием активности соответствующего типа клеток. В обоих случаях происходит нарушение равновесия между процессами формирования новой кости и ее резорбции [44]. Несмотря на этот дисбаланс, существует все больше данных, указывающих на частое сочетание остеолитических и остеобластных метастазов, приводящее к формированию смешанного типа поражений костной ткани. Согласно анализу биохимических маркеров метаболизма костной ткани, метастазы в костях от рака легкого обычно имеют остеолитический характер, в то время как РПЖ чаще вызывает остеобластические метастазы [45]. Процессы развития остеокластических и остеобластных метастазов костной ткани представлены на рисунке 2.

Рак молочной железы — это наиболее частая причина остеолитических метастазов в костной ткани [46]. Остео­класты, происходящие из миелоидного ряда, являются критически важными клетками, ответственными за резорбцию кости как при физиологических, так и при патологических состояниях. Их дифференциация от миелоидных предшественников включает взаимодействие между различными рецепторами и лигандами, включая CSF-1R с M–CSF, RANK с RANKL и интегрины с их лигандами. Эти клетки играют центральную роль в развитии таких заболеваний, как остеопороз, ревматоидный артрит и остеолиз, индуцированный раковыми клетками. Недавние исследования подчеркнули значительную роль нерецепторных тирозинкиназ и липидкиназ в активности остеокластов, указывая на ингибиторы низкомолекулярных киназ как на перспективные методы лечения заболеваний, связанных с патологической потерей костной массы. В частности, было показано, что липидкиназы, такие как PI3Kβ и PI3Kδ, наряду с тирозинкиназами, такими как Src-семейство и Syk, играют решающую роль в дифференцировке и функционировании остеокластов [47]. В частности, высокие уровни белка, ассоциированного с паратиреоидным гормоном (PTHrP), являются ключевым фактором в развитии остеолитических поражений, особенно в местах метастазирования. Экспрессия PTHrP в метастазах костной ткани значительно выше, чем в метастазах мягких тканей или в первичной опухоли [48][49].

В исследовании Zheng и др. изучается влияние общих флавоноидов шлемника бородчатого D. Don (TF-SB) на метастазы карциномы молочной железы в кости, уделяя особое внимание остеолитическим процессам, запускаемым опухолевыми факторами, такими как белок, родственный паратиреоидному гормону (ПТГрП), рецептор-активатор ядерного лиганд фактора-κB (RANKL) и остеопротегерин (OPG). Используя клеточные линии MDA-MB-231 и модели голых мышей, исследователи продемонстрировали, что TF-SB ингибирует пролиферацию, миграцию и инвазию раковых клеток дозозависимым образом. Кроме того, было показано, что TF-SB снижает активность остеокластов и контролирует секрецию связанных с остеолизом факторов PTHrP и RANKL/OPG, эффективно предотвращая метастазирование в кости, не влияя на размер опухоли или выживаемость мышей [50].

Активация сигналов через RANKL участвует в дифференцировке предшественников остеокластов через такие факторы транскрипции, как NF-κB и AP1, а также через активацию Jun N-концевой киназы (JNK), экстрацеллюлярно регулируемых киназ 1/2 (Erk1/2) и митоген-активируемой протеинкиназы p38, что приводит к резорбции костной ткани [22][51]. Когда костная ткань резорбируется, активируются ростовые факторы, такие как TGF-β, PDGF, IGF-1, кальций (Ca2+) и фактор роста фибробластов (FGF), создавая замкнутый цикл, способствующий дальнейшему развитию метастатических поражений остеолитического типа [52]. Высвобождение TGF-β из минерализованного костного матрикса поддерживает активность опухоли и местную пролиферацию опухолевых клеток, активируя рецептор TGF-beta RII и регуляторные белки Smad [53–55]. Также TGF-β угнетает пролиферацию Т-клеток и активность NK-клеток, подавляя иммунную систему. Опухолевые клетки, активированные TGF-β, демонстрируют усиленную пролиферацию и продукцию PTHrP, а также усиленную инвазию и метастазирование благодаря взаимодействию с тромбоцитами, которые высвобождают TGF-β [56][57]. Эти процессы представляют собой «порочный круг», ломка которого может предложить новые возможности для терапии. Ингибирование TGF-β с помощью ингибиторов рецептора I TGF-β уже показало уменьшение роста опухоли и метастазирования в предыдущих исследованиях, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований в этом направлении [58].

Остеобластические метастазы представляют собой сложный процесс, в котором опухолевые клетки взаимодействуют с костной микросредой, активно изменяя ее через ряд молекулярных и клеточных механизмов [59–61]. Этот процесс начинается с того, что опухолевые клетки секретируют различные факторы роста, такие как эндотелин-1 (ET-1), TGF-β, IGF-1, FGF, PDGF и Wnt [62–64]. Эти факторы активируют остеобласты, стимулируя их пролиферацию и дифференциацию, что ведет к усиленному формированию костной ткани на местах метастазов. Эндотелин-1 особенно значим в контексте остеобластических метастазов. Он действует как мощный митоген для остеобластов и усиливает передачу сигналов через сигнальные пути Wnt за счет подавления DKK-1, антагониста Wnt-пути [65–67]. Такое подавление приводит к усилению остеобластной активности и ускорению формирования новой костной ткани в зонах метастазирования. Сериновая протеаза калликреина, известная как простат-специфический антиген (ПСА), также играет ключевую роль в регуляции микросреды костной ткани [68–70]. ПСА, выделяемый опухолевыми клетками, расщепляет белки, подавляя активность остеокластов, что снижает резорбцию кости и одновременно стимулирует остеобласты к высвобождению факторов роста, таких как IGF-1 и TGF-β, которые усиливают их дифференциацию и пролиферацию.

Протеаза uPA, выполняющая функции медиатора, контролирует пролиферацию опухолевых клеток и активацию остеокластов, поддерживая динамичный баланс между разрушением и формированием костной ткани. Эти механизмы подчеркивают сложность взаимодействий между опухолевыми клетками, остеобластами и остеокластами, формируя циклы активации и подавления, которые определяют прогрессирование остеобластических метастазов [71][72].

Понимание этих взаимодействий предоставляет новые возможности для разработки целенаправленных терапевтических стратегий, направленных на корректировку метастатической активности и поддержку костной структуры, что может значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов с метастазами в кости. Эти данные подчеркивают значимость микроокружения метастатической опухоли для развития остеобластных метастатических поражений костной ткани, что иллюстрировано на рисунке 4.

Известно, что метастатические поражения позвоночника инициируют воспалительные процессы, привлекая Т-лимфоциты и макрофаги, которые инфильтрируют опухоль [73]. Исследования указывают, что Т-клетки могут регулировать рост опухолевых клеток в костях, не завися от их взаимодействия с клетками самой костной ткани. В костном мозге пациентов с РМЖ обнаруживаются Т-клетки памяти, что предполагает их возможную роль в иммунном контроле над опухолью [74]. Активированные Т-клетки усиливают выработку RANKL, что напрямую способствует развитию остеокластов [75]. У пациентов с костными метастазами, включая позвоночник, предшественники остеокластов могут дифференцироваться в зрелые остеокласты в присутствии Т-клеток даже без M–CFS и RANKL, в то время как деплеция Т-клеток препятствует образованию зрелых остеокластов [75][76]. Также Т-клетки стимулируют выработку интерлейкина-7 (IL-7), который оказывает двойное воздействие на остеокласты, усиливая продукцию RANKL и фактора некроза опухоли (TNF) из Т-клеток, что способствует формированию зрелых остеокластов [77]. Клетки Th17, специфическое подмножество Т-хелперов, секретируют TGF и TNF, активируя остеокласты и стимулируя резорбцию кости, тем самым поддерживая замкнутый цикл роста метастатической опухоли в позвоночнике [78]. Требуются дополнительные исследования для определения роли различных подмножеств Т-клеток в механизме метастазирования в позвоночник.

Механизмы метастазирования в позвоночнике включают в себя сложные взаимодействия между опухолевыми клетками и различными компонентами иммунной системы, включая клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC), которые играют центральную роль в этом процессе [79–81]. MDSC представляют собой разнообразную группу патологически активированных миелоидных клеток с иммуносупрессивными свойствами. Они формируются из незрелых миелоидных клеток под воздействием различных цитокинов и факторов роста. Когда опухоль формируется, MDSC могут активироваться и подавлять иммунный ответ, способствуя выживанию и распространению опухолевых клеток [82][83]. Эти клетки обладают способностью подавлять активность естественных киллеров (NK) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) через различные механизмы, такие как выработка аргиназы, индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), TGF-β, IL-10 и цистеина [83–85]. Более того, MDSC способствуют формированию опухолевого микроокружения и поддержанию метастазов. Они могут создавать «предметастатическую нишу», привлекаясь к будущим местам метастазирования под воздействием факторов роста и цитокинов, выделяемых первичными опухолевыми клетками [86]. После формирования предметастатической ниши MDSC взаимодействуют с опухолевыми клетками, стимулируя их пролиферацию и ЭМП, что способствует агрессивному развитию метастазов. Таким образом, патологически активированные миелоидные клетки, особенно MDSC, играют важную роль в метастазировании в позвоночнике, подавляя иммунный ответ и способствуя формированию и распространению опухолевых очагов. Понимание этих механизмов может предложить новые перспективы для разработки терапевтических стратегий, направленных на управление иммунным ответом и предотвращение метастазирования в позвоночнике.

Метастазирование в позвоночнике представляет собой сложный процесс, который включает несколько фаз, начиная с колонизации и заканчивая активным ростом опухоли. Несмотря на значительные успехи в области консервативного и хирургического лечения метастатических поражений позвоночника, остаются серьезные проблемы и вопросы, которые мешают достижению высокой эффективности терапии. В контексте микроокружения первичной опухоли клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSC) играют важнейшую роль в подавлении иммунного ответа, обеспечивая уклонение опухолевых клеток от атак иммунной системы. Их иммуносупрессивная функция включает подавление активности Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток), что способствует распространению метастазов на отдаленные участки. Механизмы, позволяющие опухолевым клеткам уклоняться от иммунного ответа, остаются недостаточно изученными, однако их понимание представляет собой перспективу для идентификации новых целей для терапевтического вмешательства. Подробное изучение молекулярных и клеточных механизмов на разных этапах развития опухоли является важным направлением будущих исследований, которое может привести к разработке эффективных методов профилактики и лечения метастатических поражений позвоночника, улучшая исходы для пациентов. Таким образом, интегрированное понимание молекулярных, клеточных и иммунологических механизмов метастазирования в позвоночнике открывает новые перспективы для разработки инновационных стратегий лечения и повышения качества жизни пациентов, страдающих от метастатических поражений позвоночника.