Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Экзосомальные длинные некодирующие РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при раке

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-297-304

Полный текст:

Аннотация

Обширное изучение внеклеточных везикул началось примерно десять лет назад. Экзосомы — это внеклеточные мембранные везикулы диаметром 30–100 нм, которые секретируются различными типами клеток и присутствуют в большинстве биологических жидкостей. Долгое время считались нефункциональными клеточными компонентами, а на сегодняшний день уже доказано, что являются средством межклеточного обмена информацией. Они могут перемещать биоактивные молекулы, такие как белки, липиды, РНК и ДНК. Несколько исследований показали, что их содержимое, включая белки и некодирующие нуклеиновые кислоты, могут представлять особый интерес в качестве биомаркеров заболеваний. Из этих молекул наиболее привлекательными являются некодирующие РНК (нкРНК), включая микроРНК и длинные некодирующие РНК (lncRNA). LncRNAs являются большой группой некодирующих РНК (ncRNAs) длиной более 200 нуклеотидов. LncRNAs как факторы регуляции играют важную роль в сложных клеточных процессах, таких как апоптоз, рост, дифференцировка, пролиферация и т. д. Несмотря на многие достижения в области диагностики и терапии (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия), рак по-прежнему остается одной из наиболее важных проблем общественного здравоохранения во всем мире. С каждым днем все лучше описывается роль экзосом в развитии рака и метастазировании. Жидкостная биопсия была разработана для выявления рака на ранней стадии на основе минимально инвазивных и серийных исследований жидкости организма с преимуществом отслеживания развития опухоли в режиме реального времени. Фактически были обнаружены циркулирующие lncRNAs в экзосомах, которые подтвердили, что они тесно связаны с онкогенезом, метастазированием и терапией. В этом материале мы представляем обзор текущих исследований функциональной роли экзосомальных lncRNAs при раке и обсуждаем их потенциальное клиническое применение в качестве диагностических биомаркеров и терапевтических мишеней для рака.

Для цитирования:


Бейлерли О.А., Гареев И.Ф., Павлов В.Н., Shiguang Z., Xin C., Кудряшов В.В. Экзосомальные длинные некодирующие РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при раке. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):297-304. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-297-304

For citation:


Beylerli O.A., Gareev I.F., Pavlov V.N., Shiguang Z., Xin C., Kudriashov V.V. Exosomal Long NonCoding Rnas as Cancer Biomarkers and Therapeutic Targets. Creative surgery and oncology. 2019;9(4):297-304. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-297-304

Введение

Экзосомы — это внеклеточные везикулы диаметром от 30 до 100 нм [1]. Эти наноразмерные везикулы генерируются в мультивезикулярных эндосомах и высвобождаются клетками путем слияния этих компартментов с плазматической мембраной [2]. Они являются важными компонентами межклеточной коммуникации путем доставки внутриклеточных компонентов, таких как ДНК, РНК и белки [3]. Экзосомы могут высвобождаться различными типами клеток, включая иммунные клетки и опухолевые клетки [4, 5]. Опухолевые клетки выделяют больше экзосом, чем нормальные клетки [6]. Секретируемые экзосомы могут быть захвачены соседними или удаленными клетками [7, 8]. Примечательно, что опухолевые экзосомы играют важную роль в онкогенезе и прогрессировании опухоли. Кроме того, обнаружено, что экзосомы присутствуют во всех видах жидкостей организма, таких как слюна, кровь и моча [9]. Доступность экзосом почти во всех жидкостях организма демонстрирует их потенциал в качестве перспективных неинвазивных биомаркеров для различных типов рака. Некодирующие РНК (нкРНК) составляют большую часть транскрибируемой РНК. Длинные некодирующие РНК (lncRNAs) — это нкРНК размером более 200 нуклеотидов [10]. LncRNAs регулируют биологическую активность различными способами, включая транскрипционную регуляцию, посттранскрипционную регуляцию, регуляцию трансляции и локализацию белковых клеток. Также обнаружено, что lncRNAs играют необходимую роль в прогрессировании и прогнозе опухолей [11]. LncRNAs выполняют важные регуляторные функции в фундаментальных патологических и биологических процессах, что помогает объяснить использование lncRNAs и соответствующих им белков или пептидов для диагностики и терапии рака [12]. Установлено, что большое количество lncRNAs стабильно присутствует в экзосомах и может выделяться в кровеносную систему человека [13]. Циркулирующие экзосомальные lncRNAs привлекают внимание исследователей в области онкологии. Экзосомальные lncRNAs могут перемещаться в клетки-реципиенты, где они передают фенотипические изменения. Обнаружено, что полученные из экзосом lncRNAs участвуют в опухолевом росте, метастазировании, ангиогенезе и химиорезистентности. Кроме того, экзосомальные lncRNAs могут перепрограммировать клетки в микроокружении опухоли, способствуя тем самым развитию опухоли. Будучи внутри экзосом, lncRNAs могут секретироваться в различные жидкости организма [14]. LncRNAs в экзосомах защищены от опосредованной рибонуклеазой деградации и стабильно присутствуют в жидкостях организма [15]. Экзосомальные lncRNAs могут иметь потенциал в качестве биомаркеров для различных типов рака [16]. Клиническое значение экзосомальных lncRNAs еще предстоит полностью изучить. Таким образом, lncRNAs привлекают все большее внимание в области исследований экзосом. В этом обзоре мы обобщаем современные знания о вкладе экзосомальных lncRNAs в прогрессирование рака, а также обсуждаем их потенциальное клиническое применение в качестве новых биомаркеров и терапевтических мишеней при лечении рака.

LncRNAs

В настоящее время все больше данных свидетельствуют о том, что lncRNAs оказывают значительное влияние на различные молекулярные механизмы. Предыдущие исследования показали, что мутации некодирующего генома широко распространены при различных заболеваниях человека [17]. Регуляторные мутации ДНК могут широко влиять на транскрипцию, изменяя активность энхансера и промотора или состояния хроматина, что приводит к дифференциальной экспрессии lncRNAs при раке [18]. LncRNAs регулируют селективный сплайсинг и стабильность мРНК [19]. Кроме того, lncRNAs контролируют посттранскрипционную регуляцию, функционируя как ceRNAs (конкурирующие эндогенные RNAs) или губки miRNA [20, 21]. LncRNAs также могут напрямую взаимодействовать с важными сигнальными белками (например, фосфорилировать) и модулировать их функции [22]. Некоторые lncRNAs кодируют функциональные микропептиды с помощью небольших открытых рамок считывания [23]. Сообщалось, что дерегуляция lncRNAs участвует в пролиферации, метастазировании и рецидивировании множества разновидностей рака.

Экзосомы и циркулирующие экзосомальные lncRNAs

Экзосомы — это внеклеточные везикулы диаметром 30-100 нм с двухслойной липидной структурой. Процесс образования экзосом в основном зависит от эндо- цитоза клеточной мембраны с образованием эндосом. Эндосомальная лимитирующая мембрана встречается во множестве депрессий и внутренне прорастает, образуя внутрипросветные везикулы, которые превращают ранние эндосомы в многовезикулярные тела (МВТ), то есть поздние эндосомы. МВТ могут сливаться с плазматической мембраной и секретироваться внеклеточно с образованием экзосом. Следовательно, экзосомы содержат большое количество нуклеиновых кислот (ДНК и нкРНК, включая мРНК, микроРНК и lncRNA), белков и липидов. Они воздействуют на клетки реципиента, перенося эти вещества [24, 25]. Способ, которым экзосомы связываются с реципиентными клетками, зависит от размера экзосом и веществ, которые они переносили. В настоящее время считается, что комбинация экзосом происходит главным образом следующими тремя способами: (1) связывание с реципиентными клетками путем прямого слияния с клеточной мембраной; (2) связывание с помощью клатрин-опосредованного, кавеолин-опосредованного или липид-опосредованного плота эндоцитоза; и (3) прямой фагоцитоз реципиентной клеткой. Также было показано, что связывание экзосом с реципиентными клетками может быть вовлечено в микропиноцитоз [26]. Экзосомы содержат множество нкРНК. Было обнаружено, что экзосомальная miRNA, один из основных типов ncRNAs, является новым биомаркером при различных формах рака [27].

В последние годы было определено, что IncRNAs регулируют экспрессию генов с помощью различных механизмов [28]. Было показано, что IncRNA играет важную роль в онкогенезе и метастазировании [29]. Интересно, что Dong et al. изучили содержание РНК в экзосомах, апоптотических телах, микровезикулах в крови и обнаружили, что IncRNAs в крови в основном распределяются в экзосомах, что позволяет предположить, что lncRNAs могут секретироваться в кровь в виде внеклеточных везикул [30]. Также было показано, что lncRNAs из экзосом стабильны в других жидкостях организма, таких как моча, слюна, цереброспинальная жидкость. Следовательно, циркулирующие экзосомальные lncRNAs считаются значимыми для диагностики рака, мониторинга прогноза и лечения рака [31].

Функции экзосомальных IncRNAs при раке

Экзосомальные IncRNAs могут быть использованы в качестве раковых биомаркеров и активно участвуют в онкогенезе, устойчивости к лекарственным средствам от рака, передаче сигналов гипоксии и эпителиальномезенхимальном переходе (ЭМП).

Биомаркер рака

Специфические lncRNAs, содержащиеся в везикулах, происходящих из раковых клеток, могут быть измеримыми и неинвазивными клиническими биомаркерами [32]. Кроме того, экзосомы предотвращают деградацию белков и РНК, что делает их интактными и функциональными [33]. В статьях, опубликованных на сегодняшний день, экзосомальные lncRNAs, связанные с диагнозом и прогнозом рака, составляют большинство пунктов. Сывороточные lncRNAs обычно используются при обнаружении рака. LncARSR высоко экспрессируется в плазме пациентов с почечно-клеточным раком. Кроме того, уровень IncRNA-ARSR в плазме снижается после резекции опухоли и снова повышается при рецидиве. Также наблюдаются корреляции между IncRNA-ARSR в плазме и выживаемостью без прогрессирования у пациентов с почечно-клеточным раком, которые прошли терапию сунитинибом [34]. Уровни экспрессии экзосомального ZFAS1 повышены у пациентов с карциномой желудка и связаны с лимфатическим метастазированием и стадией TNM [35]. Кроме того, с высокой диагностической чувствительностью и специфичностью (80,0 и 75,7 %) экзосомальный ZFAS1 является перспективным биомаркером для диагностики рака желудка. Экзосомальные lncRNAs также могут быть биомаркерами для плоскоклеточного рака гортани и холангиокарциномы [36, 37].

В дополнение к сыворотке экзосомальные lncRNAs, извлеченные из других биологических жидкостей, также признаны вероятными биомаркерами. Экзосомальная lncRNA MALAT1, HOTAIR и MEG3 по-разному экспрессируются в образцах рака шейки матки, что свидетельствует о том, что эти lncRNAs могут быть перспективными биомаркерами при обнаружении рака шейки матки [38]. Кроме того, несколько lncRNAs (HOTAIR, HOX-AS-2, MALAT1, SOX2, OCT4, HYMA1, LINC00477, LOC100506688 и OTX2-AS1) обогащены в экзосомах мочи пациентов с раком мочевого пузыря [39]. Несмотря на различные сообщения об экзосомальных lncRNAs, функционирующих как опухолевые биомаркеры, некоторые из этих исследований не определяли чувствительность и специфичность lncRNAs при применении к пациентам.

Гипоксия и ЭМП

Гипоксия при раковой патологии считается значимым элементом. Опухолевые клетки часто используют передачу сигналов гипоксии для поддержания пролиферативного ответа при нормоксии и избежания остановки роста при гипоксии [40]. Takahashi et al. впервые выявили, что lncRNA-ROR является чувствительной к гипоксии и может способствовать выживанию раковых клеток в ишемических условиях. Что еще более важно, эти исследователи обнаружили, что lncRNA-ROR может модулировать межклеточные реакции на гипоксию посредством переноса внеклеточных везикул. Кроме того, передача сигналов гипоксии часто стимулирует процесс клеточного эпителиально-мезенхимального перехода, который является критическим регулятором метастазирования. Было показано, что некоторые экзосомальные lncRNAs влияют на передачу сигналов ЭМП в раковых клетках. Xue et al. обнаружили, что UMUC2 оказывает положительное влияние на пролиферацию, миграцию и инвазию клеток при инкубации с гипоксическими экзосомами [41]. Более того, по сравнению с экзосомами, полученными из нормоксических клеток, lncRNA-UCA1 обогащена экзосомами, происходящими из гипоксических клеток. Эти lncRNA-UCA1, содержащие экзосомы, могут усиливать онкогенез как in vivo, так и in vitro и вызывать трансформацию ЭМП в клетках. Transforming growth factor (TGF)-P может стимулировать ЭМП и дополнительно вызывать инвазию и метастазирование при раке поджелудочной железы [42].

Резистентность к лекарственным средствам LncRNA-UCA1 заметно поднялась в резистентных к тамоксифену клетках рака молочной железы и их производных экзосомах [43]. LncRNA-UCA1 может быть перенесен из устойчивых к тамоксифену клеток рака молочной железы в чувствительные к тамоксифену клетки через экзосомы. В реципиентных клетках эк- зосомная доставка lncRNA-UCA1 обеспечивает устойчивость к тамоксифену раковых клеток посредством ингибирования апоптоза путем подавления активации каспазы-3. Напротив, потеря lncRNA-UCA1 привела к значительному снижению устойчивости к тамоксифену в клетках рака молочной железы. SNHG14 (lncRNA-small nucleolar RNA host gene 14) был обогащен резистентными к трастузумабу клетками рака молочной железы по сравнению с чувствительными клетками рака молочной железы [44]. Анализ потери функциональности показал, что глушение lncRNA- SNHG14 может усилить индуцированную трастузумабом цитотоксичность. Внеклеточная lncRNA-SNHG14 может быть включена в экзосомы и перенесена в чувствительные раковые клетки, следовательно, передавая устойчивость к трастузумабу. Опосредованный экзосомой перенос lncRNA-SNHG14 может приводить к устойчивости к трастузумабу раковых клеток-реципиентов путем активации сигнального пути Bcl-2/Bax. Кроме того, экспрессия сывороточной экзосомальной lncRNA-SNHG14 была выше у пациентов, которые показали устойчивость к лечению трастузумабом, в отличие от чувствительных пациентов. В совокупности lncRNA-SNHG14 может служить многообещающей терапевтической мишенью для вмешательства при раке молочной железы.

LncRNA RP11-838N2.4 (lncRP11-838N2.4) экспрессировалась в большом количестве в устойчивых к эрлотинибу клетках НМРЛ по сравнению с нормальными клетками НМРЛ [45]. FOXO1 (Forkhead box protein O1), супрессор транскрипции, негативно регулирует lncRP11-838N2.4 путем рекрутирования гистондеацетилазы [46]. LncRP11-838N2.4 может быть перенесен из устойчивых к эрлотинибу клеток НМРЛ в чувствительные клетки через экзосомы, что придает устойчивость к эрлотинибу реципиентным раковым клеткам. Механически lncRP11-838N2.4 был способен ингибировать клеточную цитотоксичность, индуцированную эрлотинибом, путем подавления уровней расщепленной PARP (poly(ADP-ribose) polymerase) и расщепленной каспазы-3. Уровень экзосомального lncRP11-838N2.4 в сыворотке был повышен у пациентов с резистентностью к эрлотинибу по сравнению с пациентами с чувствительностью к лечению эрлотинибом. Таким образом, экзосомный lncRP11-838N2.4 может быть потенциальной терапевтической мишенью для пациентов с НМРЛ. Экспрессия lncRNA PART1 была повышена в клетках, устойчивых к гефитинибу, по сравнению с клетками плоскоклеточного рака пищевода (ПКРП) [47]. Глушение lncRNA PART1 усиливало гибель клеток, индуцированную гефитинибом, в то время как повышенный PART1 способствовал устойчивости клеток ПКРП к гефитинибу, функционируя как конкурирующая эндогенная РНК (ceRNA) против miR-129 для повышения экспрессии Bcl-2. PART1 может быть упакован в экзосомы и доставлен в чувствительные клетки, следовательно, распространяя устойчивость к гефитинибу. Кроме того, высокий уровень экзосомальной PART1 в сыворотке коррелировал с устойчивостью опухоли к лечению гефитинибом у пациентов с ПКРП. Часть 1, переданная экзосомами, участвовала в регуляции ответов гефитиниба в ПКРП. LncARSR коррелировал с клинически слабым ответом на сунитиниб у пациентов с запущенной ПКК [48]. LncARSR был активирован в сунитиниб-резистентных клетках ПКК по сравнению с их родительскими клетками. LncARSR усиливал устойчивость к сунитинибу клеток ПКК посредством конкурентного связывания miR-34/miR-449 для облегчения экспрессии онкогенных рецепторных тирозинкиназ AXL и c-Met. Аналогично уровень экзосомального lncARSR был значительно выше в резистентных к сунитинибу клетках ПКК, чем в родительских клетках. LncARSR может транспортироваться в чувствительные клетки через экзосомы. Переносимый экзосомой lncARSR придает резистентность к сунитинибу реципиентным клеткам ПКК и эндотелиальным клеткам. Глушение lncARSR in vivo может восстановить ответ сунитиниба при ПКК. Эти данные указывают на то, что lncARSR может работать в качестве потенциальной терапевтической мишени для устранения устойчивости к сунитинибу при ПКК.

Таким образом, экзосомальные lncRNAs играют важную роль в передаче свойств химиорезистентности опухоли, следовательно, снижая эффективность химиотерапевтических агентов. В опухолевых клетках lncRNAs, передаваемые экзосомами, ингибируют клеточную гибель, вызванную химиотерапией, и способствуют выживанию клеток путем регулирования пути клеточного апоптоза. Химиотерапия является основным методом лечения широкого спектра раковых заболеваний [49]. Тем не менее лекарственная устойчивость является преобладающей причиной заболеваемости и смертности у онкологических больных и будет оставаться острой проблемой в клинической терапии рака [50]. Следовательно, дальнейшие исследования роли экзосомальных lncRNAsв химиорезистентности опухолей приведут к разработке таких биомаркеров, как новые мишени для лечения рака. Миметики и/или антагонисты для каждой мишени экзосомальной lncRNAможно использовать в качестве дополнительной терапии для повышения эффективности обычных химиотерапевтических агентов.

Циркулирующие экзосомальные lncRNAs в терапии рака

Помимо того что они являются биомаркерами для ранней диагностики и прогноза рака, экзосомальные lncRNAs показали свою важную роль в лекарственной устойчивости опухолевых клеток, что предполагает клиническое применение в терапии. Гефитиниб, ингибитор тирозинкиназы, в настоящее время используется в качестве первой линии лечения пациентов с раком легкого, но он часто сопровождается лекарственной устойчивостью и влияет на терапевтический эффект [51]. Интересно, что экзосомальная lncRNAобнаруживает значительную корреляцию с устойчивостью к гефитинибу. Высвобождаемая опухолью lncRNAH19 способствовала устойчивости гефитиниба к пациентам с НМРЛ посредством упаковки в экзосомы [52]. Следовательно, онкологи могли бы предсказать реакцию гефитиниба на пациентов с НМРЛ, обнаружив экзосо- мальную lncRNAH19 и подготовившись к следующей целевой терапии. Кроме того, экзосомопосредованный перенос lncRNAPART1 индуцировал резистентность к гефитинибу при ПКРП посредством функционирования в качестве конкурирующей эндогенной РНК (ceRNA) [53]. Эти результаты показывают, что экзосомальные lncRNAsмогут быть использованы в качестве терапевтических мишеней. Сунитиниб представляет собой пероральный низкомолекулярный TKI (tyrosinekinaseinhibitor) с множественными эффектами ингибирования ангиогенеза опухоли и роста противоопухолевых клеток. Лечение сунитинибом было активным у большинства пациентов с запущенной ПКК и было связано с управляемой токсичностью [54]. Было установлено, что lncRNAARSR способствует устойчивости сунитиниба к клетке ПКК, действуя в качестве ceRNA [55]. Чтобы улучшить терапевтический эффект противоопухолевой химиотерапии, нацеливание на экзосомальную lncRNA может усилить реакцию современных клинических препаратов против рака первой линии на различные опухоли.

Экспрессия lncRNA UCA1 была заметно выше в устойчивых к цетуксимабу клетках колоректального рака (КРР) и их экзосомах. Циркулирующие UCA1- содержащие экзосомы могут предсказать клинический результат терапии цетуксимабом у пациентов с КРР, и экспрессия UCA1 была значительно выше у пациентов с прогрессирующим заболеванием или стабильным заболеванием, чем у пациентов с частичным или полным ответом. Кроме того, экзосомы, полученные из устойчивых к цетуксимабу клеток, могут изменять экспрессию UCA1 и передавать устойчивость к цетуксимабу чувствительным клеткам [56]. Эти результаты показали способность UCA1-содержащих экзосом передавать устойчивость к лекарственным средствам и потенциальное клиническое использование для прогнозирования устойчивости к цетуксимабу. Таким образом, жидкостная биопсия путем обнаружения экзосомальной lncRNA обеспечивает минимально инвазивный мониторинг реакции лекарственного средства в режиме реального времени и более точную информацию для клиницистов о введении нужного лекарства.

Заключение

Пациенты с раком часто не могут проходить высокоинвазивные обследования из-за плохого физического состояния. Новый тип минимально инвазивного, воспроизводимого обнаружения в реальном времени крайне желателен. Таким образом, жидкая биопсия на основе lncRNA из экзосом неизбежно станет новым способом диагностики и прогнозирования рака в будущем. Большинство экзосомальных lncRNAs могут стабильно присутствовать в жидкостях организма человека благодаря защите экзосом. Фактически было подтверждено, что lncRNAs тесно связаны с развитием рака. Следовательно, экзосомальные lncRNAs имеют широкий спектр применений в диагностике, прогнозировании и лечении рака [57, 58]. Хотя исследования экзосомальных lncRNAs увеличиваются, широкое клиническое использование не имело места. Во-первых, необходимо полностью изучить клиническое значение экзосомальных lncRNAs в диагностике, прогнозе и лечении рака. Чтобы использовать экзосомальные lncRNAs в качестве новых биомаркеров, требуется высокая чистота и точность lncRNAs в экзосомах для обнаружения. В настоящее время разработано много методов для экстракции экзосом, каждый из которых имеет много преимуществ и недостатков [59]. Процедуры выделения и очистки экзосом должны постоянно оптимизироваться для улучшения качества экзосомальных lncRNAs [60]. Кроме того, метод загрузки лекарств через экзосомы все еще нуждается в улучшении. Наночастицы требуют долгосрочного и более глубокого изучения. С быстрым развитием высокопроизводительных нанотехнологий будет определена клиническая роль и точный механизм эк- зосомальной IncRNA в процессах развития рака. Циркулирующие экзосомальные IncRNAs в качестве биомаркеров имеют огромный потенциал.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Список литературы

1. Kalluri R. The biology and function of exosomes in cancer. J Clin Invest. 2016;126(4):1208–15. DOI: 10.1172/JCI81135

2. Tomasetti M., Lee W., Santarelli L., Neuzil J. Exosome-derived microRNAs in cancer metabolism: possible implications in cancer diagnostics and therapy. Exp Mol Med. 2017;49(1):e285. DOI: 10.1038/ emm.2016.153

3. Raposo G., Stoorvogel W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol. 2013;200(4):373–83. DOI: 10.1083/jcb.201211138

4. Chettimada S., Lorenz D.R., Misra V., Dillon S.T., Reeves R.K., Manickam C., et al. Exosome markers associated with immune activation and oxidative stress in HIV patients on antiretroviral therapy. Sci Rep. 2018;8(1):7227. DOI: 10.1038/s41598-018-25515-4

5. King H.W., Michael M.Z., Gleadle J.M. Hypoxic enhancement of exosome release by breast cancer cells. BMC Cancer. 2012;12:421. DOI: 10.1186/1471-2407-12-421

6. Sun Z., Shi K., Yang S., Liu J., Zhou Q., Wang G., et al. Effect of exosomal miRNA on cancer biology and clinical applications. Mol Cancer. 2018;17(1):147. DOI: 10.1186/s12943-018-0897-7

7. Melo S.A., Sugimoto H., O’Connell J.T., Kato N., Villanueva A., Vidal A., et al. Cancer exosomes perform cell-independent microRNA biogenesis and promote tumorigenesis. Cancer Cell. 2014;26(5):707–21. DOI: 10.1016/j.ccell.2014.09.005

8. Peinado H., Aleckovic M., Lavotshkin S., Matei I., Costa-Silva B., Moreno-Bueno G., et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nat Med. 2012;18(6):883–91. DOI: 10.1038/nm.2753

9. Ogawa Y., Kanai-Azuma M., Akimoto Y., Kawakami H., Yanoshita R. Exosome-like vesicles with dipeptidyl peptidase IV in human saliva. Biol Pharm Bull. 2008;31(6):1059–62. DOI: 10.1248/bpb.31.1059

10. Fu Y., Li C., Luo Y., Li L., Liu J., Gui R. Silencing of long non-coding RNA MIAT sensitizes lung cancer cells to gefitinib by epigenetically regulating miR-34a. Front Pharmacol. 2018;9;82. DOI: 10.3389/fphar.2018.00082

11. Cai T., Liu Y., Xiao J. Long noncoding RNA MALAT1 knockdown reverses chemoresistance to temozolomide via promoting microRNA-101 in glioblastoma. Cancer Medicine. 2018;7(4);1404–15. DOI: 10.1002/cam4.1384

12. Pang Y., Mao C., Liu S. Encoding activities of non-coding RNAs. Theranostics. 2018;8(9);2496–507. DOI: 10.7150/thno.24677

13. Qi P., Zhou X.Y., Du X. Circulating long non-coding RNAs in cancer: current status and future perspectives. Mol Cancer. 2016;15(1);39. DOI: 10.1186/s12943-016-0524-4

14. Enderle D., Spiel A., Coticchia C.M., Berghoff E., Mueller R., Schlumpberger M., et al. Characterization of RNA from exosomes and other extracellular vesicles isolated by a novel spin column-based method. PLoS One. 2015;10(8);e0136133. DOI: 10.1371/journal.pone.0136133

15. Zhou R., Chen K.K., Zhang J., Xiao B., Huang Z., Ju C., et al. The decade of exosomal long RNA species: an emerging cancer antagonist. Mol Cancer. 2018;17(1);75. DOI: 10.1186/s12943-018-0823-z

16. Dong L., Lin W., Qi P., Xu M.D., Wu X., Ni S., et al. Circulating long RNAs in serum extracellular vesicles: their characterization and potential application as biomarkers for diagnosis of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomark Prev. 2016;25(7):1158–66. DOI: 10.1158/10559965.EPI-16-0006

17. Maurano M.T., Humbert R., Rynes E., Thurman R.E., Haugen E., Wang H., et al. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA. Science. 2012;337(6099):1190–5. DOI: 10.1126/science.1222794

18. Schmitt A.M., Chang H.Y. Long noncoding RNAs in cancer pathways. Cancer Cell. 2016;29(4):452–63. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.03.010

19. Peng Z., Zhang C., Duan C. Functions and mechanisms of long noncoding RNAs in lung cancer. Onco Targets Ther. 2016;9;4411–24. DOI: 10.2147/OTT.S109549

20. Cao C., Zhang T., Zhang D., Xie L., Zou X., Lei L., et al. The long noncoding RNA, SNHG6-003, functions as a competing endogenous RNA to promote the progression of hepatocellular carcinoma. Oncogene. 2017;36(8):1112–22. DOI: 10.1038/onc.2016.278

21. Hu Y., Wang J., Qian J., Kong X., Tang J., Wang Y., et al. Long noncoding RNA GAPLINC regulates CD44-dependent cell invasiveness and associates with poor prognosis of gastric cancer. Cancer Res. 2014;74(23):6890–902. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0686

22. Li D., Liu X., Zhou J., Hu J., Zhang D., Liu J., et al. Long noncoding RNA HULC modulates the phosphorylation of YB-1 through serving as a scaffold of extracellular signal-regulated kinase and YB-1 to enhance hepatocarcinogenesis. Hepatology. 2017;65(5):1612–27. DOI: 10.1002/hep.29010

23. Andrews S.J., Rothnagel J.A. Emerging evidence for functional peptides encoded by short open reading frames. Nat Rev Genet. 2014;15(3):193–204. DOI: 10.1038/nrg3520

24. Xu R., Rai A., Chen M., Suwakulsiri W., Greening D.W., Simpson R.J. Extracellular vesicles in cancer — implications for future improvements in cancer care. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(10):617–38. DOI: 10.1038/s41571-018-0036-9

25. Trajkovic K., Hsu C., Chiantia S., Rajendran L., Wenzel D., Wieland F., et al. Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes. Science. 2008;319(5867):1244–7. DOI: 10.1126/science.1153124

26. Mulcahy L.A., Pink R.C., Carter D.R. Routes and mechanisms of extracellular vesicle uptake. J Extracell Vesicles. 2014;3. DOI: 10.3402/jev.v3.24641

27. Jin X., Chen Y., Chen H., Fei S., Chen D., Cai X., et al. Evaluation of tumor-derived exosomal miRNA as potential diagnostic biomarkers for early-stage non-small cell lung cancer using next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5311–9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0577

28. Engreitz J.M., Haines J.E., Perez E.M., Munson G., Chen J., Kane M., et al. Local regulation of gene expression by lncRNA promoters, transcription and splicing. Nature. 2016;539(7629):452–5. DOI: 10.1038/nature20149

29. Lin C., Wang Y., Wang Y., Zhang S., Yu L., Guo C., et al. Transcriptional and posttranscriptional regulation of HOXA13 by lncRNA HOTTIP facilitates tumorigenesis and metastasis in esophageal squamous carcinoma cells. Oncogene. 2017;36(38):5392–406. DOI: 10.1038/onc.2017.133

30. Dong L., Lin W., Qi P., Xu M.D., Wu X., Ni S., et al. Circulating long RNAs in serum extracellular vesicles: their characterization and potential application as biomarkers for diagnosis of colorectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(7):1158–66. DOI: 10.1158/10559965.EPI-16-0006

31. Zhou R., Chen K.K., Zhang J., Xiao B., Huang Z., Ju C., et al. The decade of exosomal long RNA species: an emerging cancer antagonist. Mol Cancer. 2018;17(1):75. DOI: 10.1186/s12943-018-0823-z

32. Revenfeld A.L.S., Bæk R., Nielsen M.H., Stensballe A., Varming K., Jørgensen M. Diagnostic and prognostic potential of extracellular vesicles in peripheral blood. Clin Ther. 2014;36(6):830–46. DOI: 10.1016/j.clinthera.2014.05.008

33. Skog J., Wurdinger T., Rijn S., Meijer D., Gainche L., Esteves M.S., et al. Glioblastoma microvesicles transport RNA and protein that promote tumor growth and provide diagnostic biomarkers. Nat Cell Biol. 2008;10(12):1470–6. DOI: 10.1038/ncb1800

34. Qu L., Ding j., Cheng Chen, Zhen Jie Wu, Bing Liu, Yi Gao, et al. Exosome-transmitted lncARSR promotes sunitinib resistance in renal cancer by acting as a competing endogenous RNA. Cancer Cell. 2016;29(5);653–68. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.03.004

35. Pan L., Liang W., Fu M., Huang Z.H., Li X., Zhang W., et al. Exosomesmediated transfer of long noncoding RNA ZFAS1 promotes gastric cancer progression. J Cancer Res Clin Oncol. 2017;143(6):991–1004. DOI: 10.1007/s00432-017-2361-2

36. Wang J., Zhou Y., Lu J., Sun Y., Xiao H., Liu M., et al. Combined detection of serum exosomal miR-21 and HOTAIR as diagnostic and prognostic biomarkers for laryngeal squamous cell carcinoma. Med Oncol. 2014;31(9):148. DOI: 10.1007/s12032-014-0148-8

37. Ge X., Wang Y., Nie J., Li Q., Tang L., Deng X., et al. The diagnostic/prognostic potential and molecular functions of long non-coding RNAs in the exosomes derived from the bile of human cholangiocarcinoma. Oncotarget. 2017;25;8(41):69995–70005. DOI: 10.18632/oncotarget.19547

38. Zhang J., Liu S.C., Luo X.H., Tao G.X., Guan M., Yuan H., et al. Exosomal long noncoding RNAs are differentially expressed in the cervicovaginal lavage samples of cervical cancer patients. J Clin Lab Anal. 2016;30(6):1116–21. DOI: 10.1002/jcla.21990

39. Berrondo C., Flax J., Kucherov V., Siebert A., Osinski T., Rosenberg A., et al. Expression of the long non-coding RNA HOTAIR correlates with disease progression in bladder cancer and is contained in bladder cancer patient urinary exosomes. PLoS One. 2016;11(1):e0147236. DOI: 10.1371/journal.pone.0147236

40. Guo K., Yao J., Yu Q., Li Z., Huang H., Cheng J., et al. The expression pattern of long non-coding RNA PVT1 in tumor tissues and in extracellular vesicles of colorectal cancer correlates with cancer progression. Tumor Biology. 2017;39(4). DOI: 10.1177/1010428317699122

41. Xue M., Chen W., Xiang A., Wang R., Chen H., Pan J., et al. Hypoxic exosomes facilitate bladder tumor growth and development through transferring long non-coding RNA-UCA1. Mol Cancer. 25;16(1):143. DOI: 10.1186/s12943-017-0714-8

42. David C.J., Huang Y.H., Chen M., Su J., Zou Y., Bardeesy N., et al. TGF-β Tumor Suppression through a Lethal EMT. Cell. 2016;164(5):1015–30. DOI: 10.1016/j.cell.2016.01.009

43. Xu C.G., Yang M.F., Ren Y.Q., Wu C.H., Wang L.Q. Exosomes mediated transfer of lncRNA UCA1 results in increased tamoxifen resistance in breast cancer cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(20):4362–8. PMID: 27831634

44. Dong H., Wang W., Chen R., Zhang Y., Zou K., Ye M., et al. Exosomemediated transfer of lncR-NASNHG14 promotes trastuzumab chemoresistance in breast cancer. Int J Oncol. 2018;53(3):1013–26. DOI: 10.3892/ijo.2018.4467

45. Zhang W., Cai X., Yu J., Lu X., Qian Q., Qian W. Exosome-mediated transfer of lncRNA RP11838N2.4 promotes erlotinib resistance in nonsmall cell lung cancer. Int J Oncol. 2018;53(2):527–38. DOI: 10.3892/ijo.2018.4412

46. Schmidt M., Fernandez de Mattos S., van der Horst A., Klompmaker R., Kops G.J., Lam E.W., et al. Cell cycle inhibition by FoxO forkhead transcription factors involves downregulation of cyclin D. Mol Cell Biol. 2002;22(22):7842–52. DOI: 10.1128/mcb.22.22.7842-7852.2002

47. Kang M., Ren M., Li Y., Fu Y., Deng M., Li C. Exosome-mediated transfer of lncRNA PART1 induces gefitinib resistance in esophageal squamous cell carcinoma via functioning as a competing endogenous RNA. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):171. DOI: 10.1186/s13046018-0845-9

48. Qu L., Ding J., Chen C., Wu Z.J., Liu B., Gao Y., et al. Exosome-transmitted lncARSR promotes sunitinib resistance in renal cancer by acting as a competing endogenous RNA. Cancer Cell. 2016;29(5):653–68. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.03.004

49. Von Hoff D.D., Ervin T., Arena F.P., Chiorean E.G., Infante J., Moore M., et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med. 2013;369(18):1691–703. DOI: 10.1056/NEJMoa1304369

50. Senthebane D.A., Rowe A., Thomford N.E., Shipanga H., Munro D., Mazeedi MAMA, et al. The role of tumor microenvironment in chemoresistance: to survive, keep your enemies closer. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1586. DOI: 10.3390/ijms18071586

51. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., Sugawara S., Oizumi S., Isobe H., et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380–8. DOI: 10.1056/NEJMoa0909530

52. Lei Y., Guo W., Chen B., Chen L., Gong J., Li W. Tumor-released lncRNA H19 promotes gefitinib resistance via packaging into exosomes in non‑small cell lung cancer. Oncol Rep. 2018;40(6):3438–46. DOI: 10.3892/or.2018.6762

53. Kang M., Ren M., Li Y., Fu Y., Deng M., Li C. Exosome-mediated transfer of lncRNA PART1 induces gefitinib resistance in esophageal squamous cell carcinoma via functioning as a competing endogenous RNA. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):171. DOI: 10.1186/s13046018-0845-9

54. Coelho R.C., Reinert T., Campos F., Peixoto F.A., de Andrade C.A., Castro T., et al. Sunitinib treatment in patients with advanced renal cell cancer: The Brazilian National Cancer Institute (INCA) experience. Int Braz J Urol. 2016;42(4):694–703. DOI: 10.1590/S1677-5538. IBJU.2015.0226

55. Qu L., Ding J., Chen C., Wu Z.J., Liu B., Gao Y., et al. Exosome-transmitted lncARSR promotes sunitinib resistance in renal cancer by acting as a competing endogenous RNA. Cancer Cell. 2016;29(5):653–68. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.03.004

56. Yang Y.N., Zhang R., Du J.W., Yuan H.H., Li Y., Wei X., et al. Predictive role of UCA1-containing exosomes in cetuximab-resistant colorectal cancer. Cancer Cell Int. 2018;18:164. DOI: 10.1186/s12935-018-0660-6

57. Fan Q., Yang L., Zhang X., Peng X., Wei S., Su D., et al. The emerging role of exosome-derived non-coding RNAs in cancer biology. Cancer Lett. 20181;414:107–115. DOI: 10.1016/j.canlet.2017.10.040

58. Yang H., Fu H., Xu W., Zhang X. Exosomal non-coding RNAs: a promising cancer biomarker. Clin Chem Lab Med. 2016;1;54(12):1871–9. DOI: 10.1515/cclm-2016-0029

59. Marrugo-Ramírez J., Mir M., Samitier J. Blood-based cancer biomarkers in liquid biopsy: a promising non-invasive alternative to tissue biopsy. Int J Mol Sci. 2018;19(10). DOI: 10.3390/ijms19102877

60. Coumans F.A.W., Brisson A.R., Buzas E.I., Dignat-George F., Drees E.E.E., El-Andaloussi S., et al. Methodological guidelines to study extracellular vesicles. Circ Res. 2017;120(10):1632–48. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309417


Об авторах

О. А. Бейлерли
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Бейлерли Озал Арзуман оглы — аспирант кафедры урологии с курсом ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



И. Ф. Гареев
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Гареев Ильгиз Фанилевич — аспирант кафедры нейрохирургии и медицинской реабилитации с курсом ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



В. Н. Павлов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Павлов Валентин Николаевич — д.м.н., член-кор РАН, профессор, ректор, зав. кафедрой урологии с курсом ИДПО

450008, Уфа, ул. Ленина, 3



Zhao Shiguang
Харбинский медицинский университет
Китай

Shiguang Zhao — профессор, зав. кафедрой нейрохирургии

150081, Хэйлунцзян, Харбин, Наньган, Баоцзянь-роуд, 157



Chen Xin
Харбинский медицинский университет
Китай

Xin Chen — ассистент кафедры нейрохирургии, врач-фармаколог

150081, Хэйлунцзян, Харбин, Наньган, Баоцзянь-роуд, 157 



В. В. Кудряшов
Западный китайский госпиталь Сычуаньского университета
Китай

Кудряшов Валентин Вадимович — аспирант отделения гастроэнтерологии

610065, провинция Сычуань, Чэнду, Йихуан-роуд



Для цитирования:


Бейлерли О.А., Гареев И.Ф., Павлов В.Н., Shiguang Z., Xin C., Кудряшов В.В. Экзосомальные длинные некодирующие РНК как биомаркеры и терапевтические мишени при раке. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):297-304. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-297-304

For citation:


Beylerli O.A., Gareev I.F., Pavlov V.N., Shiguang Z., Xin C., Kudriashov V.V. Exosomal Long NonCoding Rnas as Cancer Biomarkers and Therapeutic Targets. Creative surgery and oncology. 2019;9(4):297-304. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-4-297-304

Просмотров: 1808


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)