Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)

Введение. Меланома кожи является высокоагрессивным злокачественным новообразованием с высоким риском метастазирования. Современные методы лечения включают хирургическое вмешательство, иммунотерапию и таргетную терапию, направленную на мутации в сигнальных путях MAPK/ERK, в частности BRAF V600E. Несмотря на эффективность двойных режимов (ингибиторы BRAF и MEK), быстро развивающаяся лекарственная устойчивость остается проблемой, что обусловило интерес к комбинированной иммуно-таргетной терапии. Цель: оценить эффективность и переносимость тройной комбинации Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб у пациента с метастатической меланомой кожи, BRAF V600E-положительной, после неудачи предшествующих линий терапии. Материалы и методы. Приведен детализированный клинический случай пациента с метастатической меланомой кожи, у которого после операции и первой линии терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб была зафиксирована стабилизация заболевания в течение 27 месяцев. После последующего прогрессирования были применены вторая и третья линии терапии: Пембролизумаб, затем Пембролизумаб + Ленватиниб, однако они оказались недостаточно эффективными. Четвертая линия терапии: комбинация Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб — показала выраженный положительный эффект. Результаты и обсуждение. После шести месяцев терапии тройной комбинацией отмечено полное метаболическое регрессирование ранее выявленных очагов по данным ПЭТ-КТ, включая внутригрудные лимфатические узлы и метастатические очаги в легких. Терапия продолжена, переносимость удовлетворительная, нежелательные явления 3–4-й степени отсутствуют. Заключение. Клинический случай демонстрирует перспективность применения комбинированной схемы Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб у предлеченного пациента с метастатической меланомой, обладающей мутацией BRAF V600E. Данный подход может быть эффективным у пациентов с ранее развившейся резистентностью к BRAF/MEK-ингибиторам и ингибиторам контрольных точек иммунного ответа. Полученные данные подтверждают актуальность персонализированного подхода в лечении меланомы и необходимость дальнейших исследований в этой области.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(1):17–48. DOI: 10.3322/caac.21763

2. Arnold M., Singh D., Laversanne M., Vignat J., Vaccarella S., Meheus F., et al. Global burden of cutaneous melanoma in 2020 and projections to 2040. JAMA Dermatol. 2022;158(5):495–503. DOI: 10.1001/jamadermatol.2022.0160

3. Whiteman D.C., Green A.C., Olsen C.M. The growing burden of invasive melanoma: projections of incidence rates and numbers of new cases in six susceptible populations through 2031. J Invest Dermatol. 2016;136(6):1161–71. DOI: 10.1016/j.jid.2016.01.035

4. Hayward N.K., Wilmott J.S., Waddell N., Johansson P.A., Field M.A., Nones K., et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes. Nature. 2017;545(7653):175–80. DOI: 10.1038/nature22071

5. Wessely A., Steeb T., Berking C., Heppt M.V. How neural crest transcription factors contribute to melanoma heterogeneity, cellular plasticity, and treatment resistance. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5761. DOI: 10.3390/ijms22115761

6. Cancer Genome Atlas Network. Genomic classification of cutaneous melanoma. Cell. 2015;161(7):1681–96. DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.044

7. Kozyra P., Pitucha M. Revisiting the role of B-RAF Kinase as a therapeutic target in melanoma. Curr Med Chem. 2024;31(15):2003–20. DOI: 10.2174/0109298673258495231011065225

8. Diaz M.J., Tran J.T., Choo Z.N., Root K.T., Batchu S., Milanovic S., et al. Genomic subtypes of cutaneous melanoma have distinct metabolic profiles: A single-cell transcriptomic analysis. Arch Dermatol Res. 2023;315(10):2961–5. DOI: 10.1007/s00403-023-02690-7

9. Bauer J., Büttner P., Murali R., Okamoto I., Kolaitis N.A., Landi M.T., et al. BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site. Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345–51. DOI: 10.1111/j.1755-148X.2011.00837.x

10. Beleaua M.A., Jung I., Braicu C., Milutin D., Gurzu S. SOX11, SOX10 and MITF gene interaction: a possible diagnostic tool in malignant melanoma. Life (Basel). 2021;11(4):281. DOI: 10.3390/life11040281

11. Sun J., Carr M.J., Khushalani N.I. Principles of targeted therapy for melanoma. Surg Clin North Am. 2020;100(1):175–88. DOI: 10.1016/j.suc.2019.09.013

12. Kakadia S., Yarlagadda N., Awad R., Kundranda M., Niu J., Naraev B., et al. Mechanisms of resistance to BRAF and MEK inhibitors and clinical update of US Food and Drug Administration-approved targeted therapy in advanced melanoma. Onco Targets Ther. 2018;11:7095–107. DOI: 10.2147/OTT.S182721

13. Ascierto P.A., Ribas A., Larkin J., McArthur G.A., Lewis K.D., Hauschild A., et al. Impact of initial treatment and prognostic factors on postprogression survival in BRAF-mutated metastatic melanoma treated with dacarbazine or vemurafenib ± cobimetinib: a pooled analysis of four clinical trials. J Transl Med. 2020;18(1):294. DOI: 10.1186/s12967-020-02458-x

14. Robert C., Grob J.J., Stroyakovskiy D., Karaszewska B., Hauschild A., Levchenko E., et al. Five-year outcomes with dabrafenib plus trametinib in metastatic melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626–36. DOI: 10.1056/NEJMoa1904059

15. Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1315–27. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30497-2

16. Guha A., Jain P., Fradley M.G., Lenihan D., Gutierrez J.M., Jain C., et al. Cardiovascular adverse events associated with BRAF versus BRAF/ MEK inhibitor: Cross-sectional and longitudinal analysis using two large national registries. Cancer Med. 2021;10(12):3862–72. DOI: 10.1002/cam4.3938

17. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H., Robert C., Lewis K., Protsenko S., et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as firstline treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10240):1835– 44. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30934-X

18. Swetter S.M., Johnson D., Albertini M.R., Barker C.A., Bateni S., Baumgartner J., et al. NCCN Guidelines® Insights: Melanoma: Cutaneous, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):290–8. DOI: 10.6004/jnccn.2024.0036

19. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23–34. DOI: 10.1056/NEJMoa1504030

20. Ott P.A., Hodi F.S., Robert C. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(19):5300–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0143

21. Robert C., Long G.V., Brady B., Dutriaux C., Di Giacomo A.M., Mortier L., et al. Five-year outcomes with nivolumab in patients with wildtype BRAF advanced melanoma. J Clin Oncol. 2020;38(33):3937–46. DOI: 10.1200/JCO.20.00995

22. Dummer R., Flaherty K.T., Robert C., Arance A., B de Groot J.W., Garbe C., et al. COLUMBUS 5-year update: a randomized, open-label, phase III trial of encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF. Future Oncol. 2023;19(16):1091–8. DOI: 10.2217/fon-2022-1258

23. Ascierto P.A., Dummer R., Gogas H.J., Arance A., Mandala M., Liszkay G., et al. Contribution of MEK inhibition to BRAF/MEK inhibitor combination treatment of BRAF-mutant melanoma: part 2 of the randomized, open-label, phase III COLUMBUS Trial. J Clin Oncol. 2023;41(29):4621–31. DOI: 10.1200/JCO.22.02322

24. Wahid M., Jawed A., Mandal R.K., Dar S.A., Akhter N., Somvanshi P., et al. Recent developments and obstacles in the treatment of melanoma with BRAF and MEK inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;125:84–8. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.03.005

25. Steininger J., Gellrich F.F., Schulz A., Westphal D., Beissert S., Meier F. Systemic therapy of metastatic melanoma: on the road to cure. Cancers (Basel). 2021;13(6):1430. DOI: 10.3390/cancers13061430

26. Meirson T., Asher N., Bomze D., Markel G. Safety of BRAF+MEK inhibitor combinations: severe adverse event evaluation. Cancers (Basel). 2020;12(6):1650. DOI: 10.3390/cancers12061650

27. Chanda M., Cohen M.S. Advances in the discovery and development of melanoma drug therapies. Expert Opin Drug Discov. 2021;16(11):1319–47. DOI: 10.1080/17460441.2021.1942834

28. Jespersen H., Bjursten S., Ny L., Levin M. Checkpoint inhibitorinduced sarcoid reaction mimicking bone metastases. Lancet Oncol. 2018;19(6):e327. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30252-3

29. Казьмин А.И., Черницын К.И., Мошуров И.П. Стойкий полный ответ на терапию пембролизумабом у пациентки с метастатической меланомой с поражением костей. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(3):221–5. DOI: 10.17116/onkolog2019803115221

30. Amaral T., Ottaviano M., Arance A., Blank C., Chiarion-Sileni V., Donia M., et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025;36(1):10–30. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.11.006

31. Luke J.J., Flaherty K.T., Ribas A., Long G.V. Targeted agents and immunotherapies: Optimizing outcomes in melanoma. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(8):463–82. DOI: 10.1038/nrclinonc.2017.43

32. Menzer C., Menzies A.M., Carlino M.S., Reijers I., Groen E.J., Eigentler T., et al. Targeted therapy in advanced melanoma with rare BRAF mutations. J Clin Oncol. 2019;37(33):3142–51. DOI: 10.1200/JCO.19.00489

33. Chen D.S., Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancerimmune set point. Nature. 2017;541(7637):321–30. DOI: 10.1038/nature21349

34. Satala D., Satala G., Karkowska-Kuleta J., Bukowski M., Kluza A., Rapala-Kozik M., et al. Structural insights into the interactions of candidal enolase with human vitronectin, fibronectin and plasminogen. Int J Mol Sci. 2020;21(21):7843. DOI: 10.3390/ijms21217843

35. Sullivan R.J., Atkins M.B. Molecular targeted therapy for patients with BRAF-mutant melanoma: advances and perspectives. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020;40:219–29. DOI: 10.1200/EDBK_279947