Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция рака предстательной железы: 15 лет наблюдений

ВВЕДЕНИЕ

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у мужчин в мире [1]. В 2021 г. РПЖ занял третье место в структуре онкологических заболеваний среди мужского населения России, зафиксировано 38 810 новых случаев заболевания. 2523 пациента умерли от рака простаты [2]. Наряду с традиционными методами лечения рака предстательной железы в последние годы появились альтернативные стратегии и подходы к лечению РПЖ. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция (HIFU) является одной из наиболее изученных аблятивных методик и используется для лечения РПЖ с 1990-х годов. При этом опубликовано лишь несколько исследований, сообщающих о долгосрочных результатах HIFU-терапии рака предстательной железы [3][4].

Цель настоящего исследования: оценить клиническую эффективность 15-летних наблюдений пациентов, получивших HIFU-терапию РПЖ в 2007–2009 гг. в Самарском онкологическом клиническом диспансере. На сегодняшний день это самое продолжительное и объемное исследование в Российской Федерации.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Ранее нами было опубликовано исследование с 7-летними результатами HIFU-терапии [5]. Исследование включало 976 пациентов, пролеченных в период с 2007 по 2014 год. Данный ретроспективный анализ включает пациентов только с наибольшим сроком наблюдения, пролеченных в период с 2007 по 2008 год. Всего в этот период было пролечено 194 пациента с неметастатическим РПЖ. 23 пациента выбыли из наблюдения (иногородние). 171 пациент включен в данное исследование. Из них с низким риском прогрессии — 48, средним — 57, высоким — 66 пациентов. Лечение проводилось на системе Ablatherm (EDAP-TMS).

Критерии включения были следующие: пациенты с противопоказаниями к хирургическому лечению из-за преклонного возраста или сопутствующих заболеваний, выбор пациентами менее инвазивного варианта лечения для исключения долгосрочных побочных эффектов и осложнений. Критерием исключения являлись анальный стеноз и метастатический РПЖ. В большинстве случаев (89,4 %) до HIFU-терапии выполнялась трансуретральная резекция (ТУР) предстательной железы с целью уменьшения ее размера. Показания к ТУР были следующие: объем предстательной железы больше 40 куб. см, выраженные симптомы инфравезикальной обструкции (средняя скорость при урофлоуметрии меньше 10 мл/с). Средний возраст пациентов составил 68,7 (51,0–87,0) года.

Последующее наблюдение включало контроль уровня простат-специфического антигена (ПСА), контрольную биопсию в случаях повышения уровня ПСА. Все биопсии выполнялись трансректальным доступом. В случае если последующие визиты не проводились в нашем центре, данные были получены путем личного контакта с пациентами.

Статистический анализ проводили с использованием SPSS, версия 25.0. Для описательной статистики непрерывные переменные были представлены как среднее (стандартное отклонение) или медиана, а категориальные переменные были представлены как абсолютные числа и проценты. Показатели выживаемости через 5, 10 и 15 лет были рассчитаны и стратифицированы в соответствии с категориями групп риска D’Amico [6]. Для графического представления кривых выживаемости использовали графики Каплана — Мейера. Для оценки прогностической значимости различных клинических переменных в общей выживаемости, канцерспецифичной и безрецидивной выживаемости был проведен многопараметрический регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса. Все значения p < 0,05 рассматривались как статистически значимые.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В итоговый анализ были включены данные 171 пациента. Характеристики пациентов представлены в таблице 1. Большинство пациентов имели низкий 48 (28 %) или средний (33,3 %) риск развития прогрессии. Более половины пациентов (54,6 %) получали краткосрочный курс (3–6 месяцев) неоадъювантной гормонотерапии (ГТ), которая была прекращена после HIFU-терапии. 12 (7,0 %) пациентам была выполнена повторная HIFU-терапия из-за местного рецидива, причем бóльшая часть этих пациентов была из группы высокого риска — 83,3 %.

Результаты наблюдения представлены в таблице 2. Общая выживаемость, канцерспецифическая выживаемость, безрецидивная выживаемость определялись через 5, 10 и 15 лет наблюдений. Кривые выживаемости для 15-летнего срока наблюдения представлены на рисунке 1.

Безрецидивная выживаемость по Каплану — Мейеру у всей группы больных составила 77,8 % при 15-летнем сроке наблюдении, при этом у пациентов с низким риском — 85,4 %, со средним риском — 80,7 % и у пациентов с высоким риском прогрессии — 69,7 % (рис. 2).

Осложнения. После HIFU-терапии осложнения были незначительными и краткосрочными. Учащенное мочеиспускание в первый месяц после вмешательства отмечалось у 36 (19 %) пациентов. Стрессовое недержание мочи I–II степени у 63 (32,5 %) пациентов (купировалось в течение 3–6 месяцев). Стриктуры простатического отдела уретры определялись у 31 (16 %) пациента (проведена трансуретральная оптическая уретротомия). Уретрально-прямокишечный свищ у 1 (0,5 %) пациента (закрылся самостоятельно в течение 6 месяцев после наложения эпицистостомы и колостомы) (табл. 3). Количество осложнений в группах первичного и спасительного HIFU отличались незначимо (p = 0,035).

ОБСУЖДЕНИЕ

Значительное количество осложнений, травматичность традиционных методов лечения РПЖ привели к развитию альтернативных малоинвазивных методов лечения. HIFU — одна из интенсивно изучаемых технологий. Хотя в последние годы чаще выполнятся фокальная HIFU-терапия, долгосрочные результаты HIFU всей предстательной железы имеют большое и решающее значение для доказательства ее онкологической эффективности.

В настоящем исследовании мы предоставили онкологические результаты долгосрочного наблюдения за 171 пациентом с РПЖ, пролеченным HIFU-терапией. Насколько нам известно, это одно из самых продолжительных наблюдений в мире и РФ из всех серий HIFU, с медианой наблюдения 14,3 года.

В отличие от нашего предыдущего исследования о 7-летнем наблюдении [5], где было уделено внимание в том числе и биохимическому рецидиву, в настоящем исследовании мы сделали акцент на анализе общей, безрецидивной и канцерспецифической выживаемости.

В то время как наши предыдущие результаты подтвердили, что HIFU всей железы является терапевтическим вариантом для пациентов пожилого возраста с низким и средним риском, текущее исследование добавляет важную информацию о его применении у пациентов с более высоким риском прогрессии. Показатели канцероспецической выживаемости для пациентов с низким и средним риском составили 91,3 и 85,5 % через 10 лет и 85,4 и 75,4 % через 15 лет соответственно, общей выживаемости — 73,2 и 72,0 % через 10 лет и 56,1 и 52,1 % через 15 лет соответственно, что подтверждают более ранние опубликованные исследования со значительно более короткими периодами наблюдения [2]. Несмотря на отсутствие проспективных сравнительных исследований с длительными периодами наблюдения, наши данные показывают, что HIFU всей железы может обеспечить долгосрочную онкологическую эффективность у пациентов с низким и средним риском прогрессии и ожидаемой продолжительностью жизни 10–15 лет, сравнимую с РПЭ.

При этом наши результаты показывают, что HIFU также возможно рекомендовать в качестве варианта первой линии для пациентов с высоким риском, поскольку показатели общей и канцерспецифичной выживаемости в 10/15 лет составляли 52,2/37,9 % и 88,2/74,8 % соответственно. Кроме того, группа пациентов с высоким риском прогрессии значительно повлияла на все конечные точки в нашем многофакторном анализе.

Определение неэффективности лечения после HIFU-терапии до сих пор является предметом споров. В отличие от общепринятого определения биохимического рецидива после РПЭ и дистанционной лучевой терапии (ДЛТ), после HIFU нет четко определенных критериев. Многие авторы использовали критерии Феникса (надир ПСА + 2 нг/мл), заимствованные из ДЛТ. Кроме того, был предложен «Штутгартский критерий» (надир ПСА + 1,2 нг/мл) [7], которым мы и руководствовались. При этом только около половины пациентов подверглись контрольной биопсии, чтобы исключить/подтвердить гистопатологический рецидив опухоли. Во многих случаях терапия спасения была начата исключительно из-за повышения уровня ПСА без гистопатологически доказанного рецидива. Роль повторного HIFU в определении неэффективности лечения спорна [8–11]. С одной стороны, повторная HIFU поддерживает первоначальный терапевтический подход в качестве альтернативы установленным радикальным методам лечения (РПЭ и ДЛТ). С другой стороны, разумно рассматривать любую последующую терапию рака при неудаче первоначального подхода.

В нашем исследовании предпочтительной терапией спасения (кроме повторного HIFU) в то время была ГТ для пациентов со средним и особенно высоким риском. В настоящее время визуализация на основе простатспецифического мембранного антигена часто позволяет более точно дифференцировать локальный и отдаленный рецидив опухоли с последующим индивидуальным подходом к спасительному лечению [12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование предоставляет онкологические результаты 15-летнего наблюдения после HIFU-терапии при неметастатическом РПЖ, что является самым длительным наблюдением в РФ. HIFU-терапия обеспечила долгосрочную безрецидивную выживаемость у пациентов с низким и средним риском прогрессии, эффективность у пациентов с высоким риском была значительно ниже. Поэтому при лечении пациентов с высоким риском следует учитывать возможные варианты спасительного лечения. Долгосрочные данные HIFU-терапии предстательной железы имеют решающее значение для доказательства ее онкологической эффективности и могут помочь в выборе метода лечения и отборе пациентов.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.