Уровень эксцизионных колец Т-клеточного рецептора и κ-делеционного элемента В-клеток у пациентов с I–III стадиями рака яичников

Введение. В  структуре злокачественных новообразований рак яичников занимает 9-е  место. Эта нозология часто связана с тяжелой формой осложнений, таких как потеря репродуктивных органов, что особенно выражено при наследственных формах рака. В настоящее время существует множество терапевтических подходов к лечению рака яичников, включая таргетную терапию, однако до сих пор нет оптимальных иммунотерапевтических схем. Развитие и течение рака яичников во многом обусловлено нарушением иммунного надзора. Одним из факторов, определяющих эффективность иммунного надзора над опухолью, является разнообразие репертуара T‑клеточных и B‑клеточных рецепторов. Целью данной работы явилось исследование уровня эксцизионных колец рекомбинации T‑клеточных и В‑клеточных рецепторов у пациентов с I–III стадиями рака яичников. Материалы и методы. Проведен анализ уровней эксцизионных колец Т‑клеточного рецептора (TREC) и уровня κ-делеционного элемента рецептора В‑клеток (KREC) у 42 пациенток с раком яичников, прошедших радикальное лечение по поводу рака яичников. В исследование вошли пациентки в возрасте от 23 до 74 лет. Результаты и обсуждение. Медиана уровня TREC (копий/10⁵ клеток) составила 16,04 [Q1–Q3: 2,14–37,31], медиана уровня KREC (копий/10⁵ клеток) составила 130,06 [Q1–Q3: 0,34–917,00]. После радикального лечения у 17 пациенток (40,5%) констатирован рецидив заболевания. Медиана безрецидивной выживаемости составила 19  месяцев, самый ранний рецидив зарегистрирован через 7 месяцев после хирургического лечения. Наше исследование подтверждает ранее проведенные исследования, которые указывают на зависимость между прогрессией злокачественных новообразований и уровнями эксцизионных колец. Результаты исследования указали на снижение уровней TREC и KREC с увеличением возраста пациенток, а также отмечалась явная тенденция развития рецидива у пациенток со сниженными уровнями TREC и KREC в крови. Заключение. На основании полученных нами результатов можно сделать вывод о том, что у больных с рецидивом рака яичников в крови наблюдается снижение уровней TREC и KREC. Эти изменения отражают наличие иммунодефицитных состояний, что, в свою очередь, отражает снижение противоопухолевой защиты и усложняет борьбу организма с болезнью.

1. Chan J.K., Tian C., Kesterson J.P., Monk B.J., Kapp D.S., Davidson B., et al. Symptoms of women with high-risk early-stage ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2022;139(2):157–62. DOI: 10.1097/AOG.0000000000004642

2. Dilley J., Gentry-Maharaj A., Ryan A., Burnell M., Manchanda R., Kalsi J., et al. Ovarian cancer symptoms in pre-clinical invasive epithelial ovarian cancer — An exploratory analysis nested within the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS). Gynecol Oncol. 2023;179:123–30. DOI: 10.1016/j.ygyno.2023.11.005

3. Manasa G., Mascarenhas R.J., Shetti N.P., Malode S.J., Aminabhavi T.M. Biomarkers for early diagnosis of ovarian carcinoma. ACS Biomater Sci Eng. 2022;8(7):2726–46. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.2c00390

4. Seidel J.A., Otsuka A., Kabashima K. Anti-PD-1 and Anti-CTLA-4 therapies in cancer: mechanisms of action, efficacy, and limitations. Front Oncol. 2018;8:86. DOI: 10.3389/fonc.2018.00086

5. Keenan T.E., Burke K.P., Van Allen E.M. Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade. Nat Med. 2019;25(3):389–402. DOI: 10.1038/s41591-019-0382-x

6. Meléndez B., Van Campenhout C., Rorive S., Remmelink M., Salmon I., D’Haene N. Methods of measurement for tumor mutational burden in tumor tissue. Transl Lung Cancer Res. 2018;7(6):661–7. DOI: 10.21037/tlcr.2018.08.02

7. Choucair K., Morand S., Stanbery L., Edelman G., Dworkin L., Nemunaitis J. TMB: a promising immune-response biomarker, and potential spearhead in advancing targeted therapy trials. Cancer Gene Ther. 2020;27(12):841–53. DOI: 10.1038/s41417-020-0174-y

8. Yarchoan M., Hopkins A., Jaffee E.M. Tumor mutational burden and response rate to PD-1 inhibition. N Engl J Med. 2017;377(25):2500–1. DOI: 10.1056/NEJMc1713444

9. Yarchoan M., Albacker L.A., Hopkins A.C., Montesion M., Murugesan K., Vithayathil T.T., et al. PD-L1 expression and tumor mutational burden are independent biomarkers in most cancers. JCI Insight. 2019;4(6):e126908. DOI:10.1172/jci.insight.126908

10. Hellmann M.D., Callahan M.K., Awad M.M., Calvo E., Ascierto P.A., Atmaca A., et al. Tumor mutational burden and efficacy of nivolumab monotherapy and in combination with ipilimumab in small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2018;33(5):853–61.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.04.001

11. Hellmann M.D., Nathanson T., Rizvi H., Creelan B.C., Sanchez-Vega F., Ahuja A., et al. Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Cancer Cell. 2018;33(5):843–52.e4. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.03.018

12. Rizvi H., Sanchez-Vega F., La K., Chatila W., Jonsson P., Halpenny D., et al. Molecular determinants of response to anti-programmed cell death (PD)-1 and anti-programmed death-ligand 1 (PD-L1) blockade in patients with non-small-cell lung cancer profiled with targeted next-generation sequencing. J Clin Oncol. 2018;36(7):633–41. DOI: 10.1200/JCO.2017.75.3384

13. Rizvi N.A., Hellmann M.D., Snyder A., Kvistborg P., Makarov V., Havel J.J., et al. Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015;348(6230):124–8. DOI:10.1126/science.aaa1348

14. Fan S., Gao X., Qin Q., Li H., Yuan Z., Zhao S. Association between tumor mutation burden and immune infiltration in ovarian cancer. Int Immunopharmacol. 2020;89(Pt A):107126. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107126

15. Cristescu R., Mogg R., Ayers M., Albright A., Murphy E., Yearley J., et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockadebased immunotherapy. Science. 2018;362(6411):eaar3593. DOI: 10.1126/science.aar3593

16. Park J., Lee J.Y., Kim S. How to use immune checkpoint inhibitor in ovarian cancer? J Gynecol Oncol. 2019 Sep;30(5):e105. DOI: 10.3802/jgo.2019.30.e105

17. Morse C.B., Elvin J.A., Gay L.M., Liao J.B. Elevated tumor mutational burden and prolonged clinical response to anti-PD-L1 antibody in platinum-resistant recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol Rep. 2017;21:78–80. DOI: 10.1016/j.gore.2017.06.013

18. Sambasivan S. Epithelial ovarian cancer: review article. Cancer Treat Res Commun. 2022;33:100629. DOI: 10.1016/j.ctarc.2022.100629

19. Султанбаев А.В., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Мусин Ш.И., Гилязова И.Р., Султанбаева Н.И. и др. Герминальные мутации и злокачественные новообразования. Значение для патогенеза, диагностики и лечения злокачественных новообразований. М.: Медицинское информационное агентство; 2024.

20. Ripperger T., Gadzicki D., Meindl A., Schlegelberger B. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counselling. Eur J Hum Genet. 2009;17:722–31. DOI: 10.1038/ejhg.2008.212

21. Sokolenko A.P., Iyevleva A.G., Mitiushkina N.V., Suspitsin E.N., Preobrazhenskaya E.V., Kuligina E.Sh., et al. Hereditary breast-ovarian cancer syndrome in Russia. Acta Naturae. 2010;2(4):31–5. PMID: 22649661

22. Lawrence M.S., Stojanov P., Polak P., Kryukov G.V., Cibulskis K., Sivachenko A., et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013;499(7457):214–18. DOI: 10.1038/nature12213

23. Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И., Меньшиков К.В. и др. Механизмы формирования специфического противоопухолевого иммунитета и резистентности к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Вопросы онкологии. 2024;70(3):433–9. DOI: 10.37469/0507-3758-2024-70-3-433-439

24. Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Мусин Ш.И., Колядина И.В., Меньшиков К.В., Султанбаев М.В. и др. Специфический противоопухолевый иммунитет и механизмы ускользания опухоли от иммунологического надзора. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2024;13(6):70–7. DOI: 10.17116/onkolog20241306170

25. Goodman A.M., Kato S., Bazhenova L., Patel S.P., Frampton G.M., Miller V., et al. Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers. Mol Cancer Ther. 2017;16(11):2598–608. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386

26. Fan S., Gao X., Qin Q., Li H., Yuan Z., Zhao S. Association between tumor mutation burden and immune infiltration in ovarian cancer. Int Immunopharmacol. 2020;89(Pt A):107126. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.107126

27. Marabelle A., Fakih M., Lopez J., Shah M., Shapira-Frommer R., Nakagawa K., et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353–65. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30445-9

28. Requesens M., Foijer F., Nijman H.W., de Bruyn M. Genomic instability as a driver and suppressor of antitumor immunity. Front Immunol. 2024;15:1462496. DOI: 10.3389/fimmu.2024.1462496

29. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A., Mita M., Moroney J.W., Holloway R., et al. Single-arm phases 1 and 2 trial of niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrent platinumresistant ovarian carcinoma. JAMA Oncol. 2019;5(8):1141–9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1048

30. Fu Y.P., Lin H., Ou Y.C., Wu C.H., Fu H.C. Bevacizumab as a mitigating factor for the impact of high systemic immune-inflammation index on chemorefractory in advanced epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2024;24(1):1377. DOI: 10.1186/s12885-024-13087-8

31. Kvedaraite E., Ginhoux F. Human dendritic cells in cancer. Sci. Immunol. 2022;7(70):eabm9409. DOI: 10.1126/sciimmunol.abm9409