Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Препараты легочного сурфактанта и сурфактанттерапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор литературы)

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-1-50-65

Полный текст:

Аннотация

Введение. Многолетние клинические исследования нескольких препаратов легочного сурфактанта при лечении острого респираторного дистресс-синдрома показали их высокую эффективность. В настоящее время препарат Сурфактант-БЛ используется в России и Республике Беларусь при этой патологии. Однако за рубежом при проведении III фазы испытаний не было получено положительных результатов. Сведения об этой проблеме в литературе достаточно ограниченны, что указывает на необходимость обобщить полученные Результаты.

Материалы и методы. Проведен анализ 87 отечественных и зарубежных публикаций, касающихся состава и свойств легочного сурфактанта и методов его применения для профилактики и лечения острого респираторного дистресс-синдрома.

Результаты. Приведены сведения о результатах профилактики и лечения острого респираторного дистресс-синдрома у больных с сепсисом, тяжелой комбинированной травмой, ингаляционными поражениями, осложнениями при операциях на грудной клетке, реторакотомии, при реперфузионном синдроме, операциях на сердце и аорте, при тяжелой патологии в акушерско-гинекологической клинике и пневмонии при гриппе A/H1N1.

Обсуждение. Анализ сведений, представленных в обзоре, показал, что своевременное (первые сутки развития острого респираторного дистресс-синдрома) применение природных препаратов легочного сурфактанта в комплексном лечении и профилактике острого респираторного дистресс-синдрома существенно уменьшает время нахождения больных на ИВЛ (до 6 суток), предотвращает развитие вентилятор-индуцированной и нозокомиальной пневмоний и снижает смертность от дыхательной недостаточности до 15–20 %. Впервые проведен анализ причин неудач третьей фазы многоцентровых рандомизированных клинических испытаний препаратов сурфактанта при лечении острого респираторного дистресс-синдрома за рубежом и приведены сведения о новых направлениях в разработке синтетических и порошковых препаратов легочного сурфактанта.

Заключение. Анализ литературы о применении препаратов сурфактанта в условиях хирургической реанимации убеждает в высокой эффективности этой технологии в комплексной профилактике и лечении острого респираторного дистресс-синдрома, позволяющей в 2–4 раза снизить смертность при этом синдроме.

Для цитирования:


Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта и сурфактанттерапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология. 2019;9(1):50-65. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-1-50-65

For citation:


Rosenberg O.A. Pulmonary Surfactant Preparations and Surfactant Therapy for ARDS in Surgical Intensive Care (a Literature Review). Creative surgery and oncology. 2019;9(1):50-65. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-1-50-65

Введение

В настоящее время легочный сурфактант (ЛС) успешно используется для лечения острого респираторного дис­тресс-синдрома (ОРДС) в России и Республике Бела­русь. Опыт применения препаратов сурфактанта в дру­гих странах очень невелик. Это же касается и сведений о сурфактант-терапии ОРДС в научной литературе.

В обзоре приведены данные о результатах профилак­тики и лечения ОРДС у больных с сепсисом, тяжелой комбинированной травмой, ингаляционными пора­жениями, осложнениями при операциях на грудной клетке, реторакотомии, при ОРДС, развившемся вслед­ствие массивной гемотрансфузии, реперфузионного синдрома, при операциях на сердце и аорте, при тяже­лой патологии в акушерско-гинекологической клинике и пневмонии при гриппе A/H1N1. Анализ этих сведений показал, что своевременное применение природных препаратов легочного сурфактанта в комплексном лече­нии и профилактике ОРДС существенно уменьшает вре­мя нахождения больных на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), предотвращает развитие вентилятор-индуцированной и нозокомиальной пневмоний и снижает смертность от дыхательной недостаточности при ОРДС до 15-20 %. Впервые проведен анализ причин неудач третьей фазы многоцентровых рандомизированных клинических испытаний (МРКИ) препаратов сурфак­танта при лечении ОРДС за рубежом и приведены сведе­ния о новых направлениях в разработке синтетических и порошковых препаратов легочного сурфактанта.

  1. Биохимический состав, свойства и функции легоч­ного сурфактанта

Легочный сурфактант представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярно­го эпителия и располагающийся на границе раздела фаз воздух — гликокалекс [1]. Его основными компонентами являются липиды, более 80 % из которых — фосфоли­пиды, а также холестерин, его эфиры, триглицериды, свободные жирные кислоты. Около 10 % массы сурфак­танта представлены четырьмя группами сурфактант-ас- социированных белков [2]. Легочный сурфактант синте­зируется альвеолоцитами второго типа (А-II), хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство. Важнейшим свойством легочного сур­фактанта является его способность снижать поверх­ностное натяжение на границе раздела воздух — вода с 72 до 20-25 мН/м, что существенно уменьшает уси­лие мышц грудной клетки и диафрагмы, необходимое для осуществления вдоха. Во время выдоха большая часть фосфолипидов, содержащих ненасыщенные жир­ные кислоты, выходит в водную фазу альвеолярного пространства, и слой, покрывающий альвеолы, обо­гащается важнейшим фосфолипидом класса фосфати- дилхолинов (ФХ) — дипальмитоилфосфатидилхолином (ДПФХ). Этот фосфолипид содержит две насыщенные жирные кислоты (ЖК) и характеризуется температурой фазового перехода 42,5 °С, т.е. при температуре легкого млекопитающих находится в «твердокристаллическом» состоянии. Таким образом, он представляет собой жест­кий каркас, препятствующий слипанию (ателектазиро- ванию) альвеол во время выдоха [3]. В целом, ЛС обеспе­чивает цикл вдоха и выдоха, т.е. механику дыхания [4]. Состав легочного сурфактанта млекопитающих консер­вативен, но варьирует в зависимости от возраста живот­ных и диеты [5]. Сурфактант, выделенный из жидкости БАЛ здоровых млекопитающих, содержит 90 % липидов и 10 % белка. 10-20 % липидов представлены нейтраль­ными липидами и холестерином, остальные 80 % — фос­фолипидами. Около 70-75 % фосфолипидов составляют фосфатидилхолины, 60-65 % из которых представлены ДПФХ, и около 10 % — фосфатидилглицерины: фос- фатидилэтаноламины, фосфатидилсерины, фосфои- нозитиды и ФЛ на основе длинноцепочечного спирта сфингозина — сфингомиелины [5, 6]. Чрезвычайно важ­ными компонентами легочного сурфактанта являются сурфактант-ассоциированные белки. Они представле­ны четырьмя группами белков: SP-A, SP-B, SP-C и SP-D [7]. Было обнаружено, что сурфактант-ассоциирован- ные белки синтезируются не только А-II, но и клетками других отделов трахеобронхиального дерева, например клетками Клара в проксимальных отделах респиратор­ного тракта [8]. Экспрессия m-RNA SP-B и SP-C обнару­жена в эпителии бронхов и бронхиол и увеличивается со сроком гестации. Наличие этих белков, их локальный синтез, а также освобождение фосфолипидов показа­но в эпителиальных клетках трахеи [8]. Молекулярные характеристики сурфактант-ассоциированных белков представлены в ряде исчерпывающих исследований [7] и подробно изложены в нашем обзоре [9].

В настоящее время выяснена роль отдельных компо­нентов сурфактанта в обеспечении его биофизических свойств [10, 11]. Помимо механики дыхания, сурфактант осуществляет барьерные и защитные свойства, свойства врожденного и адаптивного локального иммунитета легких [12-14]. Особую роль при этом играют сурфактант-ассоциированные белки, они действуют в качестве первой линии защиты против некоторых микроорга­низмов и вирусов. Показано, что эти белки связывают полютанты и аллергены [14-16]. Большой вклад в ис­следования состава легочного сурфактанта внесли та­кие выдающиеся исследователи, как von Neergard (1929), Grunewald (1947), Radford (1955) и в особенности John Clements (1961). В 1961 году Pattle и Thomas и группа John Clements определили, что легочный сурфактант яв­ляется липопротеином, на 90 % состоящим из липидов [2, 17]. Clements впервые идентифицировал основной фосфолипид сурфактанта, которым оказался ДПФХ [2]. Важнейшей работой, показавшей, что первичный дефи­цит легочного сурфактанта является основной причи­ной респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорож­денных, была работа Avery и Mead (1959) [18].

Дефицит легочного сурфактанта или изменения его со­става описаны не только при РДС новорожденных [18], но также при внутриутробной пневмонии, бронхолегоч­ной дисплазии [19, 20], остром респираторном дистресс- синдроме [21, 22], пневмонии [23], кистофиброзе подже­лудочной железы [24], идиопатическом фиброзе легкого [25], ателектазах [26], лучевом повреждении легких [27], бронхиальной астме [28], хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [29], саркоидозе [30], туберкуле­зе легких [31] и других заболеваниях [29].

Первый препарат легочного сурфактанта был создан Т. Fujiwara и соавт. [32]. Авторы показали высокую эффективность фосфолипидного экстракта из легких крупного рогатого скота при лечении РДС новорож­денных. В течение двух последних десятилетий ХХ века было создано около десяти синтетических и природных препаратов легочного сурфактанта [33]. Успех сурфак­тант-терапии РДС новорожденных индуцировал иссле­дования по изучению эффективности препаратов сур­фактанта в лечении ОРДС у взрослых [34, 35].

  1. ОРДС: клиника и критерии диагностики

В 1967 г. Ashbaugh и Petty дали современное опреде­ление некардиогенному отеку легких, назвав его ре­спираторным дистресс-синдромом взрослых (РДСВ) (Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) [21]. Этот синдром характеризовался острым началом, выражен­ной стойкой гипоксемией, снижением растяжимости легочной паренхимы, рентгенологически — инфиль­трацией легких и не сопровождался левожелудочковой сердечной недостаточностью. Позже Petty, подчеркивая значимость фактора скорости проявления поврежде­ния легких и возможность развития этого синдрома во всех возрастных группах, предложил первую букву в английской аббревиатуре ARDS расшифровывать как acute (острый) вместо adult (взрослый), после это­го русскую аббревиатуру «РДСВ» заменили на «ОРДС». Следует отметить, что этот синдром ранее рассматри­вали как «мокрое легкое», «шоковое легкое» и некардиогенный отек легких [36]

Накопленные в течение нескольких десятилетий дан­ные об этиологии и патогенезе ОРДС требовали обоб­щения, уточнения формулировок и внедрения класси­фикации синдрома. Эти важные задачи были решены международным советом экспертов, утвердившим свои решения в 1994 г. на Специальной Американо-Евро­пейской согласительной конференции по ОРДС Ctte American-European Consensus Conference on ARDS (АЕСС) [37]. Было выявлено пять основных при­чин развития синдрома острого повреждения легких (СОПЛ) и ОРДС: аспирация желудочного содержимого, распространенная инфекция легких, утопление, инга­ляция токсичных веществ и ушиб легкого. Предложены также четыре критерия диагностики СОПЛ и ОРДС: 1) острое начало; 2) тяжелая гипоксемия, индекс PaO2/ FiO2 менее 300 мм рт. ст. для СОПЛ и менее 200 мм рт. ст. для ОРДС, вне зависимости от уровня положитель­ного давления конца выдоха (ПДКВ); 3) двусторонняя легочная инфильтрация на рентгенограммах грудной клетки и 4) давление заклинивания легочных капилля­ров (ДЗЛК) менее 18 мм рт. ст. [37].

Положения, предложенные АЕСС, неоднократно под­вергались справедливой критике, так как диагностика СОПЛ/ОРДС основывалась на клинических и инстру­ментальных признаках, а не на лежащих в их основе патогенетических механизмах. Это привело к тому, что под данным диагнозом были объединены разнород­ные состояния, при которых пациенты нуждались в диф­ференцированном лечении. Кроме того, определение не предполагало стадийности процесса и подразделения ОРДС на степени тяжести. В 2012 г. международной со­гласительной комиссией экспертов были разработа­ны новые критерии ОРДС (tte ARDS Definition Task Force) — «Берлинское определение ОРДС» (tte Berlin definition of ARDS, 2012). Комиссия исключила понятие СОПЛ, поделила синдром на три степени тяжести и из­менила критерии диагностики. Согласно новому опре­делению, ОРДС является формой острого диффузного повреждения легких, для которого характерно воспале­ние с повышением проницаемости сосудов и снижением аэрации легочной паренхимы. В диагностических кри­териях синдрома уточнены сроки развития, исключено определение ДЗЛК, введен обязательный учет уровня ПДКВ [38]. Берлинские критерии ОРДС включают сле­дующие признаки: 1) наличие временного интервала — в пределах одной недели от момента действия известного причинного фактора до возникновения симптоматики ОРДС; 2) учет данных визуализации органов грудной клетки (наличие двусторонних затемнений, которые нельзя объяснить выпотом, ателектазом и узлами); 3) дыхательная недостаточность, которую нельзя объ­яснить сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью; 4) наличие нарушений оксигенации, опре­деляющих степень тяжести ОРДС: легкая степень PaO2/ FiO2 больше 200, но меньше 300 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст.; средняя степень: PaO2/FiO2 больше 100, но меньше 200 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст. и тяжелая степень: PaO2/FiO2 меньше 100 мм рт. ст. при ПДКВ или CPAP >5 см вод. ст. Комис­сией на основании анализа лечения 4457 больных ОРДС было установлено, что уровни смертности при легкой, средней и тяжелой степенях тяжести ОРДС составляли 27 32 и 45 % соответственно (P < 0,001). Средняя про­должительность ИВЛ для выживших больных соста­вила 5, 7 и 9 дней соответственно (P < 0,001). Полагают, что, по сравнению с критериями АЕСС, Берлинские кри­терии дают более корректный прогноз [39]. Необходимо указать, что в работах НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского (Москва) отказ от понятия СОПЛ был сформулирован в 2007 году, на 5 лет раньше появления Берлинских критериев [40].

2.1.Частота и смертность при ОРДС. Е. Eworuke и соавт. [41] в обширном национальном исследовании за 2006-2014 гг. показали, что около 2 000 000 больных в США был поставлен диагноз ОРДС или высокий риск его развития, т.е. около 220 000 пациентов в год. Оказа­лось, что наиболее частыми причинами развития ОРДС были сепсис (46,8 %), пневмония (44,9 %) и шок (44,4 %). Панкреонекроз (3,4 %), контузия легкого (1,4 %) и уто­пление (0,2 %) существенно реже становились причи­нами ОРДС. Шок, сепсис и массивная гемотрансфузия, которые привели к развитию ОРДС, были наиболее частыми причинами летальности. Смертность в США при тяжелом ОРДС достигает 45 % [41]. В России регистрации ОРДС нет, но при экстраполяции частоты ОРДС в США на население России эта величина может быть близка к 100 000 больных и пострадавших в ЧС в год, а смертность, по данным разных авторов, в зави­симости от тяжести ОРДС колеблется от 22 до 45 % [42].

  1. Терапевтическая эффективность препаратов ле­гочного сурфактанта при лечении острого респира­торного дистресс-синдрома у взрослых

С конца 1990-х годов до настоящего времени проводят­ся пилотные клинические испытания нескольких пре­паратов сурфактанта для лечения ОРДС. В ряде иссле­дований показано улучшение оксигенации, уменьшение времени нахождения больных на ИВЛ и увеличение выживаемости [43-46], тогда как в других клинических испытаниях увеличения выживаемости не наблюдали [47]. Полагают, что терапевтическая эффективность препаратов ЛС зависит от состава препарата, времени и способов введения, режимов вентиляции, длительно­сти курса и ряда других причин [33, 35, 48]. Так, рос­сийский препарат сурфактант-БЛ снижает смертность при ОРДС взрослых в 3-4 раза как при прямом, так и при непрямом повреждении легких [49]. Патофизиология ОРДС достаточно сложна. В ее основе лежат молекулярные механизмы развития системной воспалительной реакции в процессе течения основно­го заболевания, послужившего причиной ОРДС. В ре­зультате вазоконстрикции легочных капилляров, вы­броса эндотелинов и других агрессивных цитокинов, залипания лейкоцитов на стенках капилляров легких и повышения проницаемости альвеолокапиллярной мембраны, выхода лейкоцитов и белков плазмы крови в альвеолярное пространство происходит ингибиро­вание легочного сурфактанта и повреждение А-II. Вто­ричный дефицит ЛС обусловлен также повреждением синтеза сурфактанта de novo и нарушениями его реу­тилизации АЦ-II. В результате всех этих механизмов развиваются микроателектазы и сливные ателектазы, шунтирование кровотока и развитие тяжелой рефрак­терной к кислородотерапии гипоксемии.

Несмотря на совершенствование способов респиратор­ной поддержки, следование принципам «безопасной» ИВЛ, концепции «открытого легкого», использование положения больного на животе и т. д. [40, 49], смерт­ность при ОРДС не снижается [41].

В настоящее время сурфактант-терапия ОРДС край­не редко используется за рубежом. Это связано с тем, что ни один зарубежный препарат не доказал своей эф­фективности при III фазе МРКИ у взрослых. Имеются положительные результаты III фазы МРКИ двух препа­ратов сурфактанта у детей старшего возраста: Calfactant [45] и Surfacen [46]. Российский препарат сурфактант- БЛ прошел многоцентровые неконтролируемые ис­пытания в шести ведущих клиниках Москвы и Санкт- Петербурга (1998-2002 гг.). Показано, что у больных, ответивших на введение препарата положительными сдвигами в оксигенации, индексе повреждения легких и времени нахождения на ИВЛ, достигается снижение смертности до 15,4 %, в 4 раза, при различных вари­антах развития синдрома [44, 50]. На основании поло­жительных результатов этих клинических испытаний в 2003 г. препарат Сурфактант-БЛ был разрешен Рос- здравнадзором для лечения ОРДС и успешно использу­ется во многих ОРИТ в России и Республике Беларусь. Дискуссию о возможных причинах неудач III фазы МРКИ ОРДС у взрослых за рубежом мы приведем по­сле рассмотрения результатов клинических испытаний Сурфактант-БЛ и его пострегистрационного изучения при ОРДС у взрослых при прямом и непрямом повреж­дении легких в различных контингентах больных и по­страдавших в ЧС.

  1. Результаты многоцентровых неконтролируемых клинических испытаний и пострегистрационных ис­следований Суфактанта-БЛ при ОРДС

Многоцентровые неконтролируемые клинические ис­пытания препарата Сурфактант-БЛ в гетерогенных группах больных были проведены с 1998 по 2002 г. в шести ведущих клиниках Санкт-Петербурга (клиника ЦНИРРИ МЗ РФ (в н/в РНЦРХТ) — ответственный ис­полнитель, рук. научной группы по АиР В.В. Осовских; клиника сердечно-сосудистой хирургии ВМедА МО — зав ОРИТ, к.м.н. А.Е. Баутин; клиника военно-полевой хирургии — профессор С.В. Гаврилин) и Москвы (от­деление анестезиологии НИИ трансплантологии и ис­кусственных органов РАМН — зав. проф. И.А. Козлов; НИИ хирургии им. А.В. Вишневского — проф. В.В. Лих- ванцев и д.м.н. В.В. Казеннов; ЦНИИТ РАМН — проф. В.В. Ерохин).

В результате этих испытаний было выяснено, что важ­нейшими факторами эффективности сурфактант-те­рапии в комплексном лечении ОРДС являются время начала первого введения препарата и его высокая те­рапевтическая эффективность. В рамках исследования и лечения 58 больных ОРДС было обнаружено, что 80 % пациентов с широким спектром начального поражения (сепсис, АЖС, посттрансфузионный синдром, репер- фузионный синдром, пульмонэктомия, множественная травма, тяжелая пневмония) позитивно ответили на вве­дение препарата. В течение 6-24 часов после начала вве­дения Сурфактанта-БЛ увеличивалось отношение PaO2/ FiO2, уменьшался индекс повреждения легких, уменьша­лась площадь инфильтрации легких, значительно сокра­щалось время нахождения больных на ИВЛ (до 6 суток) и, наконец, снижалась летальность с 70 до 15,4 % [44, 50]. В группе больных, не ответивших на введение препара­та, не увеличивалось отношение PaO2/FiO2, не снижался индекс повреждения легких. Время нахождения на ИВЛ выживших больных составляло 20-26 суток, леталь­ность была около 70 %. Наличие позитивно ответивших и не ответивших на включение препарата в комплекс­ную терапию ОРДС выяснилось уже на стадии анализа результатов. В исследование были включены одинако­вые по тяжести больные: в обеих группах ИО исходно составлял с 100-120 мм рт. ст., состояние больных оце­нивалось как тяжелый ОРДС. Единственным различием в тактике лечения этих групп оказалось то, что время первого введения препарата после падения ИО ниже 200 мм рт. ст. у позитивно ответивших на введение пре­парата составило в среднем 18 часов, а не ответивших — 36 часов [44, 50].

Начиная с 2003 года препарат применяется в клинике. За это время были проведены пострегистрационное из­учение Сурфактанта-БЛ и многочисленные исследова­ния использования препарата при прямом и непрямом повреждении легких. Совершенствовались технологии применения препарата при различных патологических состояниях, отрабатывались способы введения препа­рата, дозы, продолжительность курса лечения, комби­нации с другими фармакологическими, респираторны­ми и не респираторными технологиями [50-52].

Нам кажется уместным остановиться на опыте ряда клиник, регулярно использующих сурфактант-терапию в лечении больных ОРДС.

4.1. Сурфактант-терапия ОРДС на фоне сепсиса, мно­жественной травмы и осложнений после расширен­ных операций. А.В. Власенко и соавт. [52, 53] изучали эффективность сурфактант-терапии ОРДС при лече­нии 81 пациента с ОРДС различного генеза. Параме­тры состояния больных были следующими: LIS = 2,5; APACm II — 17,6 ± 2,4; SOFA 10,2 ± 2,1; MODS 9,5 ± 1,2 баллов. Авторы оценивали эффективность эндобронхи- ального введения сурфактанта-БЛ в разные сроки раз­вития заболевания (от 6 до 78 часов с момента сниже­ния PaO2/FiO2 < 200 мм рт. ст.), в том числе в сочетании с приемом «открытия» легких, а также раздельно. Пре­парат вводили в дозе 6 мг/кг каждые 12 часов до стойкого улучшения газообмена в легких и достижения PaO2/FiO2 > 300 мм рт. ст. Авторы отметили, что раннее начало сур­фактант-терапии (до 24 часов от манифестации ОРДС) приводит к достоверному улучшению показателей газо­обмена и биомеханики легких, уменьшению частоты раз­вития нозокомиальной пневмонии, продолжительности ИВЛ и лечения в ОРИТ. Применение препарата в соче­тании с маневром «открытия» легких более эффективно, а комбинация различных технологий ведения больных с ОРДС, включающая сурфактант-терапию, позволила снизить смертность от ОРДС до 20 % [53].

4.2. Сурфактант-терапия ОРДС, развившегося вследствие операций на сердце и крупных сосудах. А.Е. Баутин и соавт. [54] изучали эффективность сур­фактант-терапии при ОРДС после операций на сердце и аорте. Авторы показали, что применение препарата позволило экстубировать 72,2 % пациентов в груп­пе, получавшей сурфактант-БЛ, тогда как в КГ таких больных было только 47,4 %. Достигнутое улучшение газообмена носило устойчивый характер и привело к снижению летальности до 33,3 % при 52,6 % в КГ. Впоследствии использование комбинации маневра мо­билизации альвеол и сурфактант-терапии позволило снизить смертность до 23 % [51]. За эти исследования А.Е. Баутин получил первую премию Европейского респираторного конгресса в Стокгольме в 2002 году. И.А. Козлов и А.А. Романов также применили раннее введение сурфактанта-БЛ и маневр «мобилизации альвеол» при операциях на сердце и показали, что в 85,7 % случаев эта комбинация приводит к стой­кой нормализации оксигенирующей функции легких [55]. И. А. Козлов, В.Н. Попцов и соавт. [56] исполь­зовали ингаляции NO для улучшения оксигенации у 53 больных СОПЛ и ОРДС после кардиохирургиче­ских операций. Выяснилось, что 23 из них не отвечали позитивными сдвигами на эту терапию. Добавление эн- добронхиального введения сурфактанта-БЛ этим боль­ным позволило существенно повысить оксигенацию и вывести большинство из них из критического состоя­ния. В группе больных, не получавших сурфактант-БЛ, смертность составила 50 %, а в группе получавших — 39 %. У выживших пациентов (NO + сурфактант-БЛ) длительность ИВЛ составила 8,6 ± 0,9 суток против 13,5 ± 1,6 в группе сравнения (р < 0,05), длительность нахождения в ОРИТ — 11,0 ± 1,6 суток против 16,4 ± 2,0 суток в контрольной группе (р < 0,05) [56].

4.3. Профилактика и лечение ОРДС при ингаляци­онной травме и ожоговой болезни. Поражение респи­раторной системы в структуре органной дисфункции при ожогах поверхности тела колеблется в зависимости от площади поражения от 45 до 95 %, а частота ОРДС — от 75 до 90 %. В случае ингаляционной травмы и ее комбинации с ожогами поверхности тела развиваются пневмония и гнойный трахеобронхит в 100 % случаев, а частота ОРДС достигает 60-90 % [57].

М.Ю. Тарасенко и соавт. [58] использовали сурфактант- БЛ для профилактики и лечения ОРДС у 37 больных (от 18 до 60 лет) с тяжелым термохимическим поражением дыхательных путей без тяжелой предсуществующей патологии. Площадь ожогов варьировала от 12 до 53 % поверхности тела. Прогноз для жизни у всех пациентов оценивался как неблагоприятный. В основной группе 19 больных получали сурфактант-БЛ в комплексном лечении ожоговой травмы, 18 человек контрольной группы не получали препарат. Всем пострадавшим про­водилась стандартная инфузионно-трансфузионная терапия, ионотропная поддержка, необходимая анти­бактериальная терапия, парентеральное питание. Уро­вень гемоглобина поддерживался не ниже 100 г/л. Все пациенты находились на ИВЛ с контролем по давлению аппаратами «Пуритан-Беннет-760». У пострадавших контрольной группы на фоне развивающегося ОРДС нарастали явления дыхательной недостаточности. Про­водимые интенсивные лечебные мероприятия и усиле­ние агрессивной аппаратной поддержки (FiO2 — до 0,7­0,8, Ppeak — до 35-38 см Н2О, ПДКВ — до 10-12 см Н2О) в подавляющем большинстве случаев не приводили к положительному эффекту. 16 из 18 пострадавших контрольной группы погибли в течение первой недели после травмы. Летальность составила 89,9 % [58]. Паци­ентам основной группы первое введение сурфактанта- БЛ начинали в течение 16-56 часов после поражения (в среднем 32,5 часа). Перед введением основной дозы проводили бронхоальвеолярный лаваж 10 мл разведен­ного сурфактанта-БЛ (0,1 % эмульсии), затем вводили основную дозу препарата (3 мг/кг) поровну в правый и левый главные бронхи каждые 12 часов. Сурфак­тант-терапию прекращали при достижении отноше­ния PaO2/FiO2 > 300 мм Hg и возможности проведения ИВЛ с FiO2 < 0,4. Пострадавшие основной группы были экстубированы на 4-15-е сутки после начала введения сурфактанта-БЛ. Из 19 пациентов выжили 16, несмотря на начальный неблагоприятный прогноз. Летальность в этой группе составила 18,8 % [58].

На основании полученных результатов авторы пред­ложили технологию комплексной сурфактант-терапии ингаляционной травмы [59], которая была использова­на при оказании помощи пострадавшим в чрезвычай­ных ситуациях, в том числе при пожаре в кафе «Хро­мая лошадь» в Перми в 2009 году. Сходные результаты лечения больных и пострадавших в чрезвычайных си­туациях с термоингаляционной травмой и больных ОРДС на фоне сепсиса и ожоговой болезни получили также П.А. Брыгин (ожоговый центр НИИ скорой по­мощи им. Склифосовского) и А.А. Алексеев (ожоговый центр НИИ хирургии им. А.В. Вишневского), а так­же О.Н. Почепень и соавт. (больница скорой помощи г. Минск) [60]. Сурфактант-терапия при ожогах дыха­тельных путей используется также на Украине (препа­рат Сукрим) [61]. Впервые для лечения ингаляционной травмы препарат сурфактанта Alveafact успешно при­менили N. Pallua и соавт. в 1998 году [62].

4.4. Сурфактант-профилактика ОРДС при расши­ренных операциях на грудной клетке. О.В. Геккиева и соавт. [63] (Ставропольский онкодиспансер) оцени­ли эффективность профилактического применения сурфактанта-БЛ при осложненном послеоперацион­ном периоде при расширенных операциях на органах грудной полости у онкологических больных. В иссле­дование были включены 47 пациентов в возрасте от 46 до 64 лет, перенесших расширенные пневмонэктомии или субтотальную резекцию пищевода, с осложненным течением раннего послеоперационного периода (вну- триплевральные кровотечения, несостоятельность ана­стомозов). Эти осложнения потребовали выполнения реторакотомий. Все больные требовали респираторной поддержки в послеоперационном периоде. Использо­ванные параметры ИВЛ соответствовали междуна­родным клиническим рекомендациям (2012). 

Показатель

Основная группа, n = 37

Контрольная группа, n = 10

Летальность, абс. (%)

9 (24,3 %)

4 (40 %)

Случаи ОРДС, абс. (%)

0*

2 (20 %)

Число случаев ВАП и нозокомиальной пневмонии, абс. (%)

0*

6 (60 %)

Продолжительность ИВЛ, ч

6,3 ± 1,8*

14,2 ± 1,8

Продолжительность лечения в ОРИТ, ч

168,6 ± 75,8**

340,8 ± 134,7

* p < 0,05; ** p < 0,01 в сравнении с контрольной группой.

Таблица 1. Показатели клинического течения послеоперационного периода ранних ретора­котомий, выполненных после расширенных вмешательств на органах грудной полости, М ± δ

Table 1. Clinical indicators in postoperative period of early re-thoracotomies following extensive sur­gical procedures on chest cavity organs, М ± δ

 

Больным основной группы (37 пациентов) во время реторако- томий и в раннем послеоперационном периоде прово­дилось профилактическое введение сурфактанта-БЛ, 10 пациентам контрольной группы сурфактант не вво­дили. Группы не различались по возрасту пациентов и тяжести перенесенных оперативных вмешательств. Сурфактант-БЛ вводили болюсно с помощью фибро- бронхоскопа в каждый долевой бронх в суммарной дозе 6 мг/кг на введение. Больным, перенесшим пневмонэк- томию, сурфактант вводили в дозе 150 мг в единствен­ное легкое. При необходимости повторное введение сурфактанта-БЛ проводилось на спонтанном дыхании. Проводимая под контролем ежедневной рентгеногра­фии органов грудной полости и газового состава КОС крови интенсивная терапия была идентичной в обеих группах. Исходно (во время реторакотомий) отноше­ние PaO2/FiO2 у больных обеих групп не отличалось: в основной группе оно составляло 198,0 ± 14,3 мм рт. ст., а в контрольной — 186,0 ± 13,9 мм рт. ст. Показатели клинического течения послеоперационного периода ранней реторакотомии приведены в таблице 1 [63]. Важнейшим выводом этого исследования является то, что профилактическое применение сурфактанта-БЛ в раннем послеопреационном периоде при реторакотомиях у больных с высоким риском развития ОРДС вдвое уменьшает продолжительность ИВЛ и нахожде­ния в ОРИТ и предотвращает развитие ВАП и нозоко­миальной пневмонии.

4.5. Профилактическое применение препарата сур­фактанта при реконструктивных вмешательствах на нисходящем отделе грудной аорты. А.Е. Баутин и соавт. [51, 63] изучили эффективность профилак­тического применения препарата сурфактанта-БЛ при операциях на нисходящем отделе грудной аорты. Проспективное контролируемое исследование вклю­чало 18 пациентов (4 женщины, 14 мужчин) в возрасте 42-63 года. Больным были выполнены реконструктив­ные операции по поводу расслоений аорты III типа по классификации De Bekey (13), посттравматических ложных аневризм (3) и торакоабдоминальных анев­ризм I типа по классификации E. Crawford (2). В 8 слу­чаях вмешательства проводились в экстренном по­рядке в связи с острым развитием расслоения грудной аорты (5), нарушением перфузии спинного мозга и по­явлением параплегии (1), развитием острой почечной недостаточности (1), формированием ложной посттравматической аневризмы грудного отдела аорты (1). Вмешательства выполняли под общей комбини­рованной анестезией (7) или тотальной внутривенной анестезией (11). Во всех случаях авторы использовали эндобронхиальную интубацию двухпросветными ле­восторонними трубками, а однолегочная вентиляция проводилась во время основного этапа операции. В конце операции, перед переводом пациента в ОРИТ, производилась переинтубация однопросветной эндотрахеальной трубкой. ИВЛ проводили в режиме контроля по объему с ДО 9 мл/кг, FiO2 поддерживали на уровне, достаточном для обеспечения SaO2 выше 95 %. В 15 случаях основной этап операции проводили в условиях параллельного искусственного кровообра­щения. При трех операциях во время основного этапа дистальная перфузия осуществлялась путем наложе­ния временного шунта.

Девяти пациентам основной группы после индук­ции анестезии, во время контрольной бронхоскопии, в левый главный бронх вводили сурфактант-БЛ в дозе 3 мг/кг. Девять больных контрольной группы препарат сурфактанта не получали. В обеих группах строго при­держивались стандартной анестезиологической такти­ки и подходов к послеоперационной интенсивной тера­пии. Группы достоверно не различались по основным исходным характеристикам.

На фоне проводимой респираторной поддержки в ран­нем послеоперационном периоде не наблюдалось досто­верных различий в значениях PaO2 и PaCO2 у пациентов обеих групп (табл. 2). В то же время, индекс PaO2/FiO2 был достоверно ниже у больных контрольной группы, что свидетельствовало о более выраженном интраопе- рационном поражении легких. У этих пациентов под­держание адекватной оксигенации требовало приме­нения более высокой FiO2. В основной группе не было отмечено случаев развития ОРДС. Только два пациента потребовали продленной (более 24 ч) респираторной поддержки (52 и 74 ч), причинами которой были син­дром малого сердечного выброса и тяжелая эндогенная интоксикация, вызванная нарушениями артериального кровоснабжения почек и мезентериального бассейна. Обращало на себя внимание отсутствие случаев ВАП при профилактическом использовании препарата сур­фактанта. В контрольной группе в первые сутки после операции были экстубированы только четыре пациен­та. Пять больных нуждались в продленной респира­торной поддержке сроком от 49 до 336 ч, причем в трех случаях ее причиной был ОРДС. В контрольной группе отмечено два случая ВАП, оба пациента с этим ослож­нением скончались (табл. 2).

Из данных, представленных в таблице 2, видно, что превентивное введение препарата сурфактанта-БЛ оказывало существенное влияние на течение послеопе­рационного периода реконструктивных вмешательств на нисходящем отделе грудной аорты. Менее выражен­ное интраоперационное повреждение легких позволя­ло достоверно сократить сроки перевода на самостоя­тельное дыхание и риск прогрессирования поражения до степени ОРДС. Результатом снижения продолжи­тельности респираторной поддержки и уменьшения доли пациентов с ОРДС и ВАП было обнаруженное до­стоверное снижение сроков пребывания в ОРИТ. Выполненные исследования профилактического воз­действия препарата сурфактанта обнаружили еще один важный результат, а именно его способность повышать резистентность легких к инфекции. При­чем если в исследовании, проведенном при вмеша­тельствах на аорте, снижение частоты развития ВАП имело характер тенденции (ни одного случая в груп­пе профилактики и 22,2 % в группе контроля), то при ранних реторакотомиях различие было достоверным (отсутствие пневмоний в группе профилактики и 60 % в группе контроля).

В современных литературных источниках указыва­ется на риск развития ВАП от 29 до 70 % в зависимо­сти от причины и продолжительности респираторной поддержки, с летальностью, достигающей 27-76 % [64, 65]. Общепринято, что основной причиной ВАП яв­ляется инвазия микрофлоры в нижние дыхательные пути и паренхиму легких, обусловленная интубацией трахеи и повреждением эпителия ротоглотки, транс­локацией флоры из желудка и нарушениями мукоци­лиарного клиренса. Исходя из представленных выше данных, можно с большой уверенностью утверждать, что ведущими факторами снижения риска развития ВАП в группах профилактического использования сур­фактанта были достоверное сокращение сроков прове­дения респираторной поддержки и защитные свойства ЛС. Последние включают стимуляцию мукоцилиарного клиренса, активацию альвеолярных макрофагов, пря­мой антимикробный эффект сурфактант-ассоцииро- ванного белка «Д», влияние сурфактанта на различные стороны врожденного и приобретенного локального иммунитета легочной ткани.

4.6. Сурфактаант-профилактика первичной дис­функции легочного трансплантата. М.Ш. Хубутия и соавт. [66] (НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифо- совского) сообщили, что ведущей клинической задачей после трансплантации легких является профилактика и эффективное лечение первичной дисфункции ле­гочного трансплантата (ПДЛТ). По данным Междуна­родной ассоциации трансплантации сердца и легких, ПДЛТ является одной из основных причин смертности (до 50 %) пациентов в первый месяц после трансплан­тации. Клиническая картина ПДЛТ во многом сходна с ОРДС. Авторы изучили влияние раннего эндобронхиального введения сурфактанта-БЛ на развитие ПДЛТ после трансплантации легких. Всего обследовали 7 больных в возрасте 24-55 лет (36,3 ± 4,0). Сурфактант- БЛ вводили в долевые, сегментарные и доступные субсегментарные бронхи при помощи фибробронхоскопа.

Показатель

Основная группа, n = 9

Контрольная группа, n = 9

Летальность, абс. (%)

2 (22,2 %)

3 (33,3 %)

Случаи ОРДС, абс. (%)

0*

3 (33,3 %)

Число больных, экстубированных в первые сутки, абс. (%)

7 (77,8 %)

4 (44,4 %)

Число случаев вентилятор-ассоциированной пневмонии, абс. (%)

0

2 (22,2 %)

Продолжительность ИВЛ, ч

12 (8;16)*

72 (16;96)

Продолжительность лечения в ОРИТ, ч

41 (22;42)*

72 (44;96)

* p < 0,05 в сравнении с контрольной группой.

Таблица 2. Показатели клинического течения послеоперационного периода вмешательств на нисходящем отделе грудной аорты, медиана (25-й;75-й процентиль)

Table 2. Postoperative clinical indicators following surgical procedures on thoracic descending aorta, median (25th, 75th percentile)

Доза сурфактанта-БЛ составляла 300 мг (5,3 ± 0,3 мг/кг). Препарат в этой дозе вводили непосредственно после операции и через 24 и 48 часов. Оказалось, что раннее эндобронхиальное введение сурфактанта-БЛ по схеме 0-24-48 часов сопровождалось достоверным приро­стом отношения РаО2/FiO2 по отношению к исходному после операции (р ± 0,05). К 48 часам прирост РаО2/FiO2 составил 42,7 %. Отмечена тенденция (р > 0,05) роста динамической торакопульмональной податливости бо­лее чем на 50 %, что характеризовалось снижением сте­пени ПДЛТ (р > 0,05). ПДЛТ через 48 часов оценивалась в 1,1±0,5 балла, что позволило в 4 случаях из 5 (80,0 %) выполнить экстубацию больного в течение первых 5 суток после трансплантации. Авторы приходят к за­ключению, что раннее использование сурфактанта-БЛ после трансплантации легких способствовало опти­мизации биомеханических свойств и оксигенирующей функции легких.

Несмотря на то что обзор посвящен сурфактант-терапии в условиях хирургической реанимации, кажется прием­лемым кратко остановиться на профилактике и терапии ОРДС в акушерско-гинекологической клинике.

4.7. Сурфактант-терапия ОРДС в акушерско-гине­кологической клинике. По результатам патологоана­томических вскрытий беременных, рожениц и родиль­ниц, в 90,6 % случаев выявляется морфологическая картина ОРДС. Коэффициент летальности при ОРДС у акушерских больных составляет от 24,4 до 44,0 % [42]. Основными причинами развития ОРДС у беременных являются аспирация желудочного содержимого, воз­действие токолитиков, преэклампсия/эклампсия, пи­елонефрит, хориоамнионит, эндометрит, септический аборт, тромбоэмболия, эмболия околоплодными вода­ми, бактериальная и вирусная пневмонии, массивные кровотечения и гемотрансфузии [67].

И.И. Кукарская, М.В. Швечкова и соавт. [68] провели исследование 62 акушерских больных, у которых в ком­плексной терапии ОРДС был использован сурфактант- БЛ. Диагноз ОРДС ставили на основании критериев АЕСК. Прямое повреждение легких зарегистрировано при внебольничной пневмонии на фоне ОРВИ и гриппа A/H1N1 (2009-2010 гг.) у 12 пациенток (19,4 %) и аспира­ция желудочного содержимого у 5 больных (8,1 %). Не­прямое повреждение легких зарегистрировано при тя­желой преэклампсии у 12 больных (19,4 %), массивной кровопотере, геморрагическом шоке и массивной гемо­трансфузии у 18 больных (29,0 %), сепсисе — 10 (16,1 %), эмболии околоплодными водами — 2 (3,2 %) и тяжелой экстрагенитальной патологии — 3 (4,8 %). Все больные ОРДС на фоне ОРВИ и гриппа A/H1N1 были досрочно родоразрешены в связи со стремительным нарастани­ем дыхательной недостаточности. Отношение PaO2/ FiO2 исходно было в пределах 100-150 мм рт. ст., а SpO2 ниже 90 %. Введение сурфактанта-БЛ на фоне терапии основного заболевания и респираторной поддержки осуществляли тремя способами: 1) эндобронхиаль- но с помощью фибробронхоскопа (по 150 мг в каж­дый бронх с интервалом 12 часов) — 3 случая (4,8 %); 2) эндотрахеально болюсно через катетер в положении больной на боку, оставляя больную в этом положении на 60-120 мин после введения препарата, затем про­цедуру повторяли на другом боку — 52 случая (83,9 %), из них у 11 больных — в сочетании с маневром «откры­тия легких»; 3) ингаляционно через небулайзер по 75 мг через каждые 12 часов у 7 больных (11,3 %). У этих 7 боль­ных риск развития ОРДС расценивали как высокий, по­этому введение препарата рассматривали как профилак­тику развития ОРДС. Сурфактант-БЛ вводили в течение 3-4 часов от момента проявлений тяжелой гипоксемии в 17 случаях (27,4 %), 12 часов — 23 (37,1 %), 24 часов — 19,6 (30,6 %) и 48 часов — 3 (4,8 %).

Во всех случаях в течение первых двух часов после вве­дения препарата отмечалось ухудшение показателей газообмена и биомеханических свойств легких. Однако в последующем показатели газообмена постепенно улуч­шались, и в среднем через 6 часов после эндобронхиаль- ного введения препарата отношение PaO2/FiO2 и сатура­ция крови достоверно превышали исходные значения. Отношение PaO2/FiO2 повышалось до 220-240 мм рт. ст. (увеличение на 80-100 % по отношению к исходно­му уровню). Уже в течение первых суток комплексной терапии удавалось снизить FiO2 до 40-50 % и ПДКВ до 8-10 см вод. ст. Поддержание необходимого уровня оксигенации требовало введения сурфактанта-БЛ каж­дые 12 часов в течение двух-трех суток. Авторы пола­гают, что ухудшение показателей газов крови сразу по­сле введения препарата обусловлено самой процедурой бронхоскопии и инстилляцией жидкости (эмульсии) в легкие. Сочетанное использование препарата и манев­ра открытия легких предотвращает эту реакцию.

Авторы подчеркивают, что многолетний опыт при­менения сурфактант-терапии у акушерских больных показал, что введение сурфактанта-БЛ необходимо продолжать до стойкого улучшения параметров га­зообмена и рентгенологических данных. Преждевре­менная отмена сурфактант-терапии при достижении кратковременного положительного эффекта может привести к повторному прогрессированию гипоксемии и, как следствие, развитию синдрома полиорганной не­достаточности. За время использования сурфактант- терапии в комплексном лечении СОПЛ и ОРДС с 2005 по 2017 г. из 82 больных ОРДС, получавших лечение в ОРИТ Перинатального центра г. Тюмени, умерли четыре родильницы (летальность 4,8 %), от причин, не связанных с повреждением легких [69].

4.8. Сурфактант-терапия в комплексном лечении ОРДС при вирусных пневмониях. Во время эпидемии свиного гриппа A/H1N1 2009-2010 гг. в специальной литературе и средствах массовой информации появля­лись сообщения о том, что при развитии тяжелой дву­сторонней пневмонии на фоне гриппа A/H1N1 отмеча­ется существенно большая смертность по сравнению с сезонными эпидемиями. Во многих странах, где про­ходила эпидемия, смертность больных, находившихся на ИВЛ, составила 41-65 % [70]. Достаточно быстро было выяснено, что группами риска развития тяже­лой двусторонней пневмонии и ОРДС являются моло­дые люди до 50 лет (около 50 %), беременные (около 13-15 %) и люди, страдающие ожирением (более 10 %). За рубежом для лечения этих больных использовали противовирусную терапию и комплекс реанимацион­ных мероприятий, в том числе ИВЛ и ЭКМО. Сурфак­тант-терапию не применяли в связи с отсутствием пре­паратов сурфактанта, разрешенных для применения у взрослых [35]. Однако имеются данные об исследова­нии эффективности препарата Curosurf у 24 больных (12 больных в основной и 12 в контрольной группах) в пилотном исследовании в Чехии [71]. Авторы показа­ли существенное уменьшение смертности у пациентов, получавших препарат сурфактанта Curosurf.

В России в ряде регионов использовали сурфактант- терапию для лечения больных гриппом A/H1N1 с дву­сторонней пневмонией и ОРДС. Первая работа была опубликована в разгар эпидемии в декабре 2009 г. А.М. Алексеевым и соавт. (инфекционная больница им. С.П. Боткина в Санкт-Петербурге) [72]. Описано лечение 8 тяжелых больных ОРДС на фоне подтверж­денного гриппа A/H1N1 с неблагоприятным прогнозом. Наряду с противовирусной терапией (двойная доза та- мифлю по 150 мг 2 раза в сутки), респираторной под­держкой и другими реанимационными мероприятиями пациентам вводили по 150 мг сурфактанта-БЛ два раза в сутки в течение 3-5 дней. Все 8 больных выжили.

В дальнейшем были опубликованы результаты лечения 61 пациента от 22 до 64 лет с тяжелой двусторонней внебольничной пневмонией и ОРДС (грипп A/H1N1 — эпидемии 2009-2010 и 2015-2016 гг.), в том числе 27 бе­ременных или рожениц. Диагноз был подтвержден эпидемиологически, клинически, рентгенологически, с помощью серологических реакций и ПСР. 14 больных (22,9 %) имели ожирение III-IV степени. Больные были разделены на две группы: 33 человека в основной груп­пе, среди них 18 беременных или рожениц. Контрольная группа включала 28 больных, в том числе 9 беременных или рожениц, с той же степенью тяжести, получавших ту же самую терапию, за исключением сурфактанта- БЛ. В связи с необходимостью проведения ИВЛ в те­чение длительного времени у 40 % больных выполня­ли трахеотомию. На 6-8-е сутки пребывания в ОРИТ у большинства больных присоединялась вторичная бактериальная инфекция (гнойное отделяемое из брон­хов, результаты микробиологического исследования БАЛ). Поэтому применяли антибиотики широкого спектра действия. У больных отмечалась лейкопения и лимфопения. У всех регистрировали двусторон­нюю пневмонию и ОРДС. В основной группе больных через 6-8 часов после первого введения сурфактанта- БЛ отношение PaO2/FiO2 повышалось с 119 ± 18,2 до 223 ± 22,7 мм рт. ст. (Р < 0,001). Улучшение оксиге- нации крови в течение 24 час комплексной терапии по­зволяло снизить FiO2 до 0,4-0,5 и ПДКВ до 10 см Н^. Поддержание такого уровня оксигенации требовало введения сурфактанта-БЛ каждые 12 часов в течение 3-5 суток. В среднем у выживших больных основной группы длительность ИВЛ составила 14,0 ± 0,7 суток, а в контрольной группе — 27,3 ± 2,8 суток (Р < 0,001). Из 33 больных основной группы умерли три пациента (9,10 ± 5,08 %), в контрольной группе из 28 больных умерли 17 (60,7 ± 9,23 %) (Р < 0,001). Авторы делают за­ключение, что включение в комплекс лечения вирусной и вирусно-бактериальной внебольничной пневмонии препарата легочного сурфактанта дает выраженный эффект в отношении улучшения параметров оксигена- ции, времени нахождения на ИВЛ и летальности [73].

В заключении этой части обзора следует подчеркнуть, что многолетний опыт (всего более 7000 больных) использования сурфактанта-БЛ для профилактики и лечения ОРДС при прямом и непрямом повреждении легких в РФ и республике Беларусь убеждает в эффек­тивности и перспективности использования препара­тов сурфактанта для профилактики и лечения ОРДС. Несмотря на высокую эффективность сурфактанта-БЛ при профилактике и лечении ОРДС и включение пре­парата в Перечень ЖНВЛП, Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОРДС, Приказ МЗ РФ № 598 от 26.08.2013 «Об утверждении положения о резерве медицинских ресурсов МЗ РФ для ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций, его номенклату­ры и объема», «Формуляр лекарственных средств меди­цинской службы ВС РФ» 2010 г. и другие официальные документы, ряд отечественных специалистов относят­ся к этой технологии с определенным скепсисом. Такое отношение к сурфактант-терапии ОРДС основывается на ошибочных, с нашей тоски зрения, результатах МРКИ препаратов сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом. В следующем разделе мы попытаемся более детально ос­ветить опыт зарубежных коллег.

  1. Возможные причины отрицательных результа­тов III фазы многоцентровых клинических испыта­ний препаратов легочного сурфактанта при лечении ОРДС за рубежом

С 1995 по 2009 г. усилиями нескольких исследовательских групп и ряда крупных фармацевтических компаний были проведены пилотные испытания (контролируемые и не­контролируемые), а также вторая и третья фазы МРКИ различных препаратов легочного сурфактанта в США, Европе, Южно-Африканской Республике и других стра­нах [35]. Как в пилотных исследованиях, так и при ана­лизе второй фазы клинических испытаний препаратов результаты были положительными и внушали оптимизм в дальнейшем широком их использовании. Однако ре­зультаты III фазы МРКИ, проведенной по Протоколу, разработанному группой R. Spragg, показали, что как син­тетические препараты (Exosurf, Venticute и Surfaxin), так и природные (Surfactant HL-10 и Kalfactant) не снижали смертность при ОРДС у взрослых. В таблице 4 суммиро­ваны результаты пилотных испытаний (контролируемых и неконтролируемых) и III фазы МРКИ (табл. 3) различ­ных препаратов легочного сурфактанта.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что практически все препараты применяли в больших или очень больших дозах (вплоть до 400-600 мг/кг) и в ряде исследований в больших объемах (6-8 мл/кг).

Название препарата

n + фаза

Способ введения и дозы

Смертность

Ссылки

Exosurf

725 — III

Ингаляции 5 мг/кг в течение 5 дней

Нет эффекта

Anzueto et al., 1996 [47].

Survanta

59

50-100 мг/кг эндобронхиально

Снижение с 43 до 18,8 %

Gregory et al., 1997 [43]

I nfasurf (Kalfaktant)

153 — III Дети до 21 года

2,8 g/m2 эндобронхиально

Снижение

Willson et al., 2005 [45]

Alveofact

27

200-500 мг/кг эндобронхиально

Снижение с 74 до 44 % (расчетный)

Walmrath et al., 2002 [76]

Venticute

488 — III

200-400 мг/кг 4-кратно в течение одних суток

Нет эффекта

Spragg et al., 2004 [35]

Surfactant-HL-10

400 — III

200 мг/кг

Нет эффекта

Kesecioglu et al. 2009 [74]

Surfaxin

22 — II

50-60 мг/кг, лаваж, в объеме 400-600 мл

Снижение

Spragg et al., 2004 [35]

Surfactant-BL

181 — III

10-12 мг/кг в объеме 30-50 мл

Снижение

Rosenberg et al., 2001 [44], Баутин и др. [50] 2002

Pemaktant (Infasurf)

308 — III

30 мг/см роста в 2 аликвоты по 2,7 г (60 мг/мл)

Нет эффекта

Willson, 2015 [77]

Surfacen

42 III — 1 мес. до 18 лет

100 мг/4 мл каждые 8 часов 3 дня (9 доз), 900 мг/кг курс

Снижение

Rodrigues-Moja et al. [46]

Таблица 3. Результаты пилотных и МРКИ препаратов легочного сурфактанта

Table 3. Results of pilot and multicentre randomised controlled trials of pulmonary surfactant preparations

 

Исключением является препарат сурфактант-БЛ, кото­рый использовали в дозе 6 мг/кг, 0,5-1,0 мл/кг, 2 раза в сутки. Использование таких больших доз препара­тов легочного сурфактанта опиралось на результа­ты изучения содержания белков плазмы крови в БАЛ больных ОРДС, находящихся на ИВЛ [74, 75]. На ос­новании обнаружения в БАЛ большого содержания белков плазмы крови, обладающих ингибирующим действием на легочный сурфактант, авторы предполо­жили необходимость применения больших доз препа­ратов при лечении ОРДС. Они обосновывали это тем, что часть сурфактанта идет на связывание белков плаз­мы, а часть на проявление терапевтического эффекта. Эти представления с нашей точки зрения являются ошибочными, так как содержание белков плазмы крови в этой работе измеряли в суммарном объеме жидкости (200 мл) БАЛ больных ОРДС, полученной при объеди­нении 10 последовательных порций (10 по 20 мл) БАЛ из язычковой доли легкого [75, 76]. О.А. Розенберг [33] предположил, что многократные последовательные процедуры лаважа легких способствуют поступлению белков плазмы из кровяного русла в альвеолярное про­странство через поврежденный альвеолокапиллярный барьер у больных ОРДС из-за искусственно создавае­мого градиента концентрации белков плазмы в крови и в альвеолярном пространстве. Проверка этой гипо­тезы путем измерения отдельно каждой пробы БАЛ (5 порций по 40 мл из язычковой доли) показала, что содержание белка последовательно меняется: пор­ции с большим количеством белка чередуются с пор­циями с минимальным содержанием [78]. Дополни­тельным аргументом в пользу применения меньших доз препаратов сурфактанта являются данные о содер­жании сурфактанта в легких кролика (7,83 ± 0,86 мг/г сухого веса легкого) [79]. У здорового взрослого чело­века содержание сурфактанта составляет 3-15 мг/кг массы тела [80]. Изучение специфической активно­сти Сурфактанта-HL (препарат сурфактанта человека из амниотической жидкости рожениц) на модели ОРДС у собак показало, что доза 15 мг/кг эффективна для ку­пирования ОДН и восстановления воздушности легких у животных [80].

Такие существенные различия между препаратами легочного сурфактанта в терапевтических дозах обу­словлены, с нашей точки зрения, различиями в составе препаратов и, соответственно, в технологии получения [81]. Разработка препаратов легочного сурфактанта для лечения РДС новорожденных и нескольких пре­паратов для лечения ОРДС у взрослых (Venticute и Sur- faxin), описанных в литературе и широко применяю­щихся на практике, опиралась на два диаметрально противоположных подхода: аналитический и эмпири­ческий. Аналитический метод предполагает, что нали­чие в препарате одного-двух фосфолипидов (Exosurf, ALEC) или их комбинации с одним пептидом сурфак- тант-ассоциированных белков «В» или «С» (Surfaxin и Venticute), существенный дефицит которых обнару­жен в БАЛ новорожденных с РДС и взрослых с ОРДС, достаточны для проявления терапевтического эффек­та. До настоящего времени не доказана эффективность ни одного из синтетических препаратов для лечения РДС новорожденных или лечения ОРДС взрослых. Об­щим для принципов аналитического подхода является также удаление из природных препаратов холестери­на и нейтральных липидов, ухудшающих проявление препаратом способности эффективно снижать поверх­ностное натяжение воды, что считается важнейшим для обеспечения механики дыхания. Следует напом­нить, что многочисленные свойства природного легоч­ного сурфактанта не ограничиваются обеспечением механики дыхания, они также играют важную роль в защите легкого и всего организма от повреждений и обеспечивают врожденный и приобретенный ло­кальный иммунитет легкого. Воспроизвести такой природный комплекс существующими сегодня методами, на который природа и эволюция потратили тысячеле­тия, по-видимому, не реально. Teush et al. [48] указы­вают, что сложные по составу препараты эффективнее простых. Именно различиями технологий получения препаратов легочного сурфактанта и способов очистки их от «балластных» примесей обусловлены различия состава и терапевтической эффективности, которая характеризуется в том числе терапевтической дозой препаратов легочного сурфактанта. Второй принцип — эмпирический нам кажется более адекватным. Он опирается на представления о том, что препараты по составу и свойствам должны быть максимального приближены к составу легочного сурфактанта in situ — «лечи подобное подобным».

Другой важнейшей ошибкой Протокола МРКИ, раз­работанного группой R. Spragg, является позднее на­чало сурфактант-терапии. В Протоколе указывается, что время начала первого введения препарата сурфак­танта составляет 48-72 часа после интубации. Развитие ОРДС как при прямом, так и непрямом повреждении легких является процессом стремительным. Несмо­тря на то что критерии AECC и Берлинские критерии определения ОРДС выделяют временной интервал между воздействием на организм и развитием сим­птомов ОРДС до одной недели — этот интервал раз­личен при разных типах воздействия. Но, начавшись, процесс повреждения легких, развивается очень бы­стро. Поэтому интервал между интубацией (тяже­лое состояние пациента) и временем начала введения сурфактанта не должен быть таким большим. Мы по­казали, что определяющими для проявления терапев­тического эффекта являются первые сутки развития симптомов ОРДС. Сурфактант-БЛ эффективен при ле­чении ОРДС при первом введении препарата в течение 24 часов от момента падения индекса оксигенации ниже 200 мм рт. ст. и статистически неэффективен уже в течение вторых суток [44, 50].

Grotberg и соавт. [82] выдвинули гипотезу возможной причины неудач третьей фазы МРКИ препаратов легоч­ного сурфактанта при лечении ОРДС. Они предположи­ли, что причиной неэффективности является недоста­точный объем вводимой эмульсии препарата. Авторы разработали математическую модель возможного рас­пределения препарата в зависимости от объема вводи­мой эмульсии. Опираясь на 100-кратные различия в пло­щади поверхности бронхов новорожденного ребенка и взрослого (40 и 4000 м2) и анализируя важнейшие работы по МРКИ препаратов сурфактанта при лечении ОРДС, они предположили, что объем эмульсии 2-4 мл/кг для новорожденного должен, как минимум, соблюдать­ся и для взрослого, что не учитывается в Протоколе МРКИ. В дискуссии с Grotberg и соавт. мы [83], опираясь на данные МРКИ тех же четырех препаратов сурфак­танта (Surfaxin, Venticute, Surfactant HL-10 и Kalfactant), обратили внимание на то, что и при относительно боль­ших объемах вводимых препаратов, вплоть до 6-8 мл/кг, желаемого эффекта снижения смертности при ОРДС у взрослых авторы не наблюдали. В то же время препарат сурфактант-БЛ вводится в объеме 0,5-1,0 мл/кг и позво­ляет достичь снижения смертности при ОРДС в преде­лах 15-20 % [50, 52].

Таким образом, нативность препарата легочного сур­фактанта и время начала первого введения являются важнейшими факторами проявления высокого тера­певтического эффекта при профилактике и лечении ОРДС у взрослых при прямом и непрямом поврежде­нии легких.

  1. Новейшие исследования в области разработки препаратов легочного сурфактанта

В течение последних трех лет появились публикации, указывающие на очередной подъем интереса к созда­нию новых препаратов легочного сурфактанта для ле­чения РДС новорожденных и ОРДС взрослых. Новый этап обусловлен экономическими причинами. Так, Kim et al. [84] показали, что рынок для препаратов сурфак­танта для лечения новорожденных в США составляет 120 млн, а для лечения ОРДС взрослых — 4 млрд долла­ров США ежегодно. Это позволяет уверенно инвести­ровать финансовые средства в исследования. Авторы подчеркивают, что наиболее важно идти по пути соз­дания синтетических препаратов, так как последние не требуют животного сырья, безопасны в отношении инфекций и существенно дешевле в производстве. Ис­следователи из Южной Кореи разработали три синте­тических препарата ЛС на основе дипальмитоилфос- фатидилхолина, фосфатидилглицерина и пептидов сурфактант-ассоциированных белков «В» и «С», при­чем в двух препаратах содержалось по одному пептиду «В» или «С», а в третьем оба пептида встроены в фосфо­липиды. Авторы [85] показали, что препарат легочного сурфактанта, содержащий оба пептида, обладает суще­ственно большей активностью снижать поверхностное натяжение в сравнении с первыми двумя и сравним с известным природным препаратом Surfacten [32]. Препарат обладает также большей скоростью абсорб­ции и более эффективно распределяется на поверхно­сти альвеол в сравнении с препаратами, содержащими один пептид [85]. David G. Sweet et al. [86] исследовали безопасность и толерантность этого препарата с ра­бочим названием CHF5633 (производитель — Chiesi Farmaceutici S.p.A., Parma, Italy) и получили хорошие результаты. Они полагают, что эти данные могут быть положены в основу МРКИ по изучению эффективно­сти препарата CHF5633 для лечения ОРДС взрослых. В настоящее время возник большой интерес к изуче­нию возможности применения порошковых носите­лей для препаратов легочного сурфактанта, которые, как полагают, позволят шире применять неинвазивную ИВЛ и СИПАП у новорожденных [87].

Заключение

В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что природные препараты легочного сурфактанта, близ­кие по составу и свойствам легочному сурфактанту in situ, или нативные, являются важным компонентом в комплексной профилактике и лечении ОРДС, в том числе в хирургической реанимации. Они эффективны при своевременном, т.е. раннем введении и в большом проценте случаев предотвращают развитие вентилятор- индуцированной и нозокомиальной пневмоний, приво­дят к снижению времени нахождения больных на ИВЛ и в ОРИТ и существенному снижению смертности.

Об авторе

О. А. Розенберг
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. акад. А.М. Гранова
Россия

Розенберг Олег Александрович — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории медицинской биотехнологии

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70



Список литературы

1. Clements J.A. Surface tension of lung extracts. Proc Soc Exp Biol Med. 1957;95(1):170–2. DOI: 10.3181/003797279523156

2. King R.J., Clements J.A. Surface active materials from dog lung: composition and physiological correlations. Am J Physiol. 1972;223(3):715– 26. PMID: 506862

3. Bangham A.D. Artificial lung expanding compound (ALECtm). In: Lasic D.D., Papahajopoulos D. (editors). Medical applications of liposomes. Elsevier Science; 1998. P. 452–5. DOI: 10.1016/B978 0444829177/500260

4. Schürch S., Goerke J., Clements J.A. Direct determination of volume and time dependence of alveolar surface tension in excised lungs. Proc Natl Acad Sci USA. 1978;75(7):3417–20. PMID: 277943

5. Bonchuk-Dayanikli P., Taeusch W.H. Essential and nonessential constituents of exogenous surfactants. In: Robertson B., Taeusch H.W. (editors). Surfactant therapy for lung disease. Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker Inc; 1995. P. 217–38.

6. Sanders R.L. The composition of pulmonary surfactant. In: Farrell P.M. (editor). Lung development: Biological and clinical perspectives. New York: Academic Press; 1982. P. 193–210.

7. Possmayer F. A proposed nomenclature for pulmonary surfactant-associated proteins. Am Rev Respir Dis. 1988;138(4):990–8. DOI: 10.1164/ajrccm/138.4.990

8. Knoor A., Gray M.E., Hull W.M., Whitsett J.A., Stahlman M.T. Developmental expression of SP-A and SP-A mRNA in the proximal and distal respiratory epithelium in the human fetus and newborn. J Histochem Cytochem. 1993;41(9):1311–19. PMID: 8354874

9. Розенберг О.А. Легочный сурфактант и его применение при заболеваниях легких. Общая реаниматология. 2007;3(1):66–77. DOI: 10.15360/1813-9779-2007-1-66-77

10. Cocksgutt A., Absolom D., Possmayer F. The role of palmitic acid in pulmonary surfactant: enhancement of surface activity and prevention of inhibition by blood proteins. Biochim Biophys Acta. 1991;1085(2):248–56. DOI: 10.1016/00052760(91)90101M

11. Orgeig S., Daniels C.B. The roles of cholesterol in pulmonary surfactant: insights from comparative and evolutionary studies. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 2001;129(1):75–89. DOI: 10.1016/S10956433(01)00307-5

12. van Iwaarden F.J., van Golde L.M.J. Pulmonary surfactant and lung defense. In: Robertson B., Taeusch H.W. (editors). Surfactant therapy for lung disease. Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker Inc; 1995. P. 75–84.

13. Phelps D.S. Surfactant regulation of host defense function in the lung: a question of balance. Pediatr Pathol Mol Med. 2001;20(4):269–74. DOI: 10.1080/152279501750412225

14. van Iwaarden J.F., Claassen E., Jeurissen S.H., Haagsman H.P., Kraal G. Alveolar macrophages, surfactant lipids, and surfactant protein B regulate the induction of immune responses via the airways. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001;24(4):452–8. DOI: 10.1165/ajrcmb.24.4.4239

15. Ikegami M. SP-B protects lung from inflammation. Appl Cardiopulm Pathophysiol. 2004;13(1):45–7. DOI: 10.1165/rcmb.2002-0071OC

16. Clark H., Palaniyar N., Strong P., Edmondson J., Hawgood S., Reid K.B. Surfactant protein reduces alveolar macrophage apoptosis in vivo. J Immunol. 2002;169(6):2892–9. DOI: 10.4049/jimmunol.169.6.2892

17. Halliday H.L. Surfactants: past, present and future. J Perinatol. 2008;28:47–56. DOI: 10.1038/jp.2008.50

18. Avery M.E., Mead J. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease. Am J Dis Child. 1959;97(5Pt1):517–23. DOI: 10.1001/archpedi.1959.02070010519001

19. Northway W.H. Jr, Rosan R.C., Porter D.Y. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease. N Engl J Med. 1967;276:357–68. DOI: 10.1056/NEJM196702162760701

20. Cherukupalli K., Larson J.E., Rotschild A., Thurlbeck WM. Biochemical, clinical, and morphologic studies on lungs of infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol. 1996;22(4):215–21. PMID: 8905882

21. Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L., Levine B.E. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967;290(7511):319–23. DOI: 10.1016/S01406736(67)90168-7

22. Lewis J.F., Jobe A.H. Surfactant and the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis. 1993;147(1):218–33. DOI: 10.1164/ajrccm/147.1.218

23. Schmidt R., Meier U., Yabut Perez M., Walmrath D., Grimminger F., Seeger W., et al. Alteration of fatty acid profiles in different pulmonary surfactant phospholipids in acute respiratory distress syndrome and pneumonia. Am J Resp Сrit Care Med. 2001;163(1):95–100. DOI: 10.1164/ajrccm.163.1.9903029

24. Griese M., Birrer P., Demirsoy A. Pulmonary surfactant in cystic fibrosis. Eur Respir J. 1997;10(9):1983–97. DOI: 10.1183/09031936.97.10091983

25. McCormack F.X., King T.E. Jr, Voelker D.R., Robinson P.C., Mason R.J. Idiopathic pulmonary fibrosis. Abnormalities in the bronchoal-veolar lavage content of surfactant protein A. Am Rev Respir Dis. 1991;144(1):160–9. DOI: 10.1164/ajrccm/144.1.160

26. Oyarzun M.J., Stevens P., Clemens J.A. Effect of lung collapse on alveolar surfactant in rabbits subjected to unilateral pneumothorax. Exp Lung Res. 1990;15(6):909–24. DOI: 10.3109/01902148909069635

27. Hallman M., Maasilta P., Kivisaari L., Mattson K. Changes in surfactant in bronchoalveolar lavage fluid after hemithorax irradiation in patients with mesothelioma. Am Rev Respir Dis. 1990;141(4 Pt1):998–1007. DOI: 10.1164/ajrccm/141.4_Pt_1.998

28. Hohlfeld J.M., Ahlf K., Enhorning G., Balke K., Erpenbeck V.J., Petschallies J., et.al. Dysfunction of pulmonary surfactant in asthmatics after segmental allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(6):1803–9. DOI: 10.1164/ajrccm.159.6.9806145

29. Devendra G., Spragg R.G. Lung surfactant in subacute pulmonary disease. Respir Res. 2002;3(1):19. DOI: 10.1186/rr168

30. Günther A., Schmidt R., Nix F., Yabut Perez M., Guth C., Rosseau S., et al. Surfactant abnormalities in idiopathic pulmonary fibrosis, hypersensitivity pneumonitis and sarcoidosis. Eur Respir J. 1999;14(3):565– 73. DOI: 10.1034/j.13993003.1999.14c14.x

31. Ерохин В.В., Романова Л.К. Сурфактантная система легких. В кн.: Ерохин В.В., Романова Л.К. (ред.). Клеточная биология легких в норме и при патологии. Руководство для врачей. М.: Медицина; 2000. C. 167–81.

32. Fujiwara T., Maeta H., Chida S., Morita T., Watabe Y., Abe T. Artificial surfactant therapy in hyaline membrane disease. Lancet. 1980;1(8159):55–9. DOI: 10.1016/S01406736(80)904894

33. Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта при острых и хронических заболеваниях легких (Часть II). Общая реаниматология. 2014;10(5):69–86. DOI: 10.15360/1813-9779-2014-5-69-86

34. Lachmann B. Surfactant replacement in acute respiratory failure: Animal studies and first clinical trials. In: Lachmann B. (editor). Surfactant replacement therapy. New York: Springer Verlag; 1987. P. 212–20.

35. Spragg R.G. Current status of surfactant treatment of ARDS/ALI. Appl Cardiopulm Pathophysiol. 2004;13(1):88–90.

36. Зильбер А.П. Синдром острого легочного повреждения. В кн.: Зильбер А.П. Этюды респираторной медицины. М.: МЕДпрессинформ; 2007. С. 478–530.

37. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., Carlet J., Falke K., Hudson L., et al. The American European consensus conference on ARDS: Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med. 1994;149(3Pt1):818–24. DOI: 10.1164/ajrccm.149.3.7509706

38. Thompson B.T., Ferguson N.D., Caldwell E., Fan E., Camporota L., Slutsky A.S. Acute respiratory distress syndrome: Berlin definition. JAMA. 2012;307(23):2526–33. DOI: 10.1001/jama.2012.5669

39. Баутин А.Е., Розенберг О.А., Сумин С.А. Острый респираторный дистресс-синдром. В кн.: Сумин С.А., Шаповалов К.Г. (ред.). Анестезиология и реаниматология. М.: МИА; 2018. С. 103–19.

40. Мороз В.В., Голубев А.М. Классификация острого респираторного дистресс-синдрома. Общая реаниматология. 2007;3(5–6):5–9. DOI: 10.15360/1813-9779-2007-6-7-9

41. Eworuke E., Major J.M., Gilbert McClain L.I. National incidence rates for Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) and ARDS cause-specific factors in the United States (2006–2014). J Crit Care. 2018;47:192–7. DOI: 10.1016/j.jcrc.2018.07.002

42. Кассиль В.Л., Сапичева Ю.Ю. Острый респираторный дистресссиндром и гипоксемия. М.: МЕДпресс-информ; 2016. 150 с.

43. Gregory T.J., Steinberg K.P., Spragg R., Gadek J.E., Hyers T.M., Longmore W. J., et al. Bovine surfactant therapy for patients with acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155(4):1309–15. DOI: 10.1164/ajrc-cm.155.4.9105072

44. Rosenberg O.A., Bautin A.E., Osovskich V.V., Tsibulkin E.K., Gavrilin S.V., Kozlov I.A., et al. When to start surfactant therapy (STtherapy) of acute lung injury? Eur Respir J. 2001;18(Suppl 38):153.

45. Willson D.F., Thomas N.J., Markovitz B.P., Bauman L.A., DiCarlo J.V., Pon S., et al. Pediatric acute lung injury and sepsis investigators. Effect of exogenous surfactant (Calfactant) in pediatric acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293(4):470–6. PMID: 15671432

46. Rodríguez-Moya V.S. Machado-Lubián María del C., Barrese-Pérez Y., Ávila-Albuerne Y., Uranga-Piña R., Blanco-Hidalgo O., et al. Cuban exogenous pulmonary surfactant in treatment of pediatric acute respiratory distress syndrome. Int J Cuban Health Med. 2017;19(2–3):24–31. DOI: 10.1590/medicc.2017.1902030006

47. Anzueto A., Baughman R.P., Guntupalli K.K., Weg J.G., Wiedemann H.P., Raventós A.A., et al. Aerosolized surfactant in adults with septic induced acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 1996;334(22):1417–21. PMID: 8618579

48. Taeusch H.W., Karen L.U., Ramierez-Schrempp D. Improving pulmonary surfactants. Acta Pharmacol Sin. 2002;11:15–8.

49. Lachmann B. Open up the lung and keep the lung open. Intensive Care Med. 1992;18(6):319–21. DOI: 10.1007/BF01694358

50. Баутин А.Е., Осовских В.В., Хубулава Г.Г., Гранов Д.А., Козлов И.А., Ерохин В.В. и др. Многоцентровые клинические испытания сурфактантаBL для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых. Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002;(2):18–23.

51. Баутин А.Е., Наумов А.Б., Рубинчик В.Е., Осовских В.В., Этин В.Л., Розенберг О.А. Применение препарата экзогенного сурфактанта в кардиохирургических клиниках Санкт-Петербурга: от разработки методик к эволюции лечебной тактики. Трансляционная медицина. 2014;(1):92–7. DOI: 10.18705/2311-4495-2014-0-1-92-97

52. Мороз В.В., Власенко А.В., Голубев А.М., Яковлев В.Н., Алексеев В.Г., Булатов Н.Н. и др. Патогенез и дифференциальная диагностика острого респираторного дистресс-синдрома, обусловленного прямыми и непрямыми этиологическими факторами. Общая реаниматология. 2011;7(3):5. DOI: 10.15360/1813-9779-2011-3-5

53. Власенко А.В., Остапченко Д.А., Мороз В.В., Розенберг О.А., Закс И.О., Линев Д.В. Применение Сурфактанта BL у взрослых больных с острым респираторным дистресс-синдромом. Общая реаниматология. 2005;1(6):21–9. DOI: 10.15360/1813-9779-2005-6-21-29

54. Bautin A., Khubulava G., Kozlov I., Poptzov V., Osovskikh V., Seiliev A., et al. Surfactant therapy for patients with ARDS after cardiac surgery. J Liposome Res. 2006;16(3):265–72. DOI: 10.1080/08982100600850997

55. Козлов И.А., Романов А.А. Маневр открытия («мобилизация») альвеол при интраоперационном нарушении оксигенирующей функции легких у кардиохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2007;(2):27–31.

56. Козлов И.А., Попцов В.Н. Сочетанная терапия оксидом азота и Cурфактантом-BL при остром респираторном дистресс-синдроме после операций с искусственным кровообращением. Общая реаниматология. 2005;1(1):15–9. DOI: 10.15360/1813-9779-2005-1-15-19

57. Шлык И.В., Крылов K.M., Зуева Л.П., Стасова Н.Б. Эпидемиологический мониторинг в отделении ожоговой реанимации. Инфекции в хирургии. 2008;6(3):23–8.

58. Tarasenko M., Shpakov I., Kallistov D., Venevetinov I., Akulinov E., Tikhonov A., et al. Surfactant therapy — the real chance to survive for the patients with severe inhalation injury. Eur Respir J. 2004;24(Suppl 48):4127.

59. Тарасенко М.Ю., Шпаков И.Ф., Акулинов Е.Е., Адмакин А.Л., Петрачков С.А., Гранов Д.А. и др. Способ лечения ингаляционных поражений: пат. 2238757 РФ, 2003.

60. Почепень О.Н., Золотухина Л.В., Земец Е.А., Трояновский Е.С. Опыт применения Сурфактанта-БЛ при прямом и непрямом повреждении легких у пациентов с обширными ожогами в Республике Беларусь. Скорая медицинская помощь. 2011;12(3):44–7.

61. Пылаев А.В., Бабанин А.А. Применение заместительной сурфактантной терапии в комплексном лечении синдрома острого легочного повреждения при термоингаляционном поражении. Таврический медико-биологический вестник. 2010;13(4):150–4.

62. Pallua N., Warbanow K., Noah E.M., Machens H.G., Poets C., Bernhard W., et al. Intrabronchial surfactant application in cases of inhalation injury: First results from patients with severe burns and ARDS. Burns. 1998;24(3):197–206. DOI: 10.1016/S03054179(97)001125

63. Геккиева О.В., Баутин А.Е., Осовских В.В., Трегубова И.В., Козетинский Р.А., Сейлиев А.А. и др. Профилактическое применение препарата сурфактанта при операциях на органах грудной полости с высоким риском развития дыхательной недостаточности. Доктор.Ру. 2016;(12):38–43.

64. Leone M., Delliaux S., Bourgoin A., Albanese J., Garnier F., Boyadjiev I., et al. Risk factors for late-onset ventilator-associated pneumonia in trauma patients receiving selective digestive decontamination. Intensive Care Med. 2005;16:64–70. DOI: 10.1007/s00134-004-2514-z

65. Forel J., Voillet F., Pulina D. Ventilator-associated pneumonia and ICU mortality in severe ARDS patients ventilated according to a lungprotective strategy. Crit Care. 2012;16:R65. DOI: 10.1186/cc11312

66. Хубутия М.Ш., Романов А.А., Курилова О.А., Тимербаев В.Х., Первакова Э.И., Поплавский И.В. и др. Раннее использование Сурфактанта-БЛ при трансплантации легких. Общая реаниматология. 2013;9(2):12–7. DOI: 10.15360/1813-9779-2013-2-12-17

67. Cole D.E., Taylor T.L., McCullough D.M., Shoff C.T., Derdak S. Acute respiratory distress syndrome in pregnancy. Crit Care Med. 2005;33(10Suppl):S269–78. PMID: 16215347

68. Кукарская И.И., Швечкова М.В., Кураценко И.И., Савва К.Н. Опыт применения Сурфактанта-БЛ при СОПЛ/ОРДС у акушерских больных. Медицинская наука и образование Урала. 2012;13(1):61–3.

69. Швечкова М.В. Клинические особенности и интенсивная терапия респираторного дистресс-синдрома в акушерстве: дисс. … канд. мед. наук. Тюмень; 2017.

70. Napolitano L.M., Park P.K., Raghavendran K., Bartlett R.H. Nonventilatory strategies for patients with life-threatening 2009 А/H1N1 influenza and severe respiratory failure. Crit Care Med. 2010;38(4Suppl):74–90. DOI: 10.1097/CCM.0b013e3181cc5373

71. Novak J. Сурфактант-терапия ОРДС на фоне гриппа А/H1N1. В кн.: 14-я Всерос. конф. с междунар. участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях». М.; 2012.

72. Алексеев А.М., Шупинский О.В., Храпов К.Н. Интенсивная терапия больных с тяжелым течением гриппа A (H1N1), осложненного пневмонией. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2009;6(6):35–9.

73. Алексеев А.М., Яковлев А.А., Швечкова М.В., Сейлиев А.А., Волчков В.А., Розенберг О.А. Сурфактант-терапия пневмонии и ОРДС, ассоциированных с вирусом A/H1N1. Забайкальский медицинский журнал. 2011;(1): 23–7.

74. Kesecioglu J., Beale R., Stewart T.E., Findlay G.P., Rouby J.J., Holzapfel L., et al. Exogenous natural surfactant for treatment of acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(10):989–94. DOI: 10.1164/rccm.200812-1955OC

75. Günther A., Schmidt R., Harodt J., Schmehl T., Walmrath D., Ruppert C., et al. Bronchoscopic administration of bovine natural surfactant in ARDS and septic shock: impact of biophysical and biochemical surfactant properties. Eur Respir J. 2002;19(5):797–804. PMID: 12030716

76. Walmrath D., Grimminger F., Pappert D., Knothe C., Obertacke U., Benzing A., et al. Bronchoscopic administration of bovine natural surfactant in ARDS and septic shock: impact on gas exchange and haemodynamics. Eur Respir J. 2002;19(5):805–10. DOI: 10.1183/09031936.02.00243402

77. Willson D.F., Truwit J.D., Conaway M.R., Traul C.S., Egan E.E., Egan Edmund E. The adult calfactant in acute respiratory distress syndrome trial. Chest. 2015;148(2):356–64. DOI: 10.1378/chest.14-1139

78. Баутин А.Е., Солнцев В.Н., Наумов А.Б., Гарифзянов А.Ф., Валькович А.А., Осовских В.В. и др. Изменение проницаемости альвеолокапиллярной мембраны и состояния комплекса легочного сурфактанта во время операций на сердце и аорте. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2010;7(5):11–7.

79. Oulton M., Fraser M., Dolphin M., Yoon R., Faulkner G. Quantification of surfactant pool sizes in rabbit lung during perinatal development. J Lipid Res.1986;27:602–12. PMID: 3755745

80. Розенберг О.А., Данилов Л.Н., Волчков В.А., Лебедева Е.С., Дубровская В.Ф., Валькович А.А. Фармакологические свойства и терапевтическая активность отечественных препаратов легочного сурфактанта. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998;126(10):455–8.

81. Розенберг О.А., Сейлиев А.А., Гранов Д.А., Волчков В.А. Способ получения сурфактанта из легких крупного рогатого скота: пат. 2198670 РФ, 2002.

82. Grotberg J.B., Filoche M., Willson D.F., Raghavendran K., Notter R.H. Did reduced alveolar delivery of surfactant contribute to negative results in adults with acute respiratory distress syndrome? Am J Respir Crit Care Med. 2017;195(4):538–40. DOI: 10.1164/rccm.201607-1401LE

83. Rosenberg O.A., Bautin A.E., Seiliev A.A. Late start of surfactant therapy and surfactant drug composition as major causes of failure of phase III multi-center clinical trials of surfactant therapy in adults with ARDS. Int J Biomed. 2018;8(3):233–4. DOI: 10.21103/Article8(3)_Lex

84. Kim H.C., Won Y.Y. Clinical, technological, and economic issues associated with developing new lung surfactant therapeutics. Biotech Adv. 2018;36(4):1185–93. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2018.03

85. Yong-Sung Choi, Sung-Hoon Chung, Chong-Woo Bae. A combination of short and simple surfactant protein B and C analogues as a new synthetic surfactant: in vitro and animal experiments. Yonsei Med J. 2017;58(4):823–8. DOI: 10.3349/ymj.2017.58.4.823

86. Sweet D.G., Turner M.A., Straňák Z., Plavka R., Pau C., Stenson Ben J., et al. A first-in-human clinical study of a new SP-B and SP-C enriched synthetic surfactant (CHF5633) in preterm babies with respiratory distress syndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2017;102(6):497– 503. DOI: 10.1136/archdischild-2017-312722

87. Walther F.J., Gupta M., Lipp M.M., Chan H., Krzewick J., Gordon L.M., et al. Aerosol delivery of dry powder synthetic lung surfactant to surfactantdefi t rabbits and preterm lambs on non-invasive respiratory support. Gates Open Research. 2019;3:6. DOI: 10.12688/gatesopenres.12899.1


Для цитирования:


Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта и сурфактанттерапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология. 2019;9(1):50-65. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-1-50-65

For citation:


Rosenberg O.A. Pulmonary Surfactant Preparations and Surfactant Therapy for ARDS in Surgical Intensive Care (a Literature Review). Creative surgery and oncology. 2019;9(1):50-65. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-1-50-65

Просмотров: 155


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2076-3093 (Print)
ISSN 2307-0501 (Online)