Эрибулин в реальной клинической практике при метастатическом раке молочной железы

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин как в Российской Федерации, так и в США. В 2018 году в США зарегистрировано более 260 000 новых случаев рака молочной железы (РМЖ) и более 40 000 смертей от данной патологии [1]. В США ожидается, что около 6 % пациентов будут иметь метастатический РМЖ [1], а у ряда пациенток с ранней стадией заболевания развиваются метастазы после первичного лечения. Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) по-прежнему трудно поддается лечению, при этом 5-летняя выживаемость составляет около 27 % [1].

Эрибулин, новый ингибитор микротрубочек, используется в США, Европе и других странах по всему миру для лечения пациенток с прогрессирующим или мРМЖ, которые резистентны для других линий терапии [2–6]. В США эрибулин одобрен для пациенток с мРМЖ, которые ранее получали более двух линий химиотерапии, включая антрациклины и таксаны либо в качестве адъюванта, либо в качестве терапии метастатического рака [4]. В Европейском союзе эрибулин в настоящее время показан для лечения пациенток с местнораспространенным или мРМЖ, которые получили более одной линии терапии, включая антрациклины и таксаны либо в качестве адъюванта, либо в качестве терапии метастатического рака [7–10].

Мезилат эрибулина представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального продукта, выделенного из морской губки Halichondria okadai [2]. Будучи членом класса противоопухолевых препаратов галихондрина, эрибулин является ингибитором динамики микротрубочек с уникальным механизмом действия на основе тубулина, который приводит к ингибированию фазы роста микротрубочек без какого-либо соответствующего ингибирования фазы укорочения [11–15].

Мезилат эрибулина (E7389) был разработан в научно-исследовательском институте компании Eisai. В 1985 году Хирата и Уэмура [16] первоначально выделили галихондрин В из естественной японской морской губки Halichondria okadai, а затем из других губок из семейств Axinella, Phakellia и Lissodendoryx [17]. Хотя молекула обладала сильной противоопухолевой активностью, ее получение из моря было затруднено, и Национальный институт рака финансировал сбор этих морских губок для исследований. Прорыв произошел в 1998 году, когда был получен синтетический аналог. Доктор Йошито Киши из Гарварда разработал полностью синтетический галихондрин B. Впоследствии синтетическая технология была лицензирована гарвардской компанией Eisai Research. Институт ВОЗ завершил синтез полученного препарата E7389 (NSC 707389) с аналогичной противоопухолевой активностью, но большей стабильностью [2]. Препарат был одобрен в течение 8 месяцев с момента его применения. Одобрение управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) было получено 15 ноября 2010 для лечения мРМЖ [18]. Одобрение было основано на впечатляющих результатах исследования EMBRACE (исследование терапии мРМЖ эрибулином в сравнении с терапией по выбору врача). В настоящее время эрибулин одобрен в 40 странах по всему миру.

Мезилат эрибулина является синтетическим аналогом галихондрина В, который представляет собой крупный полиэфирный макролид, полученный из очень сильного природного ингибитора митотических канальцев. Он имеет молекулярную массу 826,0 (729,9 для свободного основания). Эмпирическая формула — C40H59NO11•CH4O3S. Это прозрачный бесцветный раствор.

Механизм действия: эрибулин действует, подавляя динамику микротрубочек. Он связывается с плюсовыми концами микротрубочек и подавляет рост микротрубочек в межфазных клетках, не влияя на фазу укорочения и секвестры тубулина в непродуктивные агрегаты, приводящие к G2/M блокировке клеточного цикла и, в конечном счете, апоптозу после длительной митотической блокировки [19]. Его механизм отличается от других ингибиторов микротрубочек, таких как алкалоиды барвинка и таксаны, которые влияют как на фазу укорочения, так и на фазу роста. В то время как алкалоиды барвинка связываются на обоих концах (альфа и бета), таксаны и эпитилоны связываются на бета-конце и, в частности, на внутренней стороне микротрубочки. Другой отличительной особенностью является то, что эрибулин связывается либо на границе раздела альфа- и бета-субъединиц микротрубочки или только бета-субъединицы, и,следовательно, в настоящее время широко изучается при лечении пациентов с таксанорезистентным раком молочной железы, возникающим из-за мутаций бета-тубулина.

Обзор клинических исследований

Ниже приведены данные III фазы клинического исследования эрибулина при метастатическом раке молочной железы EMBRACE, где сравнивался эрибулин с монотерапией по выбору исследователя. Включались пациентки с метастатическим РМЖ, которые ранее получали по крайней мере две линии химиотерапии по поводу прогрессирующего заболевания, но в общей сложности не более пяти цитотоксических режимов. В этом исследовании наблюдалось значительное улучшение ОВ в группе эрибулина по сравнению с терапией по выбору врача; это было подтверждено в обновленном анализе, запрошенном европейскими и американскими регулирующими органами. Медиана ОВ составила 13,2 месяца для эрибулина против 10,5 месяца для терапии по выбору врача (отношение рисков [ОР] 0,81; 95 % ДИ 0,67–0,96). Кроме того, эрибулин обладал приемлемым профилем безопасности, при этом наиболее частыми нежелательными явлениями были астения или утомляемость и нейтропения [28][29]. В результате этого исследования эрибулин был одобрен более чем в 50 странах в качестве монотерапии для пациенток с прогрессирующим РМЖ на фоне, по меньшей мере, двух режимов химиотерапии, причем предшествующая терапия включала антрациклины и таксаны в адъювантной терапии или терапии метастатического рака [30–34].

Ниже приводятся данные, получение в исследовании EMBRACE. Критерии включения: женский пол; возраст 18 лет и старше; гистологически или цитологически подтвержденный рак молочной железы; до трех предыдущих режимов химиотерапии и до двух предыдущих схем химиотерапии при прогрессирующем и/или метастатическом заболевании; предшествующая терапия антрациклином и таксаном; разрешение всех токсических эффектов, связанных с химиотерапией или облучением до I степени (за исключением стабильной сенсорной невропатии II степени и алопеции). Критерии исключения: предшествующее лечение капецитабином и лучевая терапия, охватывающая более 30 % костного мозга. Пациентки с HER2-позитивной опухолью могли получать HER2-таргетную терапию до или после лечения в исследовании, но не во время лечения в исследовании.

С сентября 2006 по сентябрь 2009 года 1102 пациентки были рандомизированы: 554 — в группу эрибулина и 548 — в группу капецитабина. Исходные демографические данные пациенток и характеристики заболевания были в целом хорошо сбалансированы; были небольшие различия в процентном соотношении пациенток, у которых были положительные рецепторы эстрогена и трижды негативные раки (46,8 против 50,7 % и 27,1 против 24,5 % для эрибулина и капецитабина соответственно). В целом у 68,5 % пациенток был HER2-отрицательный рак. 20, 52,0 и 27,2 % пациенток получали исследуемую терапию в качестве первой, второй и третьей линии лечения соответственно при прогрессирующем заболевании.

Медиана ОВ составила 15,9 месяца (95 % ДИ 15,2–17,6 месяца) в группе эрибулина по сравнению с 14,5 месяца (95 % ДИ 13,1–16,0 месяца) в группе капецитабина (рис. 1А), что соответствовало HR 0,88 (95 % ДИ 0,77–1,00; Р = 056). Медиана ВБП составила 4,1 месяца (95 % ДИ 3,5–4,3 месяца) в группе эрибулина и 4,2 месяца (95 % ДИ 3,9–4,8 месяца) в группе капецитабина (HR 1,08; 95 % ДИ 0,93–1,25; Р = 30; рис. 1B).

Согласно обзору исследователей, медиана ВБП составила 4,2 месяца (95 % ДИ, 3,9–4,3 месяца) и 4,1 месяца (95 % ДИ 3,7–4,5 месяца) для эрибулина и капецитабина соответственно (ОР 0,98; 95 % ДИ 0,86–1,11; Р = 74). ЧОО по результатам независимого обзора составила 11,0 % (95 % ДИ 8,5–13,9 %) и 11,5 % (95 % ДИ 8,9–14,5 %; P = 85) для эрибулина и капецитабина соответственно. ЧОО по результатам обзора исследователей составила 16,1 % (95 % ДИ 13,1–19,4 %) и 19,9 % (95 % ДИ 16,6–23,5 %; Р = 10) для эрибулина и капецитабина соответственно.

Следует отметить, что проведены и опубликованы данные по исследованиям эрибулина в реальной клинической практике. На одном из них хотелось бы остановиться. Был проведен ретроспективный анализ пациенток с мРМЖ. Врачи, приглашенные для участия в исследовании, были участниками Cardinal Health Oncology Provider Extended Network, это группа, состоящая из более чем 7000 специалистов в области онкологии и гематологии со всей территории США. Врачи, которые были отобраны для участия в этом исследовании, заполнили первоначальный запрос о возможности, указав, что они принимали участие в лечение пациенток с мРМЖ [35]. Чтобы быть включенным в исследование, пациентка должна была иметь подтвержденный диагноз мРМЖ и начать терапию эрибулином в период с 1 января 2011 до 31 декабря 2017 года.

В исследование были включены в общей сложности 513 пациенток. Данные были собраны 46 врачами, 69,6 % из которых специализировались по гематологии или онкологии. Средний возраст на момент начала терапии эрибулином в общей популяции пациенток составлял 59,0 лет (диапазон 26–86); 32,9 % были старше 65 лет. Большинство пациенток были европеоидами (64,9 %) и не испаноязычными (89,5 %); афроамериканские пациентки составляли 26,3 % исследуемой популяции. Эрибулин чаще всего применялся в третьей линии (78,0 %). Большинство пациенток (61,0 %) имели статус по ECOG 0 или 1 до начала терапии эрибулином. В целом 45,4 % пациенток были HR+/HER2-, и у 49,9 % был трижды негативный РМЖ. В подгруппе трижды негативного РМЖ большинство пациенток получали эрибулин в третьей линии (87,9 %). Примерно у двух третей пациенток с трижды негативным РМЖ статус по ECOG был 0 или 1. Как в общей когорте, так и в подгруппе трижды негативного РМЖ на момент начала терапии эрибулином у пациенток были констатированы висцеральные метастазы. Наиболее частыми органами для метастазирования были легкие и печень (66,7 и 57,3 % соответственно).

На момент среза данных 497 (96,9 %) пациенток в общей когорте и 248 (96,9 %) пациенток в подгруппе трижды негативного рака прекратили терапию эрибулином. Среди всех пациенток, прекративших лечение, средняя продолжительность терапии эрибулином составила 5,5 месяца (диапазон 0,03–21,5) и 5,4 месяца (диапазон 1,2–21,5) в подгруппе трижды негативного рака. Среди пациенток, которые прекратили лечение эрибулином, большинство прогрессировали как в общей когорте (78,1 %), так и в группе трижды негативного рака (84,3 %). Другие причины прекращения терапии в общей когорте и подгруппе триждынегативного рака включали снижение функционального статуса (4,0 и 2,4 %), госпитализация в хоспис (5,0 и 6,1 %), паллиативная помощь (3,4 и 0,4 %), завершение запланированной продолжительности терапии эрибулином (4,8 и 4,8 %), отказ пациента (2,2 и 1,2 %) и другие причины (1,4 и 0,4 %). Сообщалось о токсичности/непереносимости в качестве причины прекращения лечения у 1,0 % пациенток в целом и у 0,4 % пациенток с трижды негативным раком.

После прекращения терапии эрибулином 175 (34,1 %) всех пациенток и 99 (38,7 %) в группе трижды негативного рака получили следующую линию терапии. Среди пациенток, которые начали другую линию лечения, среднее время до начала следующей линии составило 8,1 месяца (диапазон 1,6–22,4) в целом и 8,3 месяца (диапазон 2,1–22,4) в подгруппе трижды негативного рака.

В общей группе пациенток ЧОО составила 54,4 % (95 % ДИ 50,0–58,7 %) (рис. 2). Всего 41 пациентка (8,0 %) имела полный ответ, 238 (46,4 %) имели частичный ответ, 88 (17,2 %) стабилизацию заболевания, а у 146 (28,5 %) зарегистрирована прогрессия.

Время достижения наилучшего ответа среди пациенток с частичным или полным ответом составило в среднем 3,0 месяца [ межквартильный диапазон (IQR) 2,2, 4,1]. Продолжительность наилучшего ответа среди 261 пациентки с полным или частичным ответом составила в среднем 4,5 месяца (IQR 2,9, 7,1). Для пациенток в подгруппе трижды негативного рака ЧОО была 55,1 % (95 % ДИ 48,8–61,2 %) (рис. 2). В общей сложности у 15 (5,9 %) пациенток с трижды негативным раком был зарегистрирован полный ответ, у 126 (49,2 %) — частичный ответ, 46 (18,0 %) имели стабилизацию заболевания и 69 (27,0 %) прогрессировали. Время достижения наилучшего ответа у пациенток с полным или частичным ответом составило в среднем 2,8 месяца (IQR 2,1, 3,9), а продолжительность наилучшего ответа у 132 пациенток с полным или частичным ответом и известными датами первоначального ответа и прогрессирования составила в среднем 4,2 месяца (IQR 2,8, 6,6).

На момент прекращения сбора данных 402 (78,4 %) пациентки, в том числе 219 (85,5 %) в подгруппе трижды негативного рака, прогрессировали на терапии эрибулином. На этапе в 6 месяцев 262 пациентки (51,2 %, 95 % ДИ 46,8–55,5 %) были живы и не имели прогрессирования в общей популяции, и по состоянию на 12-месячный рубеж 94 пациентки (19,2 %, 95 % ДИ 15,8–22,8 %) были живы и без прогрессирования (рис. 3).

Выживаемость без прогрессирования, оцененная с использованием метода Каплана — Мейера, представлена на рисунке 4. Медиана ВБП пациенток в общей популяции составила 6,1 месяца (95 % ДИ 5,8–6,6) (рис. 4а). В подгруппе трижды негативного рака 125 пациенток (48,0 %, 95 % ДИ 41,8–54,0 %) были живы и не прогрессировали на 6-месячном этапе и 38 (15,4 %, 95 % ДИ 11,3–20,2 %) были живы и не прогрессировали на 12-месячном этапе (рис. 2). Медиана ВБП у пациенток в подгруппе трижды негативного рака составила 5,8 месяца (95 % ДИ 5,1–6,4) (рис. 4в).

Также в этом исследовании проведена оценка ОВ. На момент среза данных 415 (80,9 %) пациенток в общей группе и 222 (86,7 %) в подгруппе трижды негативного рака умерли. На 12-месячном этапе 43,9 % (95 % ДИ 39,6–48,2 %) пациенток были живы в общей популяции, в то время как на 24-месячном этапе только 23,9 % (95 % ДИ 20,2–27,7 %). Медиана ОВ пациенток в общей популяции составила 10,6 месяца (95 % ДИ 9,9–11,7) (рис. 5а). В подгруппе трижды негативного — 40,3 % (95 % ДИ 34,3–46,3 %) были живы на 12-месячной отметке и 17,6 % (95 % ДИ 13,1–22,6 %) были живы на рубеже в 24 месяца. Медиана ОВ пациенток в подгруппе трижды негативного рака составила 9,8 месяца (95 % ДИ 8,6–11,0) (рис. 5b).

С количеством более чем в 500 пациенток, получавших эрибулин в соответствии с утвержденными в США показаниями, приведенное выше исследование представляет собой крупнейшее ретроспективное исследование эрибулина, проведенное в популяции США на сегодняшний день. Почти 80 % пациенток в этом исследовании получали эрибулин в качестве терапии третьей линии, а остальные получали препарат в более поздних линиях терапии. Некоторые ключевые различия между популяцией пациенток в исследовании и популяцией пациенток в исследовании EMBRACE включают расовое разнообразие (26,3 % афроамериканок в этом исследовании против 4 % в EMBRACE); функциональный статус (38,8 % со статусом ECOG 2 балла в этом исследовании по сравнению с 8 % со статусом ECOG 2 балла в EMBRACE); и доля пациенток с диагнозом трижды негативного рака (49,9 % в этом исследовании против 19 % в EMBRACE). Несмотря на эти различия, клиническая польза очевидна (ЧОО составила 54,4 % в этом исследовании по сравнению с 12 % в EMBRACE) [36].

В исследование, результаты которого были опубликованы в 2017 году в России, были включены 34 пациентки с прогрессирующим метастатическим РМЖ в соответствии с показаниями к применению препарата, зарегистрированного в РФ. Все пациентки имели морфологическую верификацию диагноза, удовлетворительную функцию печени, почек и костного мозга, статус по шкале ECOG от 0 до 2. Все пациентки получили предшествующую терапию с антрациклинами и таксанами по поводу местнораспространенного и/или метастатического РМЖ. По результатам исследования ЧОО составила 26,4 %, из них 26,4 % — частичный ответ, полного ответа не зарегистрировано. Контроль роста опухоли составил 58,8 %, из них 26,4 % было частичных ответом, 32,4 % — стабилизация. Прогрессирование болезни отмечено у 41,2 % пациенток. Также отмечено, что менее предлеченные пациентки имели лучшие результаты терапии эрибулином. ЧОО почти в 2 раза превосходила этот показатель по сравнению с пациентками, получавшими эрибулин в более поздних линиях. При назначении эрибулина в ранних линиях (1–3-я линии) ЧОО составила 33,3 %, если же эрибулин назначался начиная с четвертой линии и далее, ЧОО снижалась до 18,7 % [37][38]. Спектр нежелательных явлений соответствовал данным, полученным в исследовании EMBRACE.

Достаточно интересным представляется исследование эффективности и безопасности эрибулина в японской популяции. В постмаркетинговом исследовании в Японии сообщалось об эффективности и безопасности эрибулина в клинических условиях [39]. Данные об эффективности и безопасности эрибулина в качестве первой или второй линии лечения были собраны в реальных условиях только в Японии. Таким образом, проведено 2-летнее постмаркетинговое исследование у пациенток с HER2-негативным неоперабельным или рецидивирующим раком молочной железы в клинических условиях в Японии для оценки эффективности и безопасности эрибулина, в том числе у пациенток, использующих эрибулин в качестве лечения первой или второй линии. В исследование было включено 637 пациенток с диагнозом HER2-негативного рака молочной железы. Медианы ОВ и ВБП составили 15,6 и 4,2 месяца соответственно. Продолжительность ОВ 15,6 месяца в целом была аналогична тем, о которых сообщалось в предыдущих клинических исследованиях (11,3–17,4 месяца) [40–43]. Более того, более длительная ОВ, такая как 72,1 и 22,3 месяца, была зарегистрирована в реальной клинической практике, а не в этом исследовании [44][45]. Эти различия в результатах могут быть объяснены различиями в исходных характеристиках пациента и дизайне исследования. При анализе эффективности 632 из 637 пациенток были включены в анализ выживаемости после лечения эрибулином. Во всех группах лечения первой, второй и третьей или более поздней линии медиана ОВ (95 % ДИ) составила 15,6 (13,8–17,6), 22,8 (17,3–31,0), 16,3 (12,4–19,9) и 12,6 (11,2–15,1) месяца соответственно. В целом показатели 1- и 2-летней выживаемости составили 58,2 и 35,9 % соответственно. В группах первой, второй и третьей или более поздней линии лечения показатели выживаемости в течение 1 и 2 лет были выше и составили 71,6 против 48,3 %; 58,2 против 37,0 %; и 52,0 против 29,5 % соответственно [46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы становится все более очевидным, что клинические исследования при раке могут быть не столь репрезентативными для более широкого круга пациентов, поскольку в них участвуют более молодые, здоровые пациенты. В реальной клинической практике лечение получают самые разнообразные пациентки с массой сопутствующей патологии и более низким функциональным статусом. Приведенные данные свидетельствуют, что эрибулин продемонстрировал сопоставимые результаты с исследованием EMBRACE для более широкой и разнообразной когорты пациентов. Дальнейшие исследования эрибулина в реальной клинической практике, безусловно, откроют новые возможности в терапии метастатического РМЖ.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Funding. This work is not funded.