Комбинированная таргетная терапия ингибиторами BRAF и MEK в сочетании с иммунотерапией (атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб) при метастатической меланоме кожи (клинический случай)

ВВЕДЕНИЕ

Меланома кожи представляет собой злокачественное новообразование, возникающее из меланоцитов и характеризующееся агрессивным биологическим поведением и высоким потенциалом метастазирования [1]. Согласно данным GLOBOCAN, ежегодно регистрируется свыше 325 000 новых случаев меланомы, из которых более 57 000 заканчиваются летально [2]. В развитых странах заболеваемость продолжает расти, особенно среди лиц со светлой кожей, проживающих в регионах с высокой солнечной активностью [3]. Ультрафиолетовое (УФ) облучение считается основным экзогенным фактором канцерогенеза при меланоме. Под действием УФ-излучения в меланоцитах накапливаются мутации, нарушающие контроль клеточного цикла, пролиферации и апоптоза [4–6].

Особенно важны в патогенезе мутации в генах BRAF, NRAS, KIT, NF1 и других сигнальных каскадах MAPK/ERK и PI3K/AKT [7][8]. Мутации в гене BRAF встречаются приблизительно в 40–60 % случаев меланомы, причем наиболее распространенной является BRAF V600E — замена валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 [9]. Эта мутация ассоциирована с молодым возрастом, большим числом невусов, первичной локализацией на туловище и высокой УФ-экспозицией [10][11]. Исследования показали, что пациенты с BRAF-мутацией демонстрируют особый биологический и клинический фенотип опухоли [12]. Мутации NRAS встречаются в 15–20 % случаев, особенно при узловых формах меланомы, ассоциированных с длительным солнечным воздействием и большей толщиной опухоли [13]. Меланомы без мутации в BRAF или NRAS называются double wild-type и часто характеризуются мутациями в NF1 и KIT [14][15].

Диагностика меланомы включает клинико-дерматологическое обследование, дерматоскопию и иммуногистохимические исследования. Одним из наиболее чувствительных и специфичных маркеров является транскрипционный фактор SOX10, экспрессируемый практически во всех формах меланомы, включая десмопластические и веретенообразные подтипы. Его чувствительность достигает 100 %, а специфичность — 93 % [16]. С учетом молекулярных особенностей опухоли за последнее десятилетие произошло значительное расширение терапевтического арсенала за счет таргетной терапии и иммунотерапии [17]. Переломным моментом стало внедрение ингибиторов BRAF (вемурафениб, дабрафениб) и MEK (траметиниб, кобиметиниб, биниметиниб), которые при комбинированном применении существенно улучшили показатели выживаемости [18][19]. Так, комбинация дабрафениб + траметиниб по сравнению с монотерапией продемонстрировала достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП), медиана ВБП достигала 11 месяцев, а 5-летняя ОВ — 34 % [20]. Похожими характеристиками обладает комбинация вемурафениб + кобиметиниб и энкорафениб + биниметиниб [21].

Однако на фоне таргетной терапии довольно быстро развивается лекарственная устойчивость — в среднем через 6–8 месяцев [22]. Среди предполагаемых механизмов устойчивости называют повторную активацию MAPK-пути, мутации в MEK1/2, PIK3CA и экспрессию альтернативных рецепторов роста [23][24]. В связи с этим было предложено использовать комбинированную иммуно- и таргетную терапию. Исследование IMspire150 стало первым, где была продемонстрирована эффективность тройной комбинации атезолизумаб + вемурафениб + кобиметиниб: медиана ВБП достигла 15,1 месяца против 10,6 при двойной терапии, а профиль токсичности оказался приемлемым [25]. Результаты IMspire150 были подтверждены и другими исследованиями, включая SECOMBIT и DREAMseq, где оценивались различные стратегии последовательного и комбинированного применения иммуно- и таргетных агентов [26][27]. Так, в DREAMseq было показано, что инициальная иммунотерапия (Ниволумаб + Ипилимумаб) с последующим переходом на таргетную терапию обеспечивает более длительную ОВ, чем наоборот [27].

Иммуноонкологические препараты (ингибиторы PD-1 и CTLA-4) продемонстрировали революционные результаты в лечении метастатической меланомы. Комбинация Ниволумаб + Ипилимумаб обеспечивает медиану ОВ свыше 60 месяцев, хотя сопровождается высокой токсичностью (3–4-я степень — у 55 % пациентов) [28][29]. Пембролизумаб, другой ингибитор PD-1, в рамках исследования KEYNOTE-006 показал двухлетнюю выживаемость около 55 %, особенно у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 [30]. При прогрессии на иммунотерапии перспективным вариантом является комбинация Пембролизумаб + Ленватиниб, как показано в исследовании LEAP-004, где общая эффективность составила 21,4 % [31]. Современные исследования поднимают важность учета иммуноопосредованного «сетпоинта» опухоли — баланса между иммунной атакой и защитой опухоли, зависящего от опухолевой микросреды, экспрессии PD-L1, мутационной нагрузки и инфильтрации лимфоцитами [32][33].

Микроокружение меланомы включает иммунные клетки, сосуды, фибробласты, и его характеристики влияют на ответ на терапию. Например, высокая экспрессия VEGF может снижать эффективность иммунотерапии, поэтому ангиостатические агенты вроде Ленватиниба потенциально усиливают ее эффект [34]. Согласно рекомендациям NCCN (2024) и ESMO (2022), выбор терапии должен быть индивидуализирован с учетом мутационного профиля, стадии заболевания, выраженности симптомов и предпочтений пациента [35].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациент А. в 2018 году стал отмечать появление опухоли на коже волосистой части головы в заушной области слева. Постепенно отмечал изменение свойств опухоли увеличение в размерах, появление зуда. С января 2019-го отметил появление опухоли на задней поверхности шеи. Обратился в поликлинику по месту жительства, где было проведено обследование. Пациент был направлен в Республиканский онкологический диспансер, где образования были верифицированы и выставлен диагноз: меланома кожи заушной области, волосистой части головы стадия 3 а группа 2 T1aN1M0. 15 мая 2019 г. пациенту было выполнено расширенное истечение опухоли кожи заушной области слева. Произведен поиск мутации генов BRAF. Выявлена мутация в гене BRAF V600E. Согласно клиническим рекомендациям пациенту назначен курс лекарственной терапии препаратами Дабрафениб и Траметиниб. 31 июля 2019 г. пациент начал получать терапию. После третьего курса терапии больной был направлен на контрольное обследование — ПЭТ / КТ, где было отмечено уменьшение размеров и уровня активности в корне правого легкого (лимфатический узел) (рис. 1).

Другие внутригрудные лимфатические узлы неактивны. Пациент продолжил терапию в прежнем режиме. После девятого курса терапии пациент был вновь направлен на контрольное обследование (ПЭТ / КТ), где отмечена стабилизация заболевания со снижением метаболической активности (рис. 2).

Пациенту было рекомендовано продолжить терапию в режиме «Дабрафениб и Траметиниб». После 14-го курса терапии по данным контрольного обследования отмечено в динамике появление низкой активности в немногочисленных лимфатических узлах первого и второго уровня шеи. А также появление зоны активности послеоперационной области. Пациент был направлен на консилиум, где принято решение продолжить терапию в прежнем режиме. По окончанию 19-го курса проведен контроль в динамике, где зафиксирована стабилизация заболевания. Пациент продолжил лечение в прежней схеме, и после 26-го курса была вновь оценена динамика. По данным позитронной-эмиссионной томографии, отмечена отрицательная динамика в виде роста размеров и активности единичного лимфоузла шеи слева вероятнее МТС (рис. 3), в остальном регресс активности в немногочисленных лимфоузлах шеи, сохраняются слабо активные лимфоузлы корня правого легкого.

Было принято решение назначить анти-PD-1 терапию Пембролизумабом. 28 сентября 2022 г. больной получил первый курс второй линии терапии. По окончании третьего курса была проведена оценка эффективности лечения, где выявлена прогрессия заболевания в виде увеличения лимфоузлов шеи слева с повышением метаболической активности (рис. 4).

Проведена биопсия лимфатического узла. Патолого-анатомически подтверждён метастаз пигментной меланомы в исследованном узле. 9 февраля 2023 г. пациенту проведена экстирпация метастатических пораженных лимфоузлов шеи. После чего консилиумом было решено добавить к Пембролизумабу Ленватиниб. После четырех курсов данной схемы терапии по данным ПЭТ-КТ отмечено появление очагов в правом легком с низкой метаболической активностью. Для уточнения характера выявленных очагов была проведена компьютерная томография, где было подтверждено прогрессирование заболевания в виде появления метастатических очагов в легком. Онкологическим консилиумом Республиканского онкологического диспансера было предложено лечение: Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб. После шести месяцев терапии на контрольном обследовании данных о наличии очагов с патологическим метаболизмом 18F-ФДГ, характерных для неопластического процесса, не выявлено, в сравнении с предыдущим исследованием отмечается снижение активности внутригрудных лимфатических узлов. Регресс ранее визуализируемых очагов в легких. Пациент продолжил терапию в прежнем режиме. В настоящее время пациент продолжает получать терапию Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб. Нежелательных явлений, требующих коррекции дозировки или отмены препарата, не выявлено.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Меланома кожи с мутацией BRAF V600E представляет собой особую клинико-биологическую подгруппу опухолей, для которой за последние годы разработаны различные терапевтические подходы, включая таргетные препараты и иммуноонкологические средства [7][9][17]. Пациенту, описанному в настоящем наблюдении, была проведена радикальная хирургическая резекция с последующим применением таргетной терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб, что соответствует современным рекомендациям по ведению пациентов с мутацией BRAF V600E на стадии III и IV [18][19][35].

Как показано в исследовании COMBI-AD, адъювантное применение Дабрафениба с Траметинибом у пациентов с полностью удаленной меланомой стадии III приводит к значимому снижению риска рецидива и увеличению общей выживаемости: через 3 года она составила 86 % [20]. У описанного пациента стабилизация заболевания сохранялась более 2 лет, что подтверждает данные литературы о длительном клиническом контроле на фоне двойной таргетной терапии [21].

Однако, как и в большинстве случаев, в течение третьего года лечения у пациента было зарегистрировано прогрессирование заболевания, что может быть связано с формированием лекарственной устойчивости к ингибиторам BRAF и MEK. Предполагается, что повторная активация MAPK-пути, мутации в MEK1/2, а также компенсация через PI3K-AKT путь являются основными причинами вторичной резистентности [22–24]. Вторая линия лечения включала назначение Пембролизумаба — ингибитора PD-1, эффективность которого подтверждена в исследовании KEYNOTE-006, где при распространенной меланоме медиана общей выживаемости составила 32,7 месяца [30]. Однако у пациента было отмечено раннее прогрессирование после начала иммунотерапии, что, вероятно, обусловлено иммунологическим «холодным» фенотипом опухоли или угнетающим микроклиматом опухолевой микросреды [32][33].

В качестве третьей линии был применен режим «Пембролизумаб + Ленватиниб». Данная комбинация показала перспективные результаты в исследовании LEAP-004 (фаза II), особенно у пациентов с прогрессированием после PD-1 терапии: общая эффективность составила 21,4 %, а медиана ВБП — 4,2 месяца [31]. Однако и этот подход оказался недостаточно эффективным в конкретном клиническом случае, что диктует необходимость более агрессивной и комбинированной стратегии.

В 2023 году пациенту было назначено лечение в режиме «Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб», основанное на данных рандомизированного клинического исследования IMspire150, где тройная терапия показала значимое преимущество по медиане выживаемости без прогрессирования (15,1 против 10,6 месяца при двойной терапии), а также более высокий общий ответ (ORR) [25]. Этот подход признан эффективным при наличии активной мутации BRAF и удовлетворительного соматического статуса пациента [26].

Отдельного внимания заслуживает вопрос о выборе последовательности терапии при BRAF-положительной меланоме. Исследование DREAMseq (фаза III) продемонстрировало преимущество начала лечения с иммунотерапии (Ниволумаб + Ипилимумаб), а затем — переход к таргетным препаратам. Однако при агрессивном клиническом течении, выраженном симптомокомплексе или быстро растущих метастазах обосновано первичное применение таргетной терапии [27]. Также следует учитывать важность оценки микросреды опухоли, уровня экспрессии PD-L1 и мутационной нагрузки при прогнозировании ответа на иммунотерапию [32–34]. Интеграция биомаркеров и динамического мониторинга ответа на лечение в реальной клинической практике остается ключевым направлением развития персонализированной онкологии.

Таким образом, представленный случай демонстрирует весь спектр современных терапевтических стратегий при метастатической меланоме и подчеркивает необходимость индивидуального подбора лечения с учетом молекулярно-генетических характеристик опухоли, динамики ответа и развития резистентности. Использование комбинированной терапии, как показано в IMspire150, дает реальные шансы на долгосрочный контроль заболевания у тщательно отобранных пациентов [25].

Пациенту с BRAF-положительной меланомой, согласно клиническим рекомендациям, была проведена радикальная операция с последующим назначением таргетной терапии комбинацией Дабрафениб + Траметиниб. На фоне проводимого лечения отмечалась длительная стабилизация заболевания — около 27 месяцев. Эти данные согласуются с результатами исследования COMBI-AD, где сообщается, что адъювантная терапия данной комбинацией у пациентов с BRAF-мутированной меланомой стадии III приводит к 3-летней общей выживаемости 86 % [20]. Также в этом исследовании было установлено, что нежелательные явления были, как правило, обратимыми и контролируемыми [20].

После прогрессирования заболевания во время таргетной терапии пациенту был назначен Пембролизумаб. Этот препарат представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4, направленное против рецептора PD-1 и блокирующее взаимодействие с его лигандами PD-L1 и PD-L2 [30]. Как показано в исследовании KEYNOTE-006, применение Пембролизумаба приводит к значительному улучшению общей выживаемости по сравнению с Ипилимумабом [30]. Однако у описанного пациента прогрессирование было зафиксировано на ранних сроках иммунотерапии, что, вероятно, связано с иммуносупрессивной опухолевой микросредой [33]. Следующим этапом лечения стала комбинация Пембролизумаб + Ленватиниб. Эффективность данной схемы была продемонстрирована во II фазе исследования LEAP-004, где комбинированная терапия у предлеченных пациентов с метастатической меланомой привела к объективному ответу у 21,4 % пациентов [31]. Однако у данного пациента отмечалась дальнейшая отрицательная динамика, включая появление метастатических очагов в легких.

В связи с прогрессированием заболевания было принято решение о переходе на схему «Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб». Согласно данным клинического исследования IMspire150, эта тройная комбинация обеспечила медиану выживаемости без прогрессирования 15,1 месяца против 10,6 месяца в группе двойной таргетной терапии (Вемурафениб + Кобиметиниб), при этом профиль токсичности оставался приемлемым [25]. Данное исследование подтвердило преимущества добавления иммунотерапии к таргетному режиму у пациентов с ранее не леченной BRAF-мутированной меланомой [25]. Таким образом, клиническое течение у данного пациента в целом соответствует текущим научным данным.

Согласно исследованию DREAMseq, для пациентов с BRAF-мутированной меланомой возможны различные подходы к выбору последовательности терапии: от инициальной иммунотерапии до первичной таргетной терапии [27]. Учитывая агрессивность заболевания и необходимость быстрого ответа, у нашего пациента стартовая тактика с таргетной терапии была оправдана.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациент с положительной мутацией BRAF, у которого была проведена радикальная операция, после которой он получал терапию комбинацией Дабрафениб + Траметиниб. Отмечена стабилизация заболевания на протяжении 27 месяцев. Позже, когда лечение не достигло ожидаемого эффекта, пациент был переведен на следующую линию терапии: Пембролизумаб. Затем после прогрессирования добавлен был Ленватиниб. Но после очередной прогрессии заболевания пациенту было предложено комбинированное лечение Атезолизумаб + Вемурафениб + Кобиметиниб, которое показало лучшие результаты в клиническом исследовании IMspire-150. Пациент получает по настоящее время данную комбинацию, с хорошей переносимостью и стабильной динамикой.