Карбоксимальтозат железа в лечении анемии при местно-распространенном раке толстой кишки

ВВЕДЕНИЕ

В 2022 г. в мире рак ободочной и прямой кишок был впервые выявлен более чем у 1 миллиона 850 тысяч человек, что соответствует третьей позиции в структуре онкологической заболеваемости. Колоректальный рак (КРР) приводит к более чем 500 тысячам смертей в мире ежегодно [1–3]. В России распространенность рака толстой кишки также растет, достигнув в 2023 году показателя в 172 выявленных случая на 100 тысяч населения при опухолях ободочной кишки и 128 случаев для прямой кишки [4]. КРР в нашей стране является второй наиболее частой причиной смерти с показателем в 13 случаев на 100 тысяч населения в год, уступая лишь раку легкого [5].

Одним из неблагоприятных факторов прогноза при раке толстой кишки является железодефицитная анемия (ЖДА), в частности периоперационная, которая встречается при этом заболевании c частотой от 30 % на этапе первичной диагностики до 77 % в процессе специального противоопухолевого лечения [6]. Предоперационная анемия способствует повышению риска гемотрансфузии и прямо влияет на снижение качества жизни и повышение числа послеоперационных осложнений, в том числе со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также повышает вероятность развития несостоятельности колоректального анастомоза (отношение шансов (ОШ) при многофакторном анализе 1,84, p = 0,07) и является неблагоприятным фактором в отношении общей и безрецидивной выживаемости (ОВ и БРВ) [7].

Распространенным и традиционным методом коррекции низкого уровня гемоглобина (ГБ) крови и восполнения объемной кровопотери являются заместительные гемотрансфузии и применение эритропоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП). Однако при лечении анемии, связанной с проявлениями опухолевого процесса (распад опухоли, опухолевая интоксикация) или проведением противоопухолевого лекарственного лечения, гемотрансфузия обладает целым рядом неблагоприятных эффектов, включая повышение риска тромбообразования, инфекционных осложнений и снижение показателей выживаемости, что ограничивает клиническую значимость использования данного метода коррекции анемии в онкологии [8]. Применение ЭСП также может способствовать повышению частоты венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) (ОР 1,67; 95 % ДИ: 1,35–2,06), что не позволяет рекомендовать их применение в онкохирургической практике [9].

Коррекция ЖДА посредством парентеральных форм препаратов железа является экономически выгодной альтернативной методикой, приводящей к значимому росту уровня ГБ и уменьшению количества гемотрансфузий у пациентов с КРР [10].

В результате в настоящее время применение парентеральных форм препаратов железа является ведущим методом коррекции ЖДА при онкологических заболеваниях, включая рак толстой кишки. Учитывая дефицит отечественных исследований в данной области, нами проведена ретроспективная оценка эффективности коррекции ЖДА с помощью карбоксимальтозата железа на амбулаторном (до начала специального хирургического или лекарственного противоопухолевого лечения) этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки.

Цель: провести анализ эффективности амбулаторной коррекции железодефицитной анемии у пациентов, страдающих раком толстой кишки II–III стадии и получающих специальное противоопухолевое лечение, путем парентерального применения железа карбоксимальтозата (III).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В обсервационное ретроспективное исследование были включены пациенты, получавшие лечение по поводу рака толстой кишки II–III стадии в отделении онкологии № 4 и отделении химиотерапии № 2 Онкологического центра № 1 «ГКБ им. С. C. Юдина ДЗМ» (ранее ГБУЗ «ГКОБ № 1 ДЗМ») с июня 2022 по февраль 2023 года.

Проведен анализ эффективности коррекции ЖДА путем парентерального применения препарата железа карбоксимальтозата (III) (ЖК (III)) на амбулаторном этапе.

Диагноз ЖДА подтверждали лабораторно на основании общего анализа крови (ОАК) с определением концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (RBC) и ширины распределения эритроцитов (RDW), гематокрита (HCT), среднего объема эритроцита (MCV), среднего содержания ГБ в эритроците (MCH), средней концентрации ГБ в эритроците (MCHC), а также уровня железа (Fe) крови.

В исследование были включены 164 пациента с ECOG статусом 0–1. Радикальное хирургическое лечение после коррекции анемии проведено 103 пациентам (63 %, группа 1), адъювантная химиотерапия 61 пациенту (37 %, группа 2). Клинико-эпидемиологическая характеристика пациентов приводится в таблице 1. Тяжесть анемии определяли по критериям ВОЗ в зависимости от уровня ГБ крови: легкая (90–120 г/л для небеременных женщин и 90–130 г/л для мужчин), средняя (70–89 г/л) и тяжелая (<70 г/л) формы. Гемотрансфузии периоперационно осуществлялись в 4 (3,8 %) случаях в группе 1, суммарно было перелито 10 доз (2970 мл) эритроцитарной взвеси.

Статистически значимых различий по основным клиническим показателям между группами не выявлено.

Данные о распределении пациентов по уровню гемоглобина представлены на рисунке 1.

Статистический анализ проводился при помощи программ Statıstıca 10 и Mıcrosoft Excel, обработка результатов проведена в программной среде R (версия 4.1.1) с использованием пакетов survival, survminer и ggplot2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Все пациенты перенесли внутривенное введение карбоксимальтозата железа (III) без нежелательных явлений и реакций.

Во всей выборке уровень гемоглобина крови в среднем увеличился до 113,7 ± 11,0 г/л (p < 0,0001): в группе 1 — 116,1 ± 11,8 г/л (p = 0,0001), в группе 2 — 111,2 ± 10,7 г/л (p < 0,0001), данные представлены на рисунке 2.

Во всей выборке уровень железа крови в среднем увеличился на 20,3 ± 9,1 мкмоль/л (p < 0,0001): в группе 1 на 17,2 ± 5,2 мкмоль/л (p = 0,0001), в группе 2 на 20,7 ± 11,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня гемоглобина во всей выборке составил 21 ± 11,5 г/л: в группе 1–19,2 ± 10,1 г/л (p =  0,01086), в группе 2–24,8 ± 13,3 г/л (p < 0,0001). Средний прирост уровня железа достиг 15,7 ± 9,4 мкмоль/л: в группе 1–17,6 ± 10,5 мкмоль/л (p = 0,03815), в группе 2–12,5 ± 6,1 мкмоль/л (p < 0,0001). Анемии тяжелой степени после коррекции отмечено не было. Данные об изменении степеней тяжести анемии представлены в таблице 2. При сравнении уровней железа и гемоглобина до и после парентерального введения железа карбоксимальтозата (III), а также при сравнении частоты встречаемости анемии тяжелой и средней степени отмечены статистически значимые различия (p < 0,0001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные нами результаты хорошо согласуются с данными мировой и отечественной литературы. Так, например, в работе В. В. Саевец и соавторов изучены результаты коррекции ЖДА препаратами железа в сравнении с гемотрансфузиями (по 60 пациентов в группах сравнения). Было отмечено, что медикаментозная коррекция не только эффективнее при оценке уровня гемоглобина через 3–4 недели после начала терапии (37 % против 21 %), но и экономически более целесообразна [11].

Схожие данные получены в работе А. Э. Алборова и соавторов, в которую были включены 90 пациентов с КРР и метастатическим поражением печени. В контрольную группу были включены пациенты, которым ЖДА корригировали с помощью препаратов железа, в группу сравнения — пациенты, которым проводили гемотрансфузионную коррекцию анемии. Введение препаратов железа не уступало по приросту уровня ГБ гемотрансфузии: уровень ГБ повысился с 87,6 ± 1,0 до 108 ± 0,9 г/л при применении препаратов железа (p < 0,01) и с 86,7 ± 0,9 до 114,6 ± 0,6 г/л при трансфузии эритроцитов (p < 0,01) [12].

Высокая эффективность коррекции ЖДА при помощи ЖК (III) имеет большое клиническое значение, поскольку наличие анемии и интраоперационной кровопотери даже легких степеней тяжести «несердечно-сосудистой» хирургии является независимым предиктором 30-дневной послеоперационной летальности (ОШ 1,42, 95 % ДИ 1,31–1,54), а также достоверно связано с худшей ОВ (относительный риск (ОР) 1,56; 95 % ДИ 1,30–1,88; p < 0,001) и с более низкой БРВ (ОР 1,34; 95 % ДИ 1,11–1,61; p =  0,002) [13].

Такие данные имеют значение и в отношении результатов исследования A. Moncur и соавторов, которые обобщили результаты 6 исследований, посвященных влиянию послеоперационной анемии на результаты хирургического лечения КРР. Авторы подтвердили, что наличие анемии после хирургического этапа лечения по поводу КРР (от 62 до 87 % по данным включенных в обзор исследований) приводило к статистически значимому повышению частоты переливаний компонентов крови и также к увеличению продолжительности госпитализации в стационаре. Наличие связи с показателями выживаемости установить не удалось по причине отсутствия соответствующих данных [14].

Влияние терапии препаратами железа на продолжительность госпитализации изучена также в исследовании A. Jahangirifard и соавторов — среди 64 кардиохирургических пациентов 16 (25 %) получали внутривенное введение лекарственных форм железа, остальным 48 (75 %) коррекция ЖДА не проводилась. Продолжительность госпитализации имела статистически значимые различия и была выше в группе пациентов, не получавших внутривенное введение препаратов железа (p =  0,023) [15].

Систематический обзор и метаанализ влияния предоперационной парентеральной терапии препаратами железа у хирургической группы пациентов с КРР проведен в исследовании H. Lederhuber и соавторов. Установлено, что предоперационное внутривенное введение препаратов железа снижало частоту осуществляемых гемотрансфузий (ОР: 0,62; 95 % ДИ 0,41–0,93; p = 0,03) и увеличивало ГБ до операции (ОР: 0,52; 95 % ДИ 0,08–0,96; p = 0,03). В то же время существенного влияния на смертность, продолжительность пребывания в стационаре или послеоперационные осложнения выявлено не было [16].

В проспективном многоцентровом рандомизированном исследовании M. Аuerbach и соавторов проанализированы данные 157 получающих химиотерапию пациентов с ЖДА, разделенных на группы получавших пероральные или парентеральные формы препаратов железа и группу приема плацебо. В обеих группах с применением препаратов железа вне зависимости от пути введения отмечено увеличение гемоглобина (p < 0,0001) по сравнению с исходным уровнем. Число пациентов с гемопоэтическим ответом было выше (p < 0,01) в группе пациентов, получавших препараты железа парентерально (68 %), по сравнению с группой без применения препаратов железа (25 %) и группой с применением пероральных форм железа (36 %) [17].

В рандомизированном контролируемом исследовании J. Lim и соавторов, включавшем группу 116 хирургических пациентов с КРР, осложненным ЖДА, было проведено сравнение эффективности пероральных и парентеральных форм препаратов железа, назначенных за 14 дней до операции. Предоперационный уровень ГБ в крови у пациентов, которым вводили препараты железа внутривенно, по сравнению с пациентами, принимавшими препараты железа перорально, был выше (p = 0,048), однако существенной разницы в отношении частоты хирургических осложнений и длительности пребывания в стационаре не установлено [18].

Т. Steinmetz и соавторы в рамках ретроспективного исследования отметили у 639 пациентов сопоставимую эффективность изолированного и в комбинации со стимуляторами эритропоэза применения карбоксимальтозата железа (III): через 5 недель лечения гемоглобин в обеих группах повысился на 11–12 г/л [19].

По данным опубликованных в 2022 г. результатов применения ЭСП для коррекции анемии у пациентов с солидными опухолями во время проведения специальной противоопухолевой лекарственной терапии отмечено, что из 184 включенных в исследование пациентов повышение уровня гемоглобина на 20 г/л и более выявлено у 76,1 % пациентов и полное разрешение анемии — у 66,3 %, однако было указание о риске тромбоэмболических осложнений, связанных с их применением [20].

Широко применяемый в клинической практике препарат для парентерального введения ЖК (III) отличается от аналогов отсутствием необходимости введения тест-дозы, хорошей переносимостью и минимальным риском развития нежелательных лекарственных реакций, что подтверждается и результатами нашего исследования.

В ходе проведенной нами работы установлено, что коррекция ЖДА с помощью внутривенного введения ЖК (III) на амбулаторном этапе ведения пациентов, страдающих местно-распространенным раком толстой кишки, безопасно и эффективно. В последующем нами планируется оценка клинической эффективности данного подхода в качестве метода профилактики осложнений лечения в данной группе пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Парентеральное применение ЖК (III) у пациентов, страдающих ЖДА на фоне местно-распространенного рака толстой кишки, позволяет добиться статистически значимого повышения уровня гемоглобина в крови на амбулаторном этапе до начала специального противоопухолевого лечения, а также значительно снизить число пациентов с анемией тяжелой и средней степени.