Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Неолимфогенез и иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов при раке молочной железы

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-266-272

Полный текст:

Аннотация

Введение. Ранее проведенные нами исследования доказали, что постнатально сформированные лимфатические узлы могут служить источником биологических сигналов, активирующих противоопухолевые реакции иммунитета и подавляющих распространение метастазирующих злокачественных клеток.

Цель работы: определение экспрессии CD3, CD20, CD68 в нативных, сторожевых и постнатально индуцированных лимфатических узлах аксиллярной зоны при раке молочной железы.

Материалы и методы. Исследованию подвергались готовые оцифрованные изображения иммуногистохимической экспрессии фиксированной панели антител CD3, CD20, CD68. Проводили количественную оценку экспрессии методом подсчета экспрессированных клеток в каждом исследованном узле по четырем основным структурно-функциональным зонам.

Результаты и обсуждение. Результаты сравнительного иммуногистохимического исследования нативных, сторожевых и постнатально индуцированных лимфатических узлов показали, что содержание CD3, CD20, CD68 в различных структурах лимфатических узлов имело принципиальные отличия.

Выводы
1. В постнатально индуцированных лимфатических узлах отчетливо выявлена отличная от нативных и сторожевых лимфатических узлов экспрессия антител к основным иммунокомпетентным клеткам, реализующих в лимфатическом узле ключевые иммунные реакции, что может указывать на повышенный функциональный статус новообразованных лимфоузлов.
2. Проведенное исследование демонстрирует высокий уровень антигенной стимуляции Т- и В-лимфоцитов в ПНИЛУ, а также указывает на возможную роль клеток макрофагального ряда в стимуляции неолимфогенеза и образования новых лимфоузлов.
3. Реализация данного научного проекта позволяет в дальнейших научных изысканиях заложить фундаментальные основы для исследований, посвященных постнатальным индуцированным лимфатическим узлам у онкологических больных.

Для цитирования:


Ганцев Ш.Х., Рустамханов Р.А., Кзыргалин Ш.Р., Турсуметов Д.С. Неолимфогенез и иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов при раке молочной железы. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):266-272. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-266-272

For citation:


Gantsev S.K., Rustamkhanov R.A., Kzyrgalin S.R., Tursumetov D.S. Neolymphogenesis and Immunogistogochemical Study of Lymph Nodes in Breast Cancer. Creative surgery and oncology. 2019;9(4):266-272. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-266-272

Введение

Неолимфогенез — процесс образования и развития новых лимфатических узлов в постнатальном перио­де. По данным классических анатомических изданий, формирование лимфатической системы у человека завершается на этапе эмбриогенеза и все изменения сводятся к уменьшению количества, общей массы лим­фоидной ткани и ее активности. Вновь образованный лимфатический узел имеет единый сосуд — афферент­ный и эфферентный (в норме — 4-6 афферентных и 1 эфферентный сосуд). Наличие вновь образованных лимфатических узлов, по предварительным наблюде­ниям, свидетельствует о прекращении функциональ­ной активности первого анатомического этапа-барьера сторожевого лимфатического узла (СЛУ) на пути рас­пространения раковых клеток [1].

В норме различные лимфоидные структуры воз­никают лишь в процессе развития плода, однако при длительных хронических воспалительных процес­сах, длительно не заживающих ранах, аутоиммунных и онкологических заболеваниях обнаружено реактив­ное новообразование различных лимфоидных струк­тур [2, 3].

Исследования в области изучения постнатально ин­дуцированных лимфатических узлов (третичных лим­фоидных органов, лимфоидного неогенеза) ведутся в международном научном сообществе очень активно. Предполагается, что появление вновь образованных лимфатических узлов при злокачественных опухолях можно рассматривать с позиций сложных механизмов взаимодействия иммунной системы с опухолью и ее метастазами. В частности, в постнатальных индуци­рованных лимфатических узлах (ПНИЛУ) у онколо­гических больных выявлены изменения экспрессии генов, кодирующих определенные провоспалительные цитокины, хемокины и рецепторы, что может оказы­вать влияние на процесс распространения злокаче­ственных клеток [4].

Ранее проведенные нами исследования доказали, что постнатально сформированные лимфатические узлы могут служить источником биологических сигна­лов, активирующих противоопухолевые реакции им­мунитета и подавляющих распространение метастазирующих злокачественных клеток [5].

Так, сравнение профиля РНК, содержащихся в ткани ги­стологически нормальных и третичных лимфатических узлов, которые были обнаружены при исследовании операционного материала у больных раком молочной железы, показало повышенную экспрессию в ПНИЛУ генов, кодирующих рецепторы XCR1 и CYFIP2, цитокины TNFSF14 и CCL16, а также сниженную экспрессию лигандов хемокинов CXCL5 и CXCL12 [6]. Неопластические злокачественные новообразования во многих своих свойствах сходны со средой хрониче­ского воспаления, в том числе с хроническим течением самого воспаления. Тем не менее злокачественные опу­холи отличаются от хронического воспаления по од­ному существенному признаку, который, как считают некоторые ученые, может предотвратить образование третичных лимфоидных структур высокоиммуносупрессивного микроокружения опухоли [7]. Однако, со­гласно последним исследованиям независимых ученых по всему миру, ТЛС различных степеней организации встречается у пациентов с различными видами первич­ных и метастазирующих опухолей [8-19].

Существуют представления о том, что индукция неолимфогенеза может быть использована для протезиро­вания функции иммунной системы [20], а воздействие на состояние этих структур с использованием лекар­ственных средств или методов биотерапии может по­служить основой для создания новых подходов к лече­нию онкологических больных [21].

Для иммуногистохимического исследования были вы­браны антитела к основным иммунокомпетентным клеткам, реализующим в лимфатическом узле ключе­вые иммунные реакции.

Цель работы — определение экспрессии CD3, CD20, CD68 в нативных, сторожевых и постнатально инду­цированных лимфатических узлах аксиллярной зоны при раке молочной железы.

Материалы и методы

Объектом исследования являлись лимфатические узлы при раке молочной железы аксиллярной области со сто­роны поражения опухолью. В исследование включались пациенты с установленным диагнозом «рак молочной железы» в стадиях IIIA, IIIB, IIIC. Во время операции, на этапе выделения аксиллярных лимфоузлов, при по­мощи красителя метиленового синего производили де­текцию сторожевого лимфатического узла путем введе­ния контраста в околонодулярную клетчатку. Макропрепарат (молочная железа с аксиллярными лимфатическими узлами и сосудами в едином блоке), полученный после операции — мастэктомии с аксиллярной лимфодиссекцией, подвергался сонолиподе- струкции, так как эта методика позволяет детально ви­зуализировать структурные компоненты аксиллярного лимфатического коллектора.

После этапа сонолиподеструкции мы получили дета­лизированную карту лимфатических узлов и сосудов аксиллярной области. Введение контраста во время операции позволило нам выявить 3 группы лимфати­ческих узлов.

  1. Нативные неизмененные лимфатические узлы (НЛУ). Полностью окрашенные метиленовым синим мы при­нимали за функционально активные, не измененные опухолевым процессом лимфатические узлы. Для них характерным было наличие нескольких (4-6) афферент­ных и одного эфферентного лимфатического сосуда.
  2. Новообразованные, постнатально индуцированные лимфатические узлы (ПНИЛУ). Также были полностью окрашены метиленовым синим, как следствие, видимо, функционально активных и не задействованных в ме­тастатическом процессе. Отличительной характеристи­кой ПНИЛУ было наличие единого афферентного и эфферентного лимфатического сосуда.
  3. Сторожевые лимфатические узлы (СЛУ). Окраше­ны метиленовым синим частично, по нашему мнению, за счет блокады сторожевого лимфатического узла метастатическими клетками опухоли. В отличие от натив­ных и новообразованных у сторожевых лимфоузлов количество отводящих лимфу сосудов было значитель­но больше, их количество коррелировало с задейство­ванными в метастатическом процессе лимфатическими узлами. Чем больше было выявлено лимфоузлов, бло­кированных метастазами, тем больше лимфатических сосудов мы визуализировали отходящими от стороже­вого лимфоузла.

Лимфатические узлы фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина, обрабатывали по стандарт­ной гистологической методике и заливали в парафин. Гистологические срезы толщиной 1 мкм, изготовленные на микротоме Leica RM 2235, Германия, окрашивали ге­матоксилином и эозином.

Для иммуногистохимического исследования исполь­зовали аппарат для иммуногистохимии «Бонд-Макс» (Bond-maX), Австралия. Цифровые изображения полу­ченной иммуногистохимической экспрессии получали посредством сканирования готовых гистологических микропрепаратов на цифровом сканере микропрепа­ратов Leica Aperio AT2 производства Германии. Работа по оценке экспрессии выполнялась с использованием программного обеспечения Digital Pathology. Исследованию подвергались готовые оцифрованные изображения иммуногистохимической экспрессии фиксированной панели антител CD3, CD20, CD68. Для оценки результатов иммуногистохимической реакции проводили подсчет экспрессированных клеток на 2000 клеток в 10 случайным образом отобранных полях зрения (при увеличении х40). Учитывали умеренное и выраженное иммуногистохимическое окрашивание. Сравнительное исследование проводили в следующих группах: (1) сторожевые лимфатические узлы; (2) на­тивные лимфатические узлы; (3) постнатально индуци­рованные лимфатические узлы.

Экспрессированные клетки считали по основным структурно-функциональным зонам лимфоузлов, по каждому маркеру в отдельности:

  • кортикальный синус;
  • промежуточный синус;
  • паракортикальная зона;
  • лимфоидные фолликулы.

В работе использовались антитела согласно протоколу фирмы-изготовителя Leica, страна-производитель Ве­ликобритания (табл. 1).

Антитело

Клон

Специфичность

Разведение антител

CD3

LN10

Т-лимфоциты

1/50

CD20

MJ1

В-лимфоциты

RTU

CD68

514H12

Все макрофаги

RTU

Таблица 1. Характеристики антител, использованных в работе

Table 1. Characteristics of antibodies used in the work

 

Для удобства визуализации чувствительности разных структурно-функциональных зон к исследованным маркерам использовали рандомную шкалу распределе­ния процентов по степени экспрессии антител (табл. 2).

%

Степень экспрессии антител

100

+++

90

+++

80

++

70

++

60

+

50

+

40

+/-

30

+/-

20

-

10

-

0

--

Таблица 2. Шкала распределения процентов по степени экспрессии антител

Table 2. Percentage Scale for Antibody Expression

Результаты и обсуждение

Результаты сравнительного иммуногистохимического исследования НЛУ СЛУ и ПНИЛУ показали, что содер­жание CD3, CD20, CD68 в различных структурах лим­фатических узлов имело принципиальные отличия, поэтому приводим последовательное описание этих осо­бенностей в тканях различных лимфатических узлов.

В ткани СЛУ CD3 Т-клетки локализовались преиму­щественно в паракортикальной зоне (рис. 1а). Экс­прессия CD20+ В-лимфоцитов выявлялись больше всего в лимфоидных фолликулах, чуть меньше в па- ракортикальной зоне, некоторое количество клеток встречалось в промежуточных синусах и единичные клетки выявлялись в кортикальном синусе (рис. 1б). В ткани НЛУ CD68+ макрофаги/гистиоциты локализо­вались преимущественно в промежуточных синусах, в краевом синусе их было значительно меньше. В пара­кортикальной зоне и лимфоидных фолликулах встре­чались единичные экспрессированные CD68+-клетки (рис. 1в).

 

Рисунок 1. СЛУ: А — СР3+-клетки локализуются преимущественно в паракортикальной зоне; Б — CD20+-клетки в лимфоидных фоллику­лах в паракортикальной зоне; В — CD68+-макрофаги/гистиоциты ло­кализуются преимущественно в промежуточных синусах. Непрямое иммунопероксидазное окрашивание с антителами к CD3, CD20, CD68, докрашивание гематоксилином; х20, х40, х40

Figure 1. Sentinel lymph nodes. А) CD3+-cells are localized mainly in the paracortical zone; Б) CD20+-cells in lymphoid follicles in the paracortical zone; В) CD68+-macrophages / histiocytes are localized mainly in the intermediate sinuses. Indirect immunoperoxidase staining with antibodies to CD3, CD20, CD68, additional staining with hematoxylin: х20, х40, х40

 

В ткани НЛУ CD3+ Т-клетки локализовались преиму­щественно в паракортикальной зоне (рис. 2а). Экс­прессия CD20+ В-лимфоцитов выявлялись больше всего в лимфоидных фолликулах, чуть меньше в паракортикальной зоне, некоторое количество клеток встречалось в промежуточных синусах и единичные клетки выявлялись в кортикальном синусе (рис. 2б). В ткани НЛУ CD68+ макрофаги/гистиоциты локализо­вались преимущественно в промежуточных синусах, в краевом синусе их было значительно меньше. В пара­кортикальной зоне и лимфоидных фолликулах встре­чались единичные экспрессированные CD68+-клетки (рис. 2в).

 

Рисунок 2. НЛУ: А — CD3+-клетки локализуются преимущественно в паракортикальной зоне; Б — CD20+-клетки в лимфоидных фоллику­лах в паракортикальной зоне; В — CD68+-макрофаги/гистиоциты ло­кализуются преимущественно в промежуточных синусах. Непрямое иммунопероксидазное окрашивание с антителами к CD3, CD20, CD68, докрашивание гематоксилином; х20, х20, х20

Figure 2. Native lymph nodes. А) CD3+-cells are localized mainly in the paracortical zone; Б) CD20+-cells in lymphoid follicles in the paracortical zone; В) CD68+-macrophages/histiocytes are localized mainly in the intermediate sinuses. Indirect immunoperoxidase staining with antibodies to CD3, CD20, CD68, additional staining with hematoxylin: х20, х20, х20

 

В ткани ПНИЛУ CD3 Т-клетки выявлялась выражен­ная экспрессия в краевом и промежуточном синусах и паракортикальной зоне. В лимфоидных фолликулах экспрессировались 25 % CD3+-клеток (рис. 3а). Экс­прессия CD20+ В-лимфоцитов выявлялась больше всего в лимфоидных фолликулах, чуть меньше в паракорти­кальной зоне, среднее количество клеток встречалось в промежуточных синусах и кортикальном синусе (рис. 3б). В ткани НЛУ CD68+-макрофаги/гистиоциты локализовались преимущественно в промежуточных синусах, в краевом синусе их было значительно мень­ше. В паракортикальной зоне и лимфоидных фоллику­лах встречались единичные экспрессированные CD68+- клетки (рис. 3в).

 

Рисунок 3. ПНИЛУ: А — в лимфоидных фолликулах экспрессирова­лись 25 % CD3+-клеток; Б — CD20+-клетки в лимфоидных фолликулах в паракортикальной зоне; В — CD68+-макрофаги/гистиоциты локали­зуются преимущественно в промежуточных синусах. Непрямое имму- нопероксидазное окрашивание с антителами к CD3, CD20, CD68, до­крашивание гематоксилином; х40, х20, х20

Figure 3. Postnatally formed lymph nodes. А) 25% of CD3+-cells were ex­pressed in lymphoid follicles; Б) CD20+-cells in the lymphoid follicles in the paracortical zone; В) CD68+-macrophages/histiocytes are localized mainly in the intermediate sinuses. Indirect immunoperoxidase staining with antibod­ies to CD3, CD20, CD68, additional staining with hematoxylin: х40, х20, х20.

 

Процентное соотношение экспрессий каждой из струк­турно-функциональных зон лимфоузлов переведено в степени экспрессии по трем группам лимфоузлов (табл. 3-5).


 

Кортикальный синус

Промежуточные синусы

Паракортикальная зона

Лимфатические фолликулы

CD3

+++

+++

++

-

CD20

-

+/-

+++

+++

CD68

-

++

--

--

Таблица 3. Степени экспрессии антител сторожевых лимфатических узлов

Table 3. Antibody expression in sentinel lymph nodes

 

 

Кортикальный синус

Промежуточные синусы

Паракортикальная зона

Лимфатические фолликулы

CD3

+/-

+/-

++

-

CD20

-

+/-

++

+++

CD68

-

+

--

--

Таблица 4. Степени экспрессии антител нативных лимфатических узлов

Table 4. Antibody expression in sentinel lymph nodes

 

Кортикальный синус

Промежуточные синусы

Паракортикальная зона

Лимфатические фолликулы

CD3

+++

+++

+++

-

CD20

+

-

++

+++

CD68

-

 +/-

--

--

Таблица 5. Степени экспрессии антител постнатально индуцированных лимфатических узлов

Table 5. Antibody expression in postnatally formed lymph nodes

 

Таким образом, в результате проведенного исследова­ния получены данные по интерпретации иммуногистохимического профиля лимфатических узлов (на­тивных, сторожевых и постнатально индуцированных) при раке молочной железы.

Выводы:

  1. В постнатально индуцированных лимфатических уз­лах отчетливо выявлена отличная от нативных и сторо­жевых лимфатических узлов экспрессия антител к ос­новным иммунокомпетентным клеткам, реализующих в лимфатическом узле ключевые иммунные реакции, что может указывать на повышенный функциональный статус новообразованных лимфоузлов.
  2. Проведенное исследование демонстрирует высокий уровень антигенной стимуляции Т- и В-лимфоцитов в ПНИЛУ, а также указывает на возможную роль клеток макрофагального ряда в стимуляции неолимфогенеза и образования новых лимфоузлов.
  3. Реализация данного научного проекта позволяет в дальнейших научных изысканиях заложить фунда­ментальные основы для исследований, посвященных постнатальным индуцированным лимфатическим уз­лам у онкологических больных. На основе полученных данных мы приблизились к выявлению ключевых бел­ков, задействованных в процессе формирования постнатально индуцированных лимфатических узлов.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсут­ствует.

Информация о финансировании. Данная работа не финансировалась.

Об авторах

Ш. Х. Ганцев
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Ганцев Шамиль Ханафиевич — д.м.н., профессор, директор НИИ онкологии, зав. кафедрой онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



Р. А. Рустамханов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Рустамханов Расул Айдарович — ассистент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



Ш. Р. Кзыргалин
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Кзыргалин Шамиль Римович — к.м.н., доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



Д. С. Турсуметов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Турсуметов Давлат Сайтмуратович — к.м.н., доцент кафедры онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



Список литературы

1. Ганцев Ш.Х., Галеев М.Г., Ганцев К.Ш., Кзыргалин Ш.Р., Турсуметов Д.С., Рустамханов Р.А. и др. Лимфатический узел и его микроокружение при раке молочной железы. Москва: МИА; 2019. 280 с.

2. Бородин Ю.И., Горчакова О.В., Горчаков В.Н. Периферические лимфоидные структуры: образование и функция. Морфология. 2016;(4):90–6.

3. Corsiero E., Delvecchio F.R., Bombardieri M., Pitzalis C. B cells in the formation of tertiary lymphoid organs in autoimmunity, transplantation and tumorigenesis. Curr Opin Immunol. 2019;57:46–52. DOI: 10.1016/j.coi.2019.01.004

4. Ганцев Ш.Х., Рустамханов Р.А., Ганцев К.Ш., Кзыргалин Ш.Р. Третичные лимфоидные структуры (лимфоидный неогенез). Иммунология. 2019;40(2):58–63. DOI: 10.34411/0306-4953-301913008

5. Gantsev S.K., Umezawa K., Islamgulov D.V., Khusnutdinova E.K., Ishmuratova R.S., Frolova V.Y., et al. The role of inflammatory chemokines in lymphoid neoorganogenesis in breast cancer. Biomed Pharmacother. 2013;67(5):363–6. DOI: 10.1016/j.biopha.2013.03.017

6. Ганцев Ш.Х., Пухов А.Г., Хуснутдинова Э.К., Галеев М.Г., Ганцев К.Ш., Ишмуратова Р.Щ. и др. Неолимфогенез и профиль экспрессии хемокинов при раке молочной железы. Креативная хирургия и онкология. 2012;(1):4–9. DOI: 10.24060/2076-3093-2012-0-1-4-9

7. Joyce J.A., Fearon D.T. T cell exclusion, immune privilege, and the tumor microenvironment. Science. 2015;(348):74–80. DOI: 10.1126/science.aaa6204

8. Goc J., Germain C., Vo-Bourgais T.K.D., Lupo A., Klein C., Knockaert S., et al. Dendritic cells in tumor-associated tertiary lymphoid structures signal a Th1 cytotoxic immune contexture and license the positive prognostic value of infiltrating CD8+ T cells. Cancer Res. 2014;74(3):705–15. DOI: 10.1158/0008-5472. CAN-13-1342

9. Bento D.C., Jones E., Junaid S., Tull J., Williams G.T., Godkin A., et al. High endothelial venules are rare in colorectal cancers but accumulate in extra-tumoral areas with disease progression. Oncoimmunology. 2015;4(3):e974374. DOI: 10.4161/2162402X.2014.974374

10. Di Caro G., Bergomas F., Grizzi F., Doni A., Bianchi P., Malesci A., et al. Occurrence of tertiary lymphoid tissue is associated with T-cell infi ltration and predicts better prognosis in early-stage colorectal cancers. Clin Cancer Res. 2014;20(8):2147–58. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR13-2590

11. Figenschau S.L., Fismen S., Fenton K.A., Fenton C., Mortensen E.S. Tertiary lymphoid structures are associated with higher tumor grade in primary operable breast cancer patients. BMC Cancer. 2015;15:101. DOI: 10.1186/ s12885-015-1116-1

12. Song I.H., Heo S.-H., Bang W.S., Park H.S., Park I.A., Kim Y.A., et al. Predictive value of tertiary lymphoid structures assessed by high endothelial venule counts in the neoadjuvant setting of triple-negative breast cancer. Cancer Res Treat. 2017;49(2):399–407. DOI: 10.143/crt.2016.215

13. García-Hernández M.L., Uribe-Uribe N.O., Espinosa-González R., Kast W.M., Khader S.A., Rangel-Moreno J. A unique cellular and molecular microenvironment is present in tertiary lymphoid organs of patients with spontaneous prostate cancer regression. Front Immunol. 2017;8:563. DOI: 10.3389/fi mmu.2017.00563

14. Kroeger D.R., Milne K., Nelson B.H. Tumor-infiltrating plasma cells are associated with tertiary lymphoid structures, cytolytic T-cell responses, and superior prognosis in ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(12):3005–15. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2762

15. Hiraoka N., Ino Y., Yamazaki-Itoh R., Kanai Y., Kosuge T., Shimada K. Intratumoral tertiary lymphoid organ is a favourable prognosticator in patients with pancreatic cancer. Br J Cancer. 2015;112(11):1782–90. DOI: 10.1038/bjc.2015.145

16. Finkin S., Yuan D., Stein I., Taniguchi K., Weber A., Unger K., et al. Ectopic lymphoid structures function as microniches for tumor progenitor cells in hepatocellular carcinoma. Nat Immunol. 2015;16(12):1235–44. DOI: 10.1038/ ni.3290

17. Sakai Y., Hoshino H., Kitazawa R., Kobayashi M. High endothelial venule-like vessels and lymphocyte recruitment in testicular seminoma. Andrology. 2014;2(2):282–9. DOI: 10.1111/j.2047-2927.2014.00192.x

18. Giraldo N.A., Becht E., Pagès F., Skliris G., Verkarre V., Vano Y., et al. Orchestration and prognostic signifi cance of immune checkpoints in the microenvironment of primary and metastatic renal cell cancer. Clin Cancer Res. 2015;21(13):3031–40. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2926

19. Low S., Sakai Y., Hoshino H., Hirokawa M., Kawashima H., Higuchi K., et al. High endothelial venule-like vessels and lymphocyte recruitment in diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma. Pathology. 2016;48(7):666–74. DOI: 10.1016/j.pathol.2016.08.002

20. Ганцев Ш.Х. Новое к теории метастазирования рака и подходам к его лечению. Креативная хирургия и онкология. 2010;(4):5–11.

21. Dieu-Nosjean M.C., Giraldo N.A., Kaplon H., Germain C., Fridman W.H., Sautès-Fridman C. Tertiary lymphoid structures, drivers of the anti-tumor responses in human cancers. Immunol Rev. 2016;271(1):260–75. DOI: 10.1111/imr.12405


Для цитирования:


Ганцев Ш.Х., Рустамханов Р.А., Кзыргалин Ш.Р., Турсуметов Д.С. Неолимфогенез и иммуногистохимическое исследование лимфатических узлов при раке молочной железы. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):266-272. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-266-272

For citation:


Gantsev S.K., Rustamkhanov R.A., Kzyrgalin S.R., Tursumetov D.S. Neolymphogenesis and Immunogistogochemical Study of Lymph Nodes in Breast Cancer. Creative surgery and oncology. 2019;9(4):266-272. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-266-272

Просмотров: 31


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)