Препараты легочного сурфактанта и сурфактанттерапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор литературы)

Введение

В настоящее время легочный сурфактант (ЛС) успешно используется для лечения острого респираторного дис­тресс-синдрома (ОРДС) в России и Республике Бела­русь. Опыт применения препаратов сурфактанта в дру­гих странах очень невелик. Это же касается и сведений о сурфактант-терапии ОРДС в научной литературе.

В обзоре приведены данные о результатах профилак­тики и лечения ОРДС у больных с сепсисом, тяжелой комбинированной травмой, ингаляционными пора­жениями, осложнениями при операциях на грудной клетке, реторакотомии, при ОРДС, развившемся вслед­ствие массивной гемотрансфузии, реперфузионного синдрома, при операциях на сердце и аорте, при тяже­лой патологии в акушерско-гинекологической клинике и пневмонии при гриппе A/H1N1. Анализ этих сведений показал, что своевременное применение природных препаратов легочного сурфактанта в комплексном лече­нии и профилактике ОРДС существенно уменьшает вре­мя нахождения больных на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), предотвращает развитие вентилятор-индуцированной и нозокомиальной пневмоний и снижает смертность от дыхательной недостаточности при ОРДС до 15-20 %. Впервые проведен анализ причин неудач третьей фазы многоцентровых рандомизированных клинических испытаний (МРКИ) препаратов сурфак­танта при лечении ОРДС за рубежом и приведены сведе­ния о новых направлениях в разработке синтетических и порошковых препаратов легочного сурфактанта.

1. Биохимический состав, свойства и функции легоч­ного сурфактанта

Легочный сурфактант представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярно­го эпителия и располагающийся на границе раздела фаз воздух — гликокалекс [1]. Его основными компонентами являются липиды, более 80 % из которых — фосфоли­пиды, а также холестерин, его эфиры, триглицериды, свободные жирные кислоты. Около 10 % массы сурфак­танта представлены четырьмя группами сурфактант-ас- социированных белков [2]. Легочный сурфактант синте­зируется альвеолоцитами второго типа (А-II), хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство. Важнейшим свойством легочного сур­фактанта является его способность снижать поверх­ностное натяжение на границе раздела воздух — вода с 72 до 20-25 мН/м, что существенно уменьшает уси­лие мышц грудной клетки и диафрагмы, необходимое для осуществления вдоха. Во время выдоха большая часть фосфолипидов, содержащих ненасыщенные жир­ные кислоты, выходит в водную фазу альвеолярного пространства, и слой, покрывающий альвеолы, обо­гащается важнейшим фосфолипидом класса фосфати- дилхолинов (ФХ) — дипальмитоилфосфатидилхолином (ДПФХ). Этот фосфолипид содержит две насыщенные жирные кислоты (ЖК) и характеризуется температурой фазового перехода 42,5 °С, т.е. при температуре легкого млекопитающих находится в «твердокристаллическом» состоянии. Таким образом, он представляет собой жест­кий каркас, препятствующий слипанию (ателектазиро- ванию) альвеол во время выдоха [3]. В целом, ЛС обеспе­чивает цикл вдоха и выдоха, т.е. механику дыхания [4]. Состав легочного сурфактанта млекопитающих консер­вативен, но варьирует в зависимости от возраста живот­ных и диеты [5]. Сурфактант, выделенный из жидкости БАЛ здоровых млекопитающих, содержит 90 % липидов и 10 % белка. 10-20 % липидов представлены нейтраль­ными липидами и холестерином, остальные 80 % — фос­фолипидами. Около 70-75 % фосфолипидов составляют фосфатидилхолины, 60-65 % из которых представлены ДПФХ, и около 10 % — фосфатидилглицерины: фос- фатидилэтаноламины, фосфатидилсерины, фосфои- нозитиды и ФЛ на основе длинноцепочечного спирта сфингозина — сфингомиелины [5, 6]. Чрезвычайно важ­ными компонентами легочного сурфактанта являются сурфактант-ассоциированные белки. Они представле­ны четырьмя группами белков: SP-A, SP-B, SP-C и SP-D [7]. Было обнаружено, что сурфактант-ассоциирован- ные белки синтезируются не только А-II, но и клетками других отделов трахеобронхиального дерева, например клетками Клара в проксимальных отделах респиратор­ного тракта [8]. Экспрессия m-RNA SP-B и SP-C обнару­жена в эпителии бронхов и бронхиол и увеличивается со сроком гестации. Наличие этих белков, их локальный синтез, а также освобождение фосфолипидов показа­но в эпителиальных клетках трахеи [8]. Молекулярные характеристики сурфактант-ассоциированных белков представлены в ряде исчерпывающих исследований [7] и подробно изложены в нашем обзоре [9].

В настоящее время выяснена роль отдельных компо­нентов сурфактанта в обеспечении его биофизических свойств [10, 11]. Помимо механики дыхания, сурфактант осуществляет барьерные и защитные свойства, свойства врожденного и адаптивного локального иммунитета легких [12-14]. Особую роль при этом играют сурфактант-ассоциированные белки, они действуют в качестве первой линии защиты против некоторых микроорга­низмов и вирусов. Показано, что эти белки связывают полютанты и аллергены [14-16]. Большой вклад в ис­следования состава легочного сурфактанта внесли та­кие выдающиеся исследователи, как von Neergard (1929), Grunewald (1947), Radford (1955) и в особенности John Clements (1961). В 1961 году Pattle и Thomas и группа John Clements определили, что легочный сурфактант яв­ляется липопротеином, на 90 % состоящим из липидов [2, 17]. Clements впервые идентифицировал основной фосфолипид сурфактанта, которым оказался ДПФХ [2]. Важнейшей работой, показавшей, что первичный дефи­цит легочного сурфактанта является основной причи­ной респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорож­денных, была работа Avery и Mead (1959) [18].

Дефицит легочного сурфактанта или изменения его со­става описаны не только при РДС новорожденных [18], но также при внутриутробной пневмонии, бронхолегоч­ной дисплазии [19, 20], остром респираторном дистресс- синдроме [21, 22], пневмонии [23], кистофиброзе подже­лудочной железы [24], идиопатическом фиброзе легкого [25], ателектазах [26], лучевом повреждении легких [27], бронхиальной астме [28], хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [29], саркоидозе [30], туберкуле­зе легких [31] и других заболеваниях [29].

Первый препарат легочного сурфактанта был создан Т. Fujiwara и соавт. [32]. Авторы показали высокую эффективность фосфолипидного экстракта из легких крупного рогатого скота при лечении РДС новорож­денных. В течение двух последних десятилетий ХХ века было создано около десяти синтетических и природных препаратов легочного сурфактанта [33]. Успех сурфак­тант-терапии РДС новорожденных индуцировал иссле­дования по изучению эффективности препаратов сур­фактанта в лечении ОРДС у взрослых [34, 35].

2. ОРДС: клиника и критерии диагностики

В 1967 г. Ashbaugh и Petty дали современное опреде­ление некардиогенному отеку легких, назвав его ре­спираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ) (Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) [21]. Этот синдром характеризовался острым началом, выражен­ной стойкой гипоксемией, снижением растяжимости легочной паренхимы, рентгенологически — инфиль­трацией легких и не сопровождался левожелудочковой сердечной недостаточностью. Позже Petty, подчеркивая значимость фактора скорости проявления поврежде­ния легких и возможность развития этого синдрома во всех возрастных группах, предложил первую букву в английской аббревиатуре ARDS расшифровывать как acute (острый) вместо adult (взрослый), после это­го русскую аббревиатуру «РДСВ» заменили на «ОРДС». Следует отметить, что этот синдром ранее рассматри­вали как «мокрое легкое», «шоковое легкое» и некардиогенный отек легких [36]

Накопленные в течение нескольких десятилетий дан­ные об этиологии и патогенезе ОРДС требовали обоб­щения, уточнения формулировок и внедрения класси­фикации синдрома. Эти важные задачи были решены международным советом экспертов, утвердившим свои решения в 1994 г. на Специальной Американо-Евро­пейской согласительной конференции по ОРДС Ctte American-European Consensus Conference on ARDS (АЕСС) [37]. Было выявлено пять основных при­чин развития синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и ОРДС: аспирация желудочного содержимого, распространенная инфекция легких, утопление, инга­ляция токсичных веществ и ушиб легкого. Предложены также четыре критерия диагностики СОПЛ и ОРДС: 1) острое начало; 2) тяжелая гипоксемия, индекс PaO₂/ FiO₂ менее 300 мм рт. ст. для СОПЛ и менее 200 мм рт. ст. для ОРДС, вне зависимости от уровня положитель­ного давления конца выдоха (ПДКВ); 3) двусторонняя легочная инфильтрация на рентгенограммах грудной клетки и 4) давление заклинивания легочных капилля­ров (ДЗЛК) менее 18 мм рт. ст. [37].

Положения, предложенные АЕСС, неоднократно под­вергались справедливой критике, так как диагностика СОПЛ/ОРДС основывалась на клинических и инстру­ментальных признаках, а не на лежащих в их основе патогенетических механизмах. Это привело к тому, что под данным диагнозом были объединены разнород­ные состояния, при которых пациенты нуждались в диф­ференцированном лечении. Кроме того, определение не предполагало стадийности процесса и подразделения ОРДС на степени тяжести. В 2012 г. международной со­гласительной комиссией экспертов были разработа­ны новые критерии ОРДС (tte ARDS Definition Task Force) — «Берлинское определение ОРДС» (tte Berlin definition of ARDS, 2012). Комиссия исключила понятие СОПЛ, поделила синдром на три степени тяжести и из­менила критерии диагностики. Согласно новому опре­делению, ОРДС является формой острого диффузного повреждения легких, для которого характерно воспале­ние с повышением проницаемости сосудов и снижением аэрации легочной паренхимы. В диагностических кри­териях синдрома уточнены сроки развития, исключено определение ДЗЛК, введен обязательный учет уровня ПДКВ [38]. Берлинские критерии ОРДС включают сле­дующие признаки: 1) наличие временного интервала — в пределах одной недели от момента действия известного причинного фактора до возникновения симптоматики ОРДС; 2) учет данных визуализации органов грудной клетки (наличие двусторонних затемнений, которые нельзя объяснить выпотом, ателектазом и узлами); 3) дыхательная недостаточность, которую нельзя объ­яснить сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью; 4) наличие нарушений оксигенации, опре­деляющих степень тяжести ОРДС: легкая степень PaO₂/ FiO₂ больше 200, но меньше 300 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст.; средняя степень: PaO₂/FiO₂ больше 100, но меньше 200 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст. и тяжелая степень: PaO₂/FiO₂ меньше 100 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст. Комис­сией на основании анализа лечения 4457 больных ОРДС было установлено, что уровни смертности при легкой, средней и тяжелой степенях тяжести ОРДС составляли 27 32 и 45 % соответственно (P < 0,001). Средняя про­должительность ИВЛ для выживших больных соста­вила 5, 7 и 9 дней соответственно (P < 0,001). Полагают, что, по сравнению с критериями АЕСС, Берлинские кри­терии дают более корректный прогноз [39]. Необходимо указать, что в работах НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского (Москва) отказ от понятия СОПЛ был сформулирован в 2007 году, на 5 лет раньше появления Берлинских критериев [40].

2.1.Частота и смертность при ОРДС. Е. Eworuke и соавт. [41] в обширном национальном исследовании за 2006-2014 гг. показали, что около 2 000 000 больных в США был поставлен диагноз ОРДС или высокий риск его развития, т.е. около 220 000 пациентов в год. Оказа­лось, что наиболее частыми причинами развития ОРДС были сепсис (46,8 %), пневмония (44,9 %) и шок (44,4 %). Панкреонекроз (3,4 %), контузия легкого (1,4 %) и уто­пление (0,2 %) существенно реже становились причи­нами ОРДС. Шок, сепсис и массивная гемотрансфузия, которые привели к развитию ОРДС, были наиболее частыми причинами летальности. Смертность в США при тяжелом ОРДС достигает 45 % [41]. В России регистрации ОРДС нет, но при экстраполяции частоты ОРДС в США на население России эта величина может быть близка к 100 000 больных и пострадавших в ЧС в год, а смертность, по данным разных авторов, в зави­симости от тяжести ОРДС колеблется от 22 до 45 % [42].

3. Терапевтическая эффективность препаратов ле­гочного сурфактанта при лечении острого респира­торного дистресс-синдрома у взрослых

С конца 1990-х годов до настоящего времени проводят­ся пилотные клинические испытания нескольких пре­паратов сурфактанта для лечения ОРДС. В ряде иссле­дований показано улучшение оксигенации, уменьшение времени нахождения больных на ИВЛ и увеличение выживаемости [43-46], тогда как в других клинических испытаниях увеличения выживаемости не наблюдали [47]. Полагают, что терапевтическая эффективность препаратов ЛС зависит от состава препарата, времени и способов введения, режимов вентиляции, длительно­сти курса и ряда других причин [33, 35, 48]. Так, рос­сийский препарат сурфактант-БЛ снижает смертность при ОРДС взрослых в 3-4 раза как при прямом, так и при непрямом повреждении легких [49]. Патофизиология ОРДС достаточно сложна. В ее основе лежат молекулярные механизмы развития системной воспалительной реакции в процессе течения основно­го заболевания, послужившего причиной ОРДС. В ре­зультате вазоконстрикции легочных капилляров, вы­броса эндотелинов и других агрессивных цитокинов, залипания лейкоцитов на стенках капилляров легких и повышения проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, выхода лейкоцитов и белков плазмы крови в альвеолярное пространство происходит ингибиро­вание легочного сурфактанта и повреждение А-II. Вто­ричный дефицит ЛС обусловлен также повреждением синтеза сурфактанта de novo и нарушениями его реу­тилизации АЦ-II. В результате всех этих механизмов развиваются микроателектазы и сливные ателектазы, шунтирование кровотока и развитие тяжелой рефрак­терной к кислородотерапии гипоксемии.

Несмотря на совершенствование способов респиратор­ной поддержки, следование принципам «безопасной» ИВЛ, концепции «открытого легкого», использование положения больного на животе и т. д. [40, 49], смерт­ность при ОРДС не снижается [41].

В настоящее время сурфактант-терапия ОРДС край­не редко используется за рубежом. Это связано с тем, что ни один зарубежный препарат не доказал своей эф­фективности при III фазе МРКИ у взрослых. Имеются положительные результаты III фазы МРКИ двух препа­ратов сурфактанта у детей старшего возраста: Calfactant [45] и Surfacen [46]. Российский препарат сурфактант- БЛ прошел многоцентровые неконтролируемые ис­пытания в шести ведущих клиниках Москвы и Санкт- Петербурга (1998-2002 гг.). Показано, что у больных, ответивших на введение препарата положительными сдвигами в оксигенации, индексе повреждения легких и времени нахождения на ИВЛ, достигается снижение смертности до 15,4 %, в 4 раза, при различных вари­антах развития синдрома [44, 50]. На основании поло­жительных результатов этих клинических испытаний в 2003 г. препарат Сурфактант-БЛ был разрешен Рос- здравнадзором для лечения ОРДС и успешно использу­ется во многих ОРИТ в России и Республике Беларусь. Дискуссию о возможных причинах неудач III фазы МРКИ ОРДС у взрослых за рубежом мы приведем по­сле рассмотрения результатов клинических испытаний Сурфактант-БЛ и его пострегистрационного изучения при ОРДС у взрослых при прямом и непрямом повреж­дении легких в различных контингентах больных и по­страдавших в ЧС.

4. Результаты многоцентровых неконтролируемых клинических испытаний и пострегистрационных ис­следований Суфактанта-БЛ при ОРДС

Многоцентровые неконтролируемые клинические ис­пытания препарата Сурфактант-БЛ в гетерогенных группах больных были проведены с 1998 по 2002 г. в шести ведущих клиниках Санкт-Петербурга (клиника ЦНИРРИ МЗ РФ (в н/в РНЦРХТ) — ответственный ис­полнитель, рук. научной группы по АиР В.В. Осовских; клиника сердечно-сосудистой хирургии ВМедА МО — зав ОРИТ, к.м.н. А.Е. Баутин; клиника военно-полевой хирургии — профессор С.В. Гаврилин) и Москвы (от­деление анестезиологии НИИ трансплантологии и ис­кусственных органов РАМН — зав. проф. И.А. Козлов; НИИ хирургии им. А.В. Вишневского — проф. В.В. Лих- ванцев и д.м.н. В.В. Казеннов; ЦНИИТ РАМН — проф. В.В. Ерохин).

В результате этих испытаний было выяснено, что важ­нейшими факторами эффективности сурфактант-те­рапии в комплексном лечении ОРДС являются время начала первого введения препарата и его высокая те­рапевтическая эффективность. В рамках исследования и лечения 58 больных ОРДС было обнаружено, что 80 % пациентов с широким спектром начального поражения (сепсис, АЖС, посттрансфузионный синдром, репер- фузионный синдром, пульмонэктомия, множественная травма, тяжелая пневмония) позитивно ответили на вве­дение препарата. В течение 6-24 часов после начала вве­дения Сурфактанта-БЛ увеличивалось отношение PaO₂/ FiO₂, уменьшался индекс повреждения легких, уменьша­лась площадь инфильтрации легких, значительно сокра­щалось время нахождения больных на ИВЛ (до 6 суток) и, наконец, снижалась летальность с 70 до 15,4 % [44, 50]. В группе больных, не ответивших на введение препара­та, не увеличивалось отношение PaO₂/FiO₂, не снижался индекс повреждения легких. Время нахождения на ИВЛ выживших больных составляло 20-26 суток, леталь­ность была около 70 %. Наличие позитивно ответивших и не ответивших на включение препарата в комплекс­ную терапию ОРДС выяснилось уже на стадии анализа результатов. В исследование были включены одинако­вые по тяжести больные: в обеих группах ИО исходно составлял с 100-120 мм рт. ст., состояние больных оце­нивалось как тяжелый ОРДС. Единственным различием в тактике лечения этих групп оказалось то, что время первого введения препарата после падения ИО ниже 200 мм рт. ст. у позитивно ответивших на введение пре­парата составило в среднем 18 часов, а не ответивших — 36 часов [44, 50].

Начиная с 2003 года препарат применяется в клинике. За это время были проведены пострегистрационное из­учение Сурфактанта-БЛ и многочисленные исследова­ния использования препарата при прямом и непрямом повреждении легких. Совершенствовались технологии применения препарата при различных патологических состояниях, отрабатывались способы введения препа­рата, дозы, продолжительность курса лечения, комби­нации с другими фармакологическими, респираторны­ми и не респираторными технологиями [50-52].

Нам кажется уместным остановиться на опыте ряда клиник, регулярно использующих сурфактант-терапию в лечении больных ОРДС.

4.1. Сурфактант-терапия ОРДС на фоне сепсиса, мно­жественной травмы и осложнений после расширен­ных операций. А.В. Власенко и соавт. [52, 53] изучали эффективность сурфактант-терапии ОРДС при лече­нии 81 пациента с ОРДС различного генеза. Параме­тры состояния больных были следующими: LIS = 2,5; APACm II — 17,6 ± 2,4; SOFA 10,2 ± 2,1; MODS 9,5 ± 1,2 баллов. Авторы оценивали эффективность эндобронхи- ального введения сурфактанта-БЛ в разные сроки раз­вития заболевания (от 6 до 78 часов с момента сниже­ния PaO₂/FiO₂ < 200 мм рт. ст.), в том числе в сочетании с приемом «открытия» легких, а также раздельно. Пре­парат вводили в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов до стойкого улучшения газообмена в легких и достижения PaO₂/FiO₂ > 300 мм рт. ст. Авторы отметили, что раннее начало сур­фактант-терапии (до 24 часов от манифестации ОРДС) приводит к достоверному улучшению показателей газо­обмена и биомеханики легких, уменьшению частоты раз­вития нозокомиальной пневмонии, продолжительности ИВЛ и лечения в ОРИТ. Применение препарата в соче­тании с маневром «открытия» легких более эффективно, а комбинация различных технологий ведения больных с ОРДС, включающая сурфактант-терапию, позволила снизить смертность от ОРДС до 20 % [53].

4.2. Сурфактант-терапия ОРДС, развившегося вследствие операций на сердце и крупных сосудах. А.Е. Баутин и соавт. [54] изучали эффективность сур­фактант-терапии при ОРДС после операций на сердце и аорте. Авторы показали, что применение препарата позволило экстубировать 72,2 % пациентов в груп­пе, получавшей сурфактант-БЛ, тогда как в КГ таких больных было только 47,4 %. Достигнутое улучшение газообмена носило устойчивый характер и привело к снижению летальности до 33,3 % при 52,6 % в КГ. Впоследствии использование комбинации маневра мо­билизации альвеол и сурфактант-терапии позволило снизить смертность до 23 % [51]. За эти исследования А.Е. Баутин получил первую премию Европейского респираторного конгресса в Стокгольме в 2002 году. И.А. Козлов и А.А. Романов также применили раннее введение сурфактанта-БЛ и маневр «мобилизации альвеол» при операциях на сердце и показали, что в 85,7 % случаев эта комбинация приводит к стой­кой нормализации оксигенирующей функции легких [55]. И. А. Козлов, В.Н. Попцов и соавт. [56] исполь­зовали ингаляции NO для улучшения оксигенации у 53 больных СОПЛ и ОРДС после кардиохирургиче­ских операций. Выяснилось, что 23 из них не отвечали позитивными сдвигами на эту терапию. Добавление эн- добронхиального введения сурфактанта-БЛ этим боль­ным позволило существенно повысить оксигенацию и вывести большинство из них из критического состоя­ния. В группе больных, не получавших сурфактант-БЛ, смертность составила 50 %, а в группе получавших — 39 %. У выживших пациентов (NO + сурфактант-БЛ) длительность ИВЛ составила 8,6 ± 0,9 суток против 13,5 ± 1,6 в группе сравнения (р < 0,05), длительность нахождения в ОРИТ — 11,0 ± 1,6 суток против 16,4 ± 2,0 суток в контрольной группе (р < 0,05) [56].

4.3. Профилактика и лечение ОРДС при ингаляци­онной травме и ожоговой болезни. Поражение респи­раторной системы в структуре органной дисфункции при ожогах поверхности тела колеблется в зависимости от площади поражения от 45 до 95 %, а частота ОРДС — от 75 до 90 %. В случае ингаляционной травмы и ее комбинации с ожогами поверхности тела развиваются пневмония и гнойный трахеобронхит в 100 % случаев, а частота ОРДС достигает 60-90 % [57].

М.Ю. Тарасенко и соавт. [58] использовали сурфактант- БЛ для профилактики и лечения ОРДС у 37 больных (от 18 до 60 лет) с тяжелым термохимическим поражением дыхательных путей без тяжелой предсуществующей патологии. Площадь ожогов варьировала от 12 до 53 % поверхности тела. Прогноз для жизни у всех пациентов оценивался как неблагоприятный. В основной группе 19 больных получали сурфактант-БЛ в комплексном лечении ожоговой травмы, 18 человек контрольной группы не получали препарат. Всем пострадавшим про­водилась стандартная инфузионно-трансфузионная терапия, ионотропная поддержка, необходимая анти­бактериальная терапия, парентеральное питание. Уро­вень гемоглобина поддерживался не ниже 100 г/л. Все пациенты находились на ИВЛ с контролем по давлению аппаратами «Пуритан-Беннет-760». У пострадавших контрольной группы на фоне развивающегося ОРДС нарастали явления дыхательной недостаточности. Про­водимые интенсивные лечебные мероприятия и усиле­ние агрессивной аппаратной поддержки (FiO₂ — до 0,7­0,8, Ppeak — до 35-38 см Н₂О, ПДКВ — до 10-12 см Н₂О) в подавляющем большинстве случаев не приводили к положительному эффекту. 16 из 18 пострадавших контрольной группы погибли в течение первой недели после травмы. Летальность составила 89,9 % [58]. Паци­ентам основной группы первое введение сурфактанта- БЛ начинали в течение 16-56 часов после поражения (в среднем 32,5 часа). Перед введением основной дозы проводили бронхоальвеолярный лаваж 10 мл разведен­ного сурфактанта-БЛ (0,1 % эмульсии), затем вводили основную дозу препарата (3 мг/кг) поровну в правый и левый главные бронхи каждые 12 часов. Сурфак­тант-терапию прекращали при достижении отноше­ния PaO₂/FiO₂ > 300 мм Hg и возможности проведения ИВЛ с FiO₂ < 0,4. Пострадавшие основной группы были экстубированы на 4-15-е сутки после начала введения сурфактанта-БЛ. Из 19 пациентов выжили 16, несмотря на начальный неблагоприятный прогноз. Летальность в этой группе составила 18,8 % [58].

На основании полученных результатов авторы пред­ложили технологию комплексной сурфактант-терапии ингаляционной травмы [59], которая была использова­на при оказании помощи пострадавшим в чрезвычай­ных ситуациях, в том числе при пожаре в кафе «Хро­мая лошадь» в Перми в 2009 году. Сходные результаты лечения больных и пострадавших в чрезвычайных си­туациях с термоингаляционной травмой и больных ОРДС на фоне сепсиса и ожоговой болезни получили также П.А. Брыгин (ожоговый центр НИИ скорой по­мощи им. Склифосовского) и А.А. Алексеев (ожоговый центр НИИ хирургии им. А.В. Вишневского), а так­же О.Н. Почепень и соавт. (больница скорой помощи г. Минск) [60]. Сурфактант-терапия при ожогах дыха­тельных путей используется также на Украине (препа­рат Сукрим) [61]. Впервые для лечения ингаляционной травмы препарат сурфактанта Alveafact успешно при­менили N. Pallua и соавт. в 1998 году [62].

4.4. Сурфактант-профилактика ОРДС при расши­ренных операциях на грудной клетке. О.В. Геккиева и соавт. [63] (Ставропольский онкодиспансер) оцени­ли эффективность профилактического применения сурфактанта-БЛ при осложненном послеоперацион­ном периоде при расширенных операциях на органах грудной полости у онкологических больных. В иссле­дование были включены 47 пациентов в возрасте от 46 до 64 лет, перенесших расширенные пневмонэктомии или субтотальную резекцию пищевода, с осложненным течением раннего послеоперационного периода (вну- триплевральные кровотечения, несостоятельность ана­стомозов). Эти осложнения потребовали выполнения реторакотомий. Все больные требовали респираторной поддержки в послеоперационном периоде. Использо­ванные параметры ИВЛ соответствовали междуна­родным клиническим рекомендациям (2012). 

Больным основной группы (37 пациентов) во время реторако- томий и в раннем послеоперационном периоде прово­дилось профилактическое введение сурфактанта-БЛ, 10 пациентам контрольной группы сурфактант не вво­дили. Группы не различались по возрасту пациентов и тяжести перенесенных оперативных вмешательств. Сурфактант-БЛ вводили болюсно с помощью фибро- бронхоскопа в каждый долевой бронх в суммарной дозе 6 мг/кг на введение. Больным, перенесшим пневмонэк- томию, сурфактант вводили в дозе 150 мг в единствен­ное легкое. При необходимости повторное введение сурфактанта-БЛ проводилось на спонтанном дыхании. Проводимая под контролем ежедневной рентгеногра­фии органов грудной полости и газового состава КОС крови интенсивная терапия была идентичной в обеих группах. Исходно (во время реторакотомий) отноше­ние PaO₂/FiO₂ у больных обеих групп не отличалось: в основной группе оно составляло 198,0 ± 14,3 мм рт. ст., а в контрольной — 186,0 ± 13,9 мм рт. ст. Показатели клинического течения послеоперационного периода ранней реторакотомии приведены в таблице 1 [63]. Важнейшим выводом этого исследования является то, что профилактическое применение сурфактанта-БЛ в раннем послеопреационном периоде при реторакотомиях у больных с высоким риском развития ОРДС вдвое уменьшает продолжительность ИВЛ и нахожде­ния в ОРИТ и предотвращает развитие ВАП и нозоко­миальной пневмонии.

4.5. Профилактическое применение препарата сур­фактанта при реконструктивных вмешательствах на нисходящем отделе грудной аорты. А.Е. Баутин и соавт. [51, 63] изучили эффективность профилак­тического применения препарата сурфактанта-БЛ при операциях на нисходящем отделе грудной аорты. Проспективное контролируемое исследование вклю­чало 18 пациентов (4 женщины, 14 мужчин) в возрасте 42-63 года. Больным были выполнены реконструктив­ные операции по поводу расслоений аорты III типа по классификации De Bekey (13), посттравматических ложных аневризм (3) и торакоабдоминальных анев­ризм I типа по классификации E. Crawford (2). В 8 слу­чаях вмешательства проводились в экстренном по­рядке в связи с острым развитием расслоения грудной аорты (5), нарушением перфузии спинного мозга и по­явлением параплегии (1), развитием острой почечной недостаточности (1), формированием ложной посттравматической аневризмы грудного отдела аорты (1). Вмешательства выполняли под общей комбини­рованной анестезией (7) или тотальной внутривенной анестезией (11). Во всех случаях авторы использовали эндобронхиальную интубацию двухпросветными ле­восторонними трубками, а однолегочная вентиляция проводилась во время основного этапа операции. В конце операции, перед переводом пациента в ОРИТ, производилась переинтубация однопросветной эндотрахеальной трубкой. ИВЛ проводили в режиме контроля по объему с ДО 9 мл/кг, FiO₂ поддерживали на уровне, достаточном для обеспечения SaO₂ выше 95 %. В 15 случаях основной этап операции проводили в условиях параллельного искусственного кровообра­щения. При трех операциях во время основного этапа дистальная перфузия осуществлялась путем наложе­ния временного шунта.

Девяти пациентам основной группы после индук­ции анестезии, во время контрольной бронхоскопии, в левый главный бронх вводили сурфактант-БЛ в дозе 3 мг/кг. Девять больных контрольной группы препарат сурфактанта не получали. В обеих группах строго при­держивались стандартной анестезиологической такти­ки и подходов к послеоперационной интенсивной тера­пии. Группы достоверно не различались по основным исходным характеристикам.

На фоне проводимой респираторной поддержки в ран­нем послеоперационном периоде не наблюдалось досто­верных различий в значениях PaO₂ и PaCO₂ у пациентов обеих групп (табл. 2). В то же время, индекс PaO₂/FiO₂ был достоверно ниже у больных контрольной группы, что свидетельствовало о более выраженном интраопе- рационном поражении легких. У этих пациентов под­держание адекватной оксигенации требовало приме­нения более высокой FiO₂. В основной группе не было отмечено случаев развития ОРДС. Только два пациента потребовали продленной (более 24 ч) респираторной поддержки (52 и 74 ч), причинами которой были син­дром малого сердечного выброса и тяжелая эндогенная интоксикация, вызванная нарушениями артериального кровоснабжения почек и мезентериального бассейна. Обращало на себя внимание отсутствие случаев ВАП при профилактическом использовании препарата сур­фактанта. В контрольной группе в первые сутки после операции были экстубированы только четыре пациен­та. Пять больных нуждались в продленной респира­торной поддержке сроком от 49 до 336 ч, причем в трех случаях ее причиной был ОРДС. В контрольной группе отмечено два случая ВАП, оба пациента с этим ослож­нением скончались (табл. 2).

Из данных, представленных в таблице 2, видно, что превентивное введение препарата сурфактанта-БЛ оказывало существенное влияние на течение послеопе­рационного периода реконструктивных вмешательств на нисходящем отделе грудной аорты. Менее выражен­ное интраоперационное повреждение легких позволя­ло достоверно сократить сроки перевода на самостоя­тельное дыхание и риск прогрессирования поражения до степени ОРДС. Результатом снижения продолжи­тельности респираторной поддержки и уменьшения доли пациентов с ОРДС и ВАП было обнаруженное до­стоверное снижение сроков пребывания в ОРИТ. Выполненные исследования профилактического воз­действия препарата сурфактанта обнаружили еще один важный результат, а именно его способность повышать резистентность легких к инфекции. При­чем если в исследовании, проведенном при вмеша­тельствах на аорте, снижение частоты развития ВАП имело характер тенденции (ни одного случая в груп­пе профилактики и 22,2 % в группе контроля), то при ранних реторакотомиях различие было достоверным (отсутствие пневмоний в группе профилактики и 60 % в группе контроля).

В современных литературных источниках указыва­ется на риск развития ВАП от 29 до 70 % в зависимо­сти от причины и продолжительности респираторной поддержки, с летальностью, достигающей 27-76 % [64, 65]. Общепринято, что основной причиной ВАП яв­ляется инвазия микрофлоры в нижние дыхательные пути и паренхиму легких, обусловленная интубацией трахеи и повреждением эпителия ротоглотки, транс­локацией флоры из желудка и нарушениями мукоци­лиарного клиренса. Исходя из представленных выше данных, можно с большой уверенностью утверждать, что ведущими факторами снижения риска развития ВАП в группах профилактического использования сур­фактанта были достоверное сокращение сроков прове­дения респираторной поддержки и защитные свойства ЛС. Последние включают стимуляцию мукоцилиарного клиренса, активацию альвеолярных макрофагов, пря­мой антимикробный эффект сурфактант-ассоцииро- ванного белка «Д», влияние сурфактанта на различные стороны врожденного и приобретенного локального иммунитета легочной ткани.

4.6. Сурфактаант-профилактика первичной дис­функции легочного трансплантата. М.Ш. Хубутия и соавт. [66] (НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифо- совского) сообщили, что ведущей клинической задачей после трансплантации легких является профилактика и эффективное лечение первичной дисфункции ле­гочного трансплантата (ПДЛТ). По данным Междуна­родной ассоциации трансплантации сердца и легких, ПДЛТ является одной из основных причин смертности (до 50 %) пациентов в первый месяц после трансплан­тации. Клиническая картина ПДЛТ во многом сходна с ОРДС. Авторы изучили влияние раннего эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ на развитие ПДЛТ после трансплантации легких. Всего обследовали 7 больных в возрасте 24-55 лет (36,3 ± 4,0). Сурфактант- БЛ вводили в долевые, сегментарные и доступные субсегментарные бронхи при помощи фибробронхоскопа.

Доза сурфактанта-БЛ составляла 300 мг (5,3 ± 0,3 мг/кг). Препарат в этой дозе вводили непосредственно после операции и через 24 и 48 часов. Оказалось, что раннее эндобронхиальное введение сурфактанта-БЛ по схеме 0-24-48 часов сопровождалось достоверным приро­стом отношения РаО₂/FiO₂ по отношению к исходному после операции (р ± 0,05). К 48 часам прирост РаО₂/FiO₂ составил 42,7 %. Отмечена тенденция (р > 0,05) роста динамической торакопульмональной податливости бо­лее чем на 50 %, что характеризовалось снижением сте­пени ПДЛТ (р > 0,05). ПДЛТ через 48 часов оценивалась в 1,1±0,5 балла, что позволило в 4 случаях из 5 (80,0 %) выполнить экстубацию больного в течение первых 5 суток после трансплантации. Авторы приходят к за­ключению, что раннее использование сурфактанта-БЛ после трансплантации легких способствовало опти­мизации биомеханических свойств и оксигенирующей функции легких.

Несмотря на то что обзор посвящен сурфактант-терапии в условиях хирургической реанимации, кажется прием­лемым кратко остановиться на профилактике и терапии ОРДС в акушерско-гинекологической клинике.

4.7. Сурфактант-терапия ОРДС в акушерско-гине­кологической клинике. По результатам патологоана­томических вскрытий беременных, рожениц и родиль­ниц, в 90,6 % случаев выявляется морфологическая картина ОРДС. Коэффициент летальности при ОРДС у акушерских больных составляет от 24,4 до 44,0 % [42]. Основными причинами развития ОРДС у беременных являются аспирация желудочного содержимого, воз­действие токолитиков, преэклампсия/эклампсия, пи­елонефрит, хориоамнионит, эндометрит, септический аборт, тромбоэмболия, эмболия околоплодными вода­ми, бактериальная и вирусная пневмонии, массивные кровотечения и гемотрансфузии [67].

И.И. Кукарская, М.В. Швечкова и соавт. [68] провели исследование 62 акушерских больных, у которых в ком­плексной терапии ОРДС был использован сурфактант- БЛ. Диагноз ОРДС ставили на основании критериев АЕСК. Прямое повреждение легких зарегистрировано при внебольничной пневмонии на фоне ОРВИ и гриппа A/H1N1 (2009-2010 гг.) у 12 пациенток (19,4 %) и аспира­ция желудочного содержимого у 5 больных (8,1 %). Не­прямое повреждение легких зарегистрировано при тя­желой преэклампсии у 12 больных (19,4 %), массивной кровопотере, геморрагическом шоке и массивной гемо­трансфузии у 18 больных (29,0 %), сепсисе — 10 (16,1 %), эмболии околоплодными водами — 2 (3,2 %) и тяжелой экстрагенитальной патологии — 3 (4,8 %). Все больные ОРДС на фоне ОРВИ и гриппа A/H1N1 были досрочно родоразрешены в связи со стремительным нарастани­ем дыхательной недостаточности. Отношение PaO₂/ FiO₂ исходно было в пределах 100-150 мм рт. ст., а SpO₂ ниже 90 %. Введение сурфактанта-БЛ на фоне терапии основного заболевания и респираторной поддержки осуществляли тремя способами: 1) эндобронхиаль- но с помощью фибробронхоскопа (по 150 мг в каж­дый бронх с интервалом 12 часов) — 3 случая (4,8 %); 2) эндотрахеально болюсно через катетер в положении больной на боку, оставляя больную в этом положении на 60-120 мин после введения препарата, затем про­цедуру повторяли на другом боку — 52 случая (83,9 %), из них у 11 больных — в сочетании с маневром «откры­тия легких»; 3) ингаляционно через небулайзер по 75 мг через каждые 12 часов у 7 больных (11,3 %). У этих 7 боль­ных риск развития ОРДС расценивали как высокий, по­этому введение препарата рассматривали как профилак­тику развития ОРДС. Сурфактант-БЛ вводили в течение 3-4 часов от момента проявлений тяжелой гипоксемии в 17 случаях (27,4 %), 12 часов — 23 (37,1 %), 24 часов — 19,6 (30,6 %) и 48 часов — 3 (4,8 %).

Во всех случаях в течение первых двух часов после вве­дения препарата отмечалось ухудшение показателей газообмена и биомеханических свойств легких. Однако в последующем показатели газообмена постепенно улуч­шались, и в среднем через 6 часов после эндобронхиаль- ного введения препарата отношение PaO₂/FiO₂ и сатура­ция крови достоверно превышали исходные значения. Отношение PaO₂/FiO₂ повышалось до 220-240 мм рт. ст. (увеличение на 80-100 % по отношению к исходно­му уровню). Уже в течение первых суток комплексной терапии удавалось снизить FiO₂ до 40-50 % и ПДКВ до 8-10 см вод. ст. Поддержание необходимого уровня оксигенации требовало введения сурфактанта-БЛ каж­дые 12 часов в течение двух-трех суток. Авторы пола­гают, что ухудшение показателей газов крови сразу по­сле введения препарата обусловлено самой процедурой бронхоскопии и инстилляцией жидкости (эмульсии) в легкие. Сочетанное использование препарата и манев­ра открытия легких предотвращает эту реакцию.

Авторы подчеркивают, что многолетний опыт при­менения сурфактант-терапии у акушерских больных показал, что введение сурфактанта-БЛ необходимо продолжать до стойкого улучшения параметров га­зообмена и рентгенологических данных. Преждевре­менная отмена сурфактант-терапии при достижении кратковременного положительного эффекта может привести к повторному прогрессированию гипоксемии и, как следствие, развитию синдрома полиорганной не­достаточности. За время использования сурфактант- терапии в комплексном лечении СОПЛ и ОРДС с 2005 по 2017 г. из 82 больных ОРДС, получавших лечение в ОРИТ Перинатального центра г. Тюмени, умерли четыре родильницы (летальность 4,8 %), от причин, не связанных с повреждением легких [69].

4.8. Сурфактант-терапия в комплексном лечении ОРДС при вирусных пневмониях. Во время эпидемии свиного гриппа A/H1N1 2009-2010 гг. в специальной литературе и средствах массовой информации появля­лись сообщения о том, что при развитии тяжелой дву­сторонней пневмонии на фоне гриппа A/H1N1 отмеча­ется существенно большая смертность по сравнению с сезонными эпидемиями. Во многих странах, где про­ходила эпидемия, смертность больных, находившихся на ИВЛ, составила 41-65 % [70]. Достаточно быстро было выяснено, что группами риска развития тяже­лой двусторонней пневмонии и ОРДС являются моло­дые люди до 50 лет (около 50 %), беременные (около 13-15 %) и люди, страдающие ожирением (более 10 %). За рубежом для лечения этих больных использовали противовирусную терапию и комплекс реанимацион­ных мероприятий, в том числе ИВЛ и ЭКМО. Сурфак­тант-терапию не применяли в связи с отсутствием пре­паратов сурфактанта, разрешенных для применения у взрослых [35]. Однако имеются данные об исследова­нии эффективности препарата Curosurf у 24 больных (12 больных в основной и 12 в контрольной группах) в пилотном исследовании в Чехии [71]. Авторы показа­ли существенное уменьшение смертности у пациентов, получавших препарат сурфактанта Curosurf.

В России в ряде регионов использовали сурфактант- терапию для лечения больных гриппом A/H1N1 с дву­сторонней пневмонией и ОРДС. Первая работа была опубликована в разгар эпидемии в декабре 2009 г. А.М. Алексеевым и соавт. (инфекционная больница им. С.П. Боткина в Санкт-Петербурге) [72]. Описано лечение 8 тяжелых больных ОРДС на фоне подтверж­денного гриппа A/H1N1 с неблагоприятным прогнозом. Наряду с противовирусной терапией (двойная доза та- мифлю по 150 мг 2 раза в сутки), респираторной под­держкой и другими реанимационными мероприятиями пациентам вводили по 150 мг сурфактанта-БЛ два раза в сутки в течение 3-5 дней. Все 8 больных выжили.

В дальнейшем были опубликованы результаты лечения 61 пациента от 22 до 64 лет с тяжелой двусторонней внебольничной пневмонией и ОРДС (грипп A/H1N1 — эпидемии 2009-2010 и 2015-2016 гг.), в том числе 27 бе­ременных или рожениц. Диагноз был подтвержден эпидемиологически, клинически, рентгенологически, с помощью серологических реакций и ПСР. 14 больных (22,9 %) имели ожирение III-IV степени. Больные были разделены на две группы: 33 человека в основной груп­пе, среди них 18 беременных или рожениц. Контрольная группа включала 28 больных, в том числе 9 беременных или рожениц, с той же степенью тяжести, получавших ту же самую терапию, за исключением сурфактанта- БЛ. В связи с необходимостью проведения ИВЛ в те­чение длительного времени у 40 % больных выполня­ли трахеотомию. На 6-8-е сутки пребывания в ОРИТ у большинства больных присоединялась вторичная бактериальная инфекция (гнойное отделяемое из брон­хов, результаты микробиологического исследования БАЛ). Поэтому применяли антибиотики широкого спектра действия. У больных отмечалась лейкопения и лимфопения. У всех регистрировали двусторон­нюю пневмонию и ОРДС. В основной группе больных через 6-8 часов после первого введения сурфактанта- БЛ отношение PaO₂/FiO₂ повышалось с 119 ± 18,2 до 223 ± 22,7 мм рт. ст. (Р < 0,001). Улучшение оксиге- нации крови в течение 24 час комплексной терапии по­зволяло снизить FiO₂ до 0,4-0,5 и ПДКВ до 10 см Н^. Поддержание такого уровня оксигенации требовало введения сурфактанта-БЛ каждые 12 часов в течение 3-5 суток. В среднем у выживших больных основной группы длительность ИВЛ составила 14,0 ± 0,7 суток, а в контрольной группе — 27,3 ± 2,8 суток (Р < 0,001). Из 33 больных основной группы умерли три пациента (9,10 ± 5,08 %), в контрольной группе из 28 больных умерли 17 (60,7 ± 9,23 %) (Р < 0,001). Авторы делают за­ключение, что включение в комплекс лечения вирусной и вирусно-бактериальной внебольничной пневмонии препарата легочного сурфактанта дает выраженный эффект в отношении улучшения параметров оксигена- ции, времени нахождения на ИВЛ и летальности [73].

В заключении этой части обзора следует подчеркнуть, что многолетний опыт (всего более 7000 больных) использования сурфактанта-БЛ для профилактики и лечения ОРДС при прямом и непрямом повреждении легких в РФ и республике Беларусь убеждает в эффек­тивности и перспективности использования препара­тов сурфактанта для профилактики и лечения ОРДС. Несмотря на высокую эффективность сурфактанта-БЛ при профилактике и лечении ОРДС и включение пре­парата в Перечень ЖНВЛП, Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОРДС, Приказ МЗ РФ № 598 от 26.08.2013 «Об утверждении положения о резерве медицинских ресурсов МЗ РФ для ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, его номенклату­ры и объема», «Формуляр лекарственных средств меди­цинской службы ВС РФ» 2010 г. и другие официальные документы, ряд отечественных специалистов относят­ся к этой технологии с определенным скепсисом. Такое отношение к сурфактант-терапии ОРДС основывается на ошибочных, с нашей тоски зрения, результатах МРКИ препаратов сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом. В следующем разделе мы попытаемся более детально ос­ветить опыт зарубежных коллег.

5. Возможные причины отрицательных результа­тов III фазы многоцентровых клинических испыта­ний препаратов легочного сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом

С 1995 по 2009 г. усилиями нескольких исследовательских групп и ряда крупных фармацевтических компаний были проведены пилотные испытания (контролируемые и не­контролируемые), а также вторая и третья фазы МРКИ различных препаратов легочного сурфактанта в США, Европе, Южно-Африканской Республике и других стра­нах [35]. Как в пилотных исследованиях, так и при ана­лизе второй фазы клинических испытаний препаратов результаты были положительными и внушали оптимизм в дальнейшем широком их использовании. Однако ре­зультаты III фазы МРКИ, проведенной по Протоколу, разработанному группой R. Spragg, показали, что как син­тетические препараты (Exosurf, Venticute и Surfaxin), так и природные (Surfactant HL-10 и Kalfactant) не снижали смертность при ОРДС у взрослых. В таблице 4 суммиро­ваны результаты пилотных испытаний (контролируемых и неконтролируемых) и III фазы МРКИ (табл. 3) различ­ных препаратов легочного сурфактанта.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что практически все препараты применяли в больших или очень больших дозах (вплоть до 400-600 мг/кг) и в ряде исследований в больших объемах (6-8 мл/кг).

Исключением является препарат сурфактант-БЛ, кото­рый использовали в дозе 6 мг/кг, 0,5-1,0 мл/кг, 2 раза в сутки. Использование таких больших доз препара­тов легочного сурфактанта опиралось на результа­ты изучения содержания белков плазмы крови в БАЛ больных ОРДС, находящихся на ИВЛ [74, 75]. На ос­новании обнаружения в БАЛ большого содержания белков плазмы крови, обладающих ингибирующим действием на легочный сурфактант, авторы предполо­жили необходимость применения больших доз препа­ратов при лечении ОРДС. Они обосновывали это тем, что часть сурфактанта идет на связывание белков плаз­мы, а часть на проявление терапевтического эффекта. Эти представления с нашей точки зрения являются ошибочными, так как содержание белков плазмы крови в этой работе измеряли в суммарном объеме жидкости (200 мл) БАЛ больных ОРДС, полученной при объеди­нении 10 последовательных порций (10 по 20 мл) БАЛ из язычковой доли легкого [75, 76]. О.А. Розенберг [33] предположил, что многократные последовательные процедуры лаважа легких способствуют поступлению белков плазмы из кровяного русла в альвеолярное про­странство через поврежденный альвеолокапиллярный барьер у больных ОРДС из-за искусственно создавае­мого градиента концентрации белков плазмы в крови и в альвеолярном пространстве. Проверка этой гипо­тезы путем измерения отдельно каждой пробы БАЛ (5 порций по 40 мл из язычковой доли) показала, что содержание белка последовательно меняется: пор­ции с большим количеством белка чередуются с пор­циями с минимальным содержанием [78]. Дополни­тельным аргументом в пользу применения меньших доз препаратов сурфактанта являются данные о содер­жании сурфактанта в легких кролика (7,83 ± 0,86 мг/г сухого веса легкого) [79]. У здорового взрослого чело­века содержание сурфактанта составляет 3-15 мг/кг массы тела [80]. Изучение специфической активно­сти Сурфактанта-HL (препарат сурфактанта человека из амниотической жидкости рожениц) на модели ОРДС у собак показало, что доза 15 мг/кг эффективна для ку­пирования ОДН и восстановления воздушности легких у животных [80].

Такие существенные различия между препаратами легочного сурфактанта в терапевтических дозах обу­словлены, с нашей точки зрения, различиями в составе препаратов и, соответственно, в технологии получения [81]. Разработка препаратов легочного сурфактанта для лечения РДС новорожденных и нескольких пре­паратов для лечения ОРДС у взрослых (Venticute и Sur- faxin), описанных в литературе и широко применяю­щихся на практике, опиралась на два диаметрально противоположных подхода: аналитический и эмпири­ческий. Аналитический метод предполагает, что нали­чие в препарате одного-двух фосфолипидов (Exosurf, ALEC) или их комбинации с одним пептидом сурфак- тант-ассоциированных белков «В» или «С» (Surfaxin и Venticute), существенный дефицит которых обнару­жен в БАЛ новорожденных с РДС и взрослых с ОРДС, достаточны для проявления терапевтического эффек­та. До настоящего времени не доказана эффективность ни одного из синтетических препаратов для лечения РДС новорожденных или лечения ОРДС взрослых. Об­щим для принципов аналитического подхода является также удаление из природных препаратов холестери­на и нейтральных липидов, ухудшающих проявление препаратом способности эффективно снижать поверх­ностное натяжение воды, что считается важнейшим для обеспечения механики дыхания. Следует напом­нить, что многочисленные свойства природного легоч­ного сурфактанта не ограничиваются обеспечением механики дыхания, они также играют важную роль в защите легкого и всего организма от повреждений и обеспечивают врожденный и приобретенный ло­кальный иммунитет легкого. Воспроизвести такой природный комплекс существующими сегодня методами, на который природа и эволюция потратили тысячеле­тия, по-видимому, не реально. Teush et al. [48] указы­вают, что сложные по составу препараты эффективнее простых. Именно различиями технологий получения препаратов легочного сурфактанта и способов очистки их от «балластных» примесей обусловлены различия состава и терапевтической эффективности, которая характеризуется в том числе терапевтической дозой препаратов легочного сурфактанта. Второй принцип — эмпирический нам кажется более адекватным. Он опирается на представления о том, что препараты по составу и свойствам должны быть максимального приближены к составу легочного сурфактанта in situ — «лечи подобное подобным».

Другой важнейшей ошибкой Протокола МРКИ, раз­работанного группой R. Spragg, является позднее на­чало сурфактант-терапии. В Протоколе указывается, что время начала первого введения препарата сурфак­танта составляет 48-72 часа после интубации. Развитие ОРДС как при прямом, так и непрямом повреждении легких является процессом стремительным. Несмо­тря на то что критерии AECC и Берлинские критерии определения ОРДС выделяют временной интервал между воздействием на организм и развитием сим­птомов ОРДС до одной недели — этот интервал раз­личен при разных типах воздействия. Но, начавшись, процесс повреждения легких, развивается очень бы­стро. Поэтому интервал между интубацией (тяже­лое состояние пациента) и временем начала введения сурфактанта не должен быть таким большим. Мы по­казали, что определяющими для проявления терапев­тического эффекта являются первые сутки развития симптомов ОРДС. Сурфактант-БЛ эффективен при ле­чении ОРДС при первом введении препарата в течение 24 часов от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт. ст. и статистически неэффективен уже в течение вторых суток [44, 50].

Grotberg и соавт. [82] выдвинули гипотезу возможной причины неудач третьей фазы МРКИ препаратов легоч­ного сурфактанта при лечении ОРДС. Они предположи­ли, что причиной неэффективности является недоста­точный объем вводимой эмульсии препарата. Авторы разработали математическую модель возможного рас­пределения препарата в зависимости от объема вводи­мой эмульсии. Опираясь на 100-кратные различия в пло­щади поверхности бронхов новорожденного ребенка и взрослого (40 и 4000 м²) и анализируя важнейшие работы по МРКИ препаратов сурфактанта при лечении ОРДС, они предположили, что объем эмульсии 2-4 мл/кг для новорожденного должен, как минимум, соблюдать­ся и для взрослого, что не учитывается в Протоколе МРКИ. В дискуссии с Grotberg и соавт. мы [83], опираясь на данные МРКИ тех же четырех препаратов сурфак­танта (Surfaxin, Venticute, Surfactant HL-10 и Kalfactant), обратили внимание на то, что и при относительно боль­ших объемах вводимых препаратов, вплоть до 6-8 мл/кг, желаемого эффекта снижения смертности при ОРДС у взрослых авторы не наблюдали. В то же время препарат сурфактант-БЛ вводится в объеме 0,5-1,0 мл/кг и позво­ляет достичь снижения смертности при ОРДС в преде­лах 15-20 % [50, 52].

Таким образом, нативность препарата легочного сур­фактанта и время начала первого введения являются важнейшими факторами проявления высокого тера­певтического эффекта при профилактике и лечении ОРДС у взрослых при прямом и непрямом поврежде­нии легких.

6. Новейшие исследования в области разработки препаратов легочного сурфактанта

В течение последних трех лет появились публикации, указывающие на очередной подъем интереса к созда­нию новых препаратов легочного сурфактанта для ле­чения РДС новорожденных и ОРДС взрослых. Новый этап обусловлен экономическими причинами. Так, Kim et al. [84] показали, что рынок для препаратов сурфак­танта для лечения новорожденных в США составляет 120 млн, а для лечения ОРДС взрослых — 4 млрд долла­ров США ежегодно. Это позволяет уверенно инвести­ровать финансовые средства в исследования. Авторы подчеркивают, что наиболее важно идти по пути соз­дания синтетических препаратов, так как последние не требуют животного сырья, безопасны в отношении инфекций и существенно дешевле в производстве. Ис­следователи из Южной Кореи разработали три синте­тических препарата ЛС на основе дипальмитоилфос- фатидилхолина, фосфатидилглицерина и пептидов сурфактант-ассоциированных белков «В» и «С», при­чем в двух препаратах содержалось по одному пептиду «В» или «С», а в третьем оба пептида встроены в фосфо­липиды. Авторы [85] показали, что препарат легочного сурфактанта, содержащий оба пептида, обладает суще­ственно большей активностью снижать поверхностное натяжение в сравнении с первыми двумя и сравним с известным природным препаратом Surfacten [32]. Препарат обладает также большей скоростью абсорб­ции и более эффективно распределяется на поверхно­сти альвеол в сравнении с препаратами, содержащими один пептид [85]. David G. Sweet et al. [86] исследовали безопасность и толерантность этого препарата с ра­бочим названием CHF5633 (производитель — Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italy) и получили хорошие результаты. Они полагают, что эти данные могут быть положены в основу МРКИ по изучению эффективно­сти препарата CHF5633 для лечения ОРДС взрослых. В настоящее время возник большой интерес к изуче­нию возможности применения порошковых носите­лей для препаратов легочного сурфактанта, которые, как полагают, позволят шире применять неинвазивную ИВЛ и СИПАП у новорожденных [87].

Заключение

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что природные препараты легочного сурфактанта, близ­кие по составу и свойствам легочному сурфактанту in situ, или нативные, являются важным компонентом в комплексной профилактике и лечении ОРДС, в том числе в хирургической реанимации. Они эффективны при своевременном, т.е. раннем введении и в большом проценте случаев предотвращают развитие вентилятор- индуцированной и нозокомиальной пневмоний, приво­дят к снижению времени нахождения больных на ИВЛ и в ОРИТ и существенному снижению смертности.