ВИЧ-ассоциированные лимфомы

ВВЕДЕНИЕ

Инфицирование ВИЧ является фактором повышения риска онкологических в общем и онкогематологических заболеваний в частности. Так, риск развития лимфомы у ВИЧ-положительного пациента в 30–900 раз выше по сравнению с неинфицированной популяцией [1]. Данный риск сохраняется, правда, в меньшей мере, даже не фоне антиретровирусной терапии (АРТ). При этом прекращение терапии на несколько месяцев, приводящее к падению CD4⁺ клеток и к повышению вирусной нагрузки, увеличивает риск развития лимфомы. Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ), лимфома Беркитта (ЛБ) и первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) являются наиболее частыми онкогематологическими нозологическими единицами у людей с ВИЧ. Распространенность лимфомы Ходжкина (ЛХ), индолентной (ИЛ), плазмобластной лимфом (ПБЛ) и первичной выпотной лимфомы (ПВЛ) также выше у ВИЧ-положительных людей, однако встречается реже, чем упомянутые выше нозологии. При этом ПЛЦНС, ПВЛ и ПБЛ ассоциированы с более низким содержанием CD4⁺ клеток в момент диагноза в сравнении с другими СПИД-ассоциированными лимфомами [1][2].

С наступлением эры АРТ частота лимфом и особенно ПБЛ значительно снизилась, однако до сих пор лимфомы остаются одной из основных причин смертности у ВИЧ-инфицированных даже в развитых странах [3]. При этом пожилой возраст, развитие лимфомы на фоне АРТ, низкое количество CD4⁺ клеток в момент установки диагноза лимфомы, высокая вирусная нагрузка, а также более агрессивная гистологическая картина являются факторами повышенной смертности среди ВИЧ-инфицированных пациентов с лимфомой [4–6].

МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА

Патогенез лимфомы на фоне ВИЧ до сих пор считается многогранным и не до конца изученным процессом (рис. 1).

Среди факторов патогенеза можно выделить:

1) иммуносупрессию, приводящую к снижению мониторинговой активности иммунитета в виде выявления и уничтожения клеток с измененным генотипом. Исследования демонстрируют обратную связь риска лимфомы с количеством CD4⁺лимфоцитов. Silverberg et al. приводят данные о шестикратном увеличении риска активации канцерогенеза и 4-кратном увеличении риска развития лимфомы на фоне падения количества CD4⁺ клеток в связи с прерыванием АРТ;

2) онкогенное действие самого ВИЧ [7]. Установлена прямая связь между риском лимфомогенеза и уровнем вирусной нагрузки у пациентов. Прямое онкогенное действие ВИЧ предполагается через следующие механизмы: матричный белок ВИЧ p17, обнаруживаемый в герминативных центрах, посредством активации Akt-сигнального пути стимулирует пролиферацию В-клеток, а также потенциально синтез EBV-ассоциированного LMP-1 в EBV+ B-лимфоцитах. Немаловажная роль отводится другому вирусному белку — Tat-протеину. Данный белок с помощью плейотропного эффекта вызывает дерегуляцию экспрессии гена цитидиндезаминазы, участвующей в процессе переключения экспрессии с генов иммуноглобулинов М на другие классы в В-лимфоцитах; опосредованное повреждение ДНК через RAG1-ген с последующей транслокацией MYC и дерегуляцию экспрессии генов онкосупрессоров;

3) коинфекцию ВИЧ с другими онкогенными вирусами [8–12]. Важное место в патогенезе отводят коинфицированности вирусом Эпштейна — Барр (EBV) (рис. 2).

Учитывая доказанную онкогенность последнего, особенно в развитии лимфом, данный тандем может играть потенциальную роль в оценке общего риска развития онкологического состояния. При этом, согласно данным L.C. Huysentruyt et al.,по результатам биопсий СПИД-ассоциированных лимфом 23% (11 из 60) из исследуемого материала были HIV+/EBV−, что говорит о независимом от статуса EBV риске онкогенеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. ПЛЦНС практически всегда ассоциирована с положительным статусом EBV, а ВИЧ-ассоциированная лимфома Беркитта положительна в 40% случаев по данному показателю. Вирус герпеса человека 8-го типа также играет роль и очень часто ассоциирован с первичной выпотной лимфомой. Учитывая иммуносупрессию, а также потенциальное пермиссивное онкогенное действие данных вирусов при инфицированности ВИЧ, можно сделать вывод о значительной важности коинфицированности в онкогенезе;

4) дерегуляция В-лимфоцитов. ВИЧ-ассоциированное нарушение регуляции В-клеток может годами предшествовать лимфоме. Критерием данной дерегуляции, в частности, выступает повышенное содержание свободных легких цепей в сыворотке крови, что ассоциировано с 8-кратным риском развития неходжкинских лимфом (НХЛ), тогда как соотношение свободных легких цепей в сыворотке, общего иммуноглобулина и иммунофиксации не является предиктором лимфомогенеза. Интерлейкины (ИЛ), включая ИЛ-10 и ИЛ-6, также увеличиваются до постановки диагноза ВИЧ-ассоциированной лимфомы;

5) генетические особенности инфицированного. Гетерозиготный статус CCR5-D32 — корецептора, необходимого для проникновения в клетку ВИЧ 1-го типа, обнаруживает меньший риск развития лимфомы, а мутация в факторе стромальных клеток 1 (SDF-1), наоборот, является риск-повышающим фактором лимфомогенеза [13–17].

ДИАГНОСТИКА

Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний диагноз лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов устанавливается согласно тем же критериям, что и у ВИЧ-отрицательных больных. Диагноз лимфопролиферативного заболевания у всех пациентов верифицируется по результатам морфологического и иммуногистохимического исследований. Для проведения данных исследований используют ткани, полученные избиопсированного лимфоузла, удаленной селезенки, экстранодальной опухолевой ткани, трепанобиоптата. Биопсия лимфатического узла у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет не только основное диагностическое значение, но и выступает весомым фактором в дифференциальной диагностике, что может в корне изменить диагностическую картину исследуемого заболевания. Так, А.В. Пивник и соавт. показали, что при биопсиях лимфатических узлов у 80 первичных пациентов с лимфаденопатией (ЛАП) при ВИЧ/СПИДе диагностированы: туберкулез у 33 (41 %) больных, лимфомы — у 23 (29 %), лимфома Ходжкина — у 5 (6 %), реактивная лимфаденопатия (ЛАП) — у 15 (19 %), герминогенные опухоли — у 3 (4 %), саркоидоз — у 1 (1 %). ЛАП при ВИЧ необходимо дифференцировать также с поражением лимфатических узлов при метастазах солидных опухолей. В случае, когда опухоль локализована в средостении, используется cor-биопсия илиторакотомия, а при обнаружении в брюшной полости — лапароскопия или лапаротомия. При объемном образовании центральной нервной системы (ЦНС) обязательна стереотаксическая биопсия с последующими морфологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Выполняется люмбальная пункция для цитологического, микробиологического исследования ликвора после консультации пациента неврологом и окулистом. При подозрении на лимфому Беркитта производится FISH-исследование на ген cMYC.

Стадирование лимфопролиферативного опухолевого процесса выполняют, основываясь на принятой для данного варианта лимфомы системе стадирования (Ann Arbor для ДВКЛ, ЛХ, плазмобластной лимфомы, S.B. Murphy для лимфомы Беркитта и т.д.).

При формулировке диагноза, кроме стандартного развернутого диагноза лимфомы, должен быть сформулирован диагноз ВИЧ-инфекции, включая указание на стадию и фазу ВИЧ-инфекции, вторичные и сопутствующие заболевания в соответствии с действующими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. Рекомендуется также указать последние результаты исследований количества CD4⁺ лимфоцитов, вирусной нагрузки, проводится ли АРТ, и если «да»,то по какой схеме. Всем пациентам с подозрением на лимфому с установленным ВИЧ-статусом необходимо проведение люмбальной пункции и определение количества СД4⁺ лимфоцитов и актуальной вирусной нагрузки.

Классификация лимфопролиферативных заболеваний при ВИЧ-инфекции

Отдельная подгруппа «Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом» выделена в новой классификации опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ 2008). Классификация была несколько изменена и дополнена в 2016 году.

Классификация ВОЗ лимфоидных новообразований, ассоциированных с ВИЧ, от 2016 г.

• Диффузная В-крупноклеточная лимфома
• Центробластная
• Иммунобластная (включая первичную лимфому ЦНС)
• Лимфома Беркитта
• Экстранодальная MALT лимфома (редко)
• Периферическая Т-клеточная лимфома (редко)

Лимфомы, более специфичные для ВИЧ+ пациентов

• Первичная выпотная лимфома
• Плазмобластная лимфома ротовой полости

Лимфомы, встречающиеся при других иммунодефицитных состояниях

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ

История лечения СПИД-ассоциированных лимфом четко разграничена 1996 годом. С 1981 по 1996 г. общая выживаемость больных ВИЧ-ассоциированными лимфомами, которым проводились общепринятые курсы химиотерапии какв стандартных, так и редуцированных дозах, была невысокой, хотя кратковременные ремиссии изредка достигались. Этот период обозначен как пре-АРТ эра. В 1996 г. в практическую медицину внедрена антиретровирусная терапия (АРТ), что произвело настоящую революцию в лечении ВИЧ-инфекции: резко снизилась заболеваемость агрессивными лимфомами, включая ПЛЦНС, ПБЛ, а также саркомой Капоши. Кроме того, увеличился срок до развития вторичных заболеваний. Показатели ВИЧ-инфекции — уровень CD4⁺ и вирусной нагрузки (ВН) — улучшались, что изменяло как общее состояние больного, так и статус иммунитета. Это позволило использовать полные дозы химиопрепаратов, увеличились количество ремиссий и общая 5-летняя выживаемость ВИЧ-пациентов [18].

Согласно современным рекомендациям, одновременное проведение АРТ и курсов химиотерапии признано безопасным. Более того, такая тактика демонстрирует более высокие показатели полной ремиссии [19]. Однако во избежание возможных лекарственных взаимодействий рекомендуется дополнительная консультация клинического фармаколога. Учитывая широкий набор современных антиретровирусных препаратов, желательно избегать одновременного использования в схемах АРТ, параллельно с ПХТ, таких препаратов, как зидовудин, кобисистат и ритонавир.

ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДБККЛ) является агрессивной формой лимфомы, которая в том числе относится к категории СПИД-ассоциированных. Около половины (45%) всех лимфом у ВИЧ-положительных пациентов приходится именно на данный вид.

Прогноз, эффективность лечения напрямую зависят от уровня СD4-клеток и вирусной нагрузки. Независимо от степени распространенности химиотерапию необходимо начинать с предфазы на фоне полноценной симптоматической терапии: профилактики синдрома лизиса опухоли и обострения оппортунистических инфекций. Далее, при отсутствии высокой коморбидности, лечение по стандартам ДБКЛ.

Первичная выпотная лимфома

Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) — редкий тип В-клеточной лимфомы, чаще всего встречающийся у иммунокомпрометированных пациентов, таких как ВИЧ-инфицированные и пациенты на иммуносупрессивной терапии в посттранплантационный период. Основная характеристика ПВЛ — опухолевые выпоты в полостях тела без обнаруживаемых опухолевых масс.

Для данных нозологических лимфом Национальная всеобщая онкологическая сеть (NCCN, США) рекомендует общий терапевтический подход (R-EPOCH, R-CHOP) с профилактикой поражения ЦНС метотрексатом и цитарабином с активным наблюдением на момент развития инфекционных осложнений [20][22–26].

Лимфома Беркитта

Лимфома Беркитта (ЛБ) является высокопролиферативной НХЛ, происходящей из B-клеток герминативного центра с характерными онкогенными путями. Транслокация в гене MYC, а также генетические события в пути фосфатидилинозитид-3-киназы и циклин-зависимых киназ приводят к высокой экспрессии MYC, повышенной пролиферации и росту клеток. ЛБ отличается скоростью пролиферации, индексом Ki67 95 % или выше.

По сравнению с общей популяцией, в которой ЛБ составляет 1–2 % НХЛ у взрослых пациентов, ЛБ у ВИЧ-положительных больных составляет 10–35 % по различным литературным данным. Данная лимфома ассоциирована с более высоким уровнем СД4 лимфоцитов в момент диагноза по сравнению с ДБККЛ. Применяемые курсы химиотерапии: R+CODOX-M/R+IVAC, DA-EPOCH-R, R-Hyper-CVAD/R-MA [27–32].

Первичная лимфома ЦНС

Первичная лимфома ЦНС (ПЛЦНС) — редкая форма экстранодальной неходжкинской лимфомы, обычно ограничивающаяся поражением головного мозга, глаз и спинномозговой жидкости без признаков системного распространения. Около 15 % неходжкинских лимфом у пациентов с ВИЧ составляет данный тип лимфомы. Прогноз в данном случае неблагоприятный — медиана выживания 2–4 месяца, однако данный показатель выше у пациентов на фоне проведения химиотерапии метотрексатом и тимодалом (18 месяцев) при адекватном эндолюмбальном введении цитостатиков.

Наличие ВИЧ является фактором обязательной профилактики поражения ЦНС при наличии экстранодальных очагов поражения, а также необходимо учитывать прогноз риска поражения ЦНС при ВИЧ-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях (табл. 1).

Дополнительные показания к профилактике поражения ЦНС независимо от приведенной прогностической модели

• Наличие ВИЧ
• Тестикулярная лимфома
• High-grade лимфома с транслокация в гене MYC и BCL2 и/или BCL6
• Первичная кожная ДБКЛ, leg type
• Стадия IE ДББКЛ груди

Основные принципы:

• для ВИЧ-положительных пациентов с ПЦНС, не получающих АРТ, рекомендуется ее инициация до начала терапии по поводу лимфомы;
• даже при плохом соматическом статусе пациента и плохо контролируемом течении ВИЧ-инфекции рекомендуется рассмотрение возможности начала лечения стандартными курсами программной химиотерапии высокоагрессивных лимфом;
• для пациентов с плохим соматическим статусом и не являющихся в связи с этим кандидатами для начала химиотерапии рекомендуется только лучевая терапия в качестве инициальной терапии [33–37].

Лучевая терапия

В качестве лучевой терапии при ПЛЦНС рекомендуется облучение всего мозга в дозе ≥30 Гр. Данный подход предпочтительнее фокальной лучевой терапии в силу мультифокальности поражения и ее инфильтративного характера. Тем не менее лучевая терапия имеет крайне скромный куративный эффект. В литературе приводятся данные об увеличении медианы выживаемости от 19–33 дней для не подвергавшихся лучевой терапии до 132–170 дней для пациентов, перенесших радиотерапию. В то же время в ретроспективном анализе Nagai et al. у 64 % (общая группа в 21 человек) пациентов была продемонстрирована нетипичная для ПЛЦНС трехлетняя общая выживаемость на фоне проводимой АРТ [38][39].

Плазмобластная лимфома

Плазмобластная лимфома (ПБЛ) первоначально была описана в 1997 году как отдельная нозология, но в настоящее время считается агрессивным подтипом ДБККЛ, не экспрессирующим CD20, но с плазмоцитарными признаками, такими какэкспрессия CD38, CD138, MUM1/ IRF4, PCM. Вовлечение ротовой полости, связь с ВЭБ, перестройки MYC и уровень Ki67 > 80 % являются общими признаками ВИЧ-ассоциированной ПБЛ, которая составляет примерно 3–12% всех связанных с ВИЧ лимфом. Из-за очень агрессивного клинического течения ассоциирована с неблагоприятным прогнозом.

Химиотерапия CHOP или CHOP-подобными схемами показала неутешительные результаты общей выживаемости. Исследования с более интенсивными схемами терапии, например протоколом B-ALL/NHL, CODOX-M/IVAC или консолидацией с высокодозной химиотерапией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток, также не оправдали надежд. Медиана ОВ составляет 11 месяцев независимо от интенсивности применяемой химиотерапии. В настоящее время применение препаратов для множественной миеломы, таких как бортезомиб (бортезомиб отдельно или в сочетании с химиотерапией) или леналидомид, показали свою высокую эффективность. Схемы химиотерапии: EPOCH (предпочтительный, с модификацией доз в зависимости от количества CD4⁺ клеток), Hyper-CVAD/MA на фоне сопроводительной терапии, включающей в себя в том числе профилактику поражения ЦНС [40–42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Знание и выделение ВИЧ-инфицированных пациентов в отдельную группу риска позволяет своевременно диагностировать лимфопролиферативные заболевания у данной когорты. Расширение знаний патогенеза и насторожéнности в плане риска развития онкогематологических заболеваний данных пациентов, а также активная профилактическая работа, заключающаяся в объяснении важности приема антиретровирусной терапии не только в рамках контроля самой ВИЧ-инфекции, но и снижения риска развития лимфом, должна быть важным компонентом стратегии ведения пациентов с ВИЧ. Диагностика и стадирование ВИЧ-ассоциированной лимфомы аналогичны той, что проводится у пациентов без ВИЧ-инфекции. При этом, учитывая типичную для ВИЧ-инфекции лимфаденопатию, биопсия является важным дифференциально-диагностическим инструментом, позволяющим своевременно установить диагноз и в первую очередь исключить туберкулез и другие оппортунистические инфекции. Следует иметь в виду также клинические особенности лимфом на фоне инфекции ВИЧ. Так, треть всех новообразований, диагностируемых у ВИЧ-положительных пациентов, приходится на гастроинтестинальный тракт, при этом данная система является наиболее частой экстранодальной областью поражения лимфомой и составляет 30–50 % всех неходжкинских лимфом. Чаще всего это диффузная В-крупноклеточная лимфома и лимфома Беркитта.

Наличие ВИЧ-инфекции накладывает определенные ограничения на терапевтическую тактику. Например, требуется модификация дозы циклофосфамида — одного из наиболее часто применимых в схемах химиотерапии лимфом препарата, в зависимости от количества CD4⁺ лимфоцитов пациента (табл. 2).

Успехи АРТ в последние несколько лет дополнительно подчеркивают важность антиретровирусной терапии, позволяющей проводить химиотерапию в оптимальных дозировках и минимизировать инфекционные осложнения на фоне противоопухолевого лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов, изначально рассматриваемых с учетом степени выраженности иммунокомпрометации.

Своевременная диагностика, высокая приверженность пациента антиретровирусной терапии и использование современных терапевтических химиотерапевтических опций позволяют достигать высокой частоты ремиссии лимфомы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Важен учет специфических для ВИЧ сопутствующих клинических обстоятельств с определением наиболее оптимальной тактики лечения и получением высоких терапевтических результатов.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.