Методы экстракорпоральной детоксикации и система гемостаза пациентов с раком яичников. Клинический случай

ВВЕДЕНИЕ

Злокачественные новообразования являются одной из лидирующих причин инвалидности и смертности во всем мире [1][2]. Согласно отчету GLOBOCAN, в 2021 году общее количество пациентов с онкологией достигло 20 миллионов новых случаев, при этом общие потери составили 10 миллионов человек. Однако следует отметить, что уровень смертности, связанный с наиболее распространенными видами рака, снижается в развитых странах в результате коррекции установленных факторов риска, скрининга, раннего выявления заболевания, а также улучшения лечения [3], что означает необходимость комплексного лечения осложнений, связанных с онкологическим процессом и терапией. Одним из наиболее частых и грозных сопутствующих состояний является повреждение почек. Следует отметить, что в нескольких исследованиях сообщалось о повышенном риске развития онкологического процесса у пациентов, находящихся на диализе и трансплантированных почках, по сравнению с общей популяцией [4–6], что, вероятней всего, связано с пролиферацией клеток на этапе регенерации, что успешно применяется в стоматологической практике (патент на изобретение № 2785009, патент на изобретение № 2785008, патент на изобретение № 2785189, патент на изобретение № 2787679, патент на изобретение № 2791563) [7–11]. Более того, альбуминурия или умеренно сниженная скорость клубочковой фильтрации могут быть связаны с более высоким риском развития рака; однако эта взаимосвязь различается для разных типов рака [12–14].

Связь между раком и риском развития почечной недостаточности при заместительной терапии (ЗКЗТ) четко не определена. Предыдущее исследование показало, что онкологический процесс не увеличивает скорость прогрессирования заболевания почек; однако это исследование проводилось на относительно небольшой группе пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [15]. Анализ крупной базы пациентов Национальной службы медицинского страхования Кореи (более 2 400 000 пациентов) продемонстрировал корреляционную связь между онкологией и риском развития почечного повреждения. Согласно проведенному исследованию, все подгруппы больных раком (в зависимости от возраста, пола, курения, употребления алкоголя, физических упражнений, ожирения и сопутствующих заболеваний) продемонстрировали более высокий риск повреждения почек по сравнению с аналогичной группой пациентов без онкологии. При этом наиболее неблагоприятная частота развития острого повреждения почек регистрировалась при множественной миеломе, лейкемии, лимфоме и раке почки и/или печени и злокачественных новообразованиях яичников. Следует отметить особую роль системы свертывания крови в прогрессировании ЗНЯ, поскольку она играет несколько ролей в росте опухоли, ангиогенезе, инвазии и метастазировании. Как правило, участники системы гемостаза вносят свой вклад в данные процессы либо включая образование фибринового сгустка, рекрутирование тромбоцитов, регуляцию иммунного ответа и экскрецию тканевого фактора, либо непосредственно посредством сell–cell interaction (внутриклеточная передача сигналов) [16]. В связи с этим жизненно важным становится выбор тактики при профилактике тромбозов и тромбоэмболических осложнений, а также обеспечение индивидуального подбора режима антикоагулянтной терапии при сеансах почечно-заместительной терапии в зависимости от основного заболевания и состояния системы гемостаза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Приводим клинический пример влияния кальций-цитратной непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации на показатели системы гемостаза пациентки с прогрессированием органных дисфункций, развившихся на фоне злокачественного новообразования яичников.

Пациентка Д., 72 года, поступила в экстренном порядке в ГБУЗ РКБ им. Г.Г. Куватова с жалобами на боли в животе, слабость, тошноту, рвоту, потерю аппетита, снижение массы тела. После проведенного обследования согласно стандарту медицинской помощи взрослым при раке яичников, раке маточной трубы и первичном раке брюшины (приказ МЗ РФ № 336н от 13.04.2021 г.) выставлен диагноз основной: Рак левого яичника рT3N1M0, G1.

Осложнение: Асцит. Канцероматоз. Уретерогидро­нефроз правой почки. Субкомпенсированная кишечная непроходимость.

Сопутствующий: Хронический пиелонефрит с исходом в нефросклероз. ХБП с5 А4. Кисты печени. ЖКБ. Гипертоническая болезнь 2-я стадия, степень 2, риск 4.

Выполнено хирургическое лечение:

09.08.2022 г. — Оптимальная циторедукция. Тубо­ва­риоэктомия справа, резекция участка тощей кишки с формированием еюно-еюноанастомоза по типу «конец в конец», тазовая перитонэктомия, тотальная оментэктомия, спленэктомия, дренирование брюшной полости и малого таза.

Гистологическое заключение: Серозная цистаденокарцинома яичника рТ3NxM1G1, метастазы (серозной аденокарциномы) в брыжейку тонкой кишки, в ворота селезенки, сальник и диафрагму.

После оперативного вмешательства пациентка переведена в отделение анестезиологии и реанимации для дальнейшего лечения и наблюдения. По данным УЗИ: в брюшной полости, в малом тазу и межпетельно определяется свободная жидкость не менее 500 мл.

Анализы крови до начала CVVHD:

Биохимический анализ крови: общий белок 48 г/л, общий билирубин 82,42 мкмоль/л, связанный билирубин 51,56 мкмоль/л, АЛТ 43,3 Ед/л, АСТ 15,8 Ед/л, щелочная фосфатаза 66 Ед/л, ГГТ 107 Ед/л, креатинин 198,9 мкмоль/л, мочевина 17,95 ммоль/л, калий 4,08 ммоль/л, натрий 137 ммоль/л, глюкоза крови 6,46 ммоль/л.

Коагулограмма: АЧТВ 30 сек, МНО 1,42, ПТИ 71 %.

Показатели активации и агрегации тромбоцитов: МА_АДФ = 50,7 мм, Vagr = 38,4 мм/с, CD62 = 1,3 %.

Биохимический анализ крови: общий белок 41,8 г/л, альбумин 24,4 г/л, общий билирубин 60,65 мкмоль/л, связанный билирубин 38,48 мкмоль/л, АЛТ 30 Ед/л, АСТ 35,6 Ед/л, креатинин 257,4 мкмоль/л, мочевина 20,99 ммоль/л, калий 3,9 ммоль/л, натрий 141 ммоль/л, альфа-амилаза 9 ЕД/л, глюкоза крови 7,22 ммоль/л, СРБ 464,5 мг/л.

Коагулограмма: АЧТВ 25,7 сек, МНО 0,88, ПТИ 114 %.

Показатели активации и агрегации тромбоцитов: МА_АДФ = 17,3 мм, Vagr = 20,1 мм/с, CD62 = 27,5 %.

КЩС: рН 7,42, кальций 0,978 ммоль/л.

Диурез: 3200 мл.

УЗИ: в нижних этажах брюшной полости и в малом тазу определяется небольшое скопление свободной жидкости, не более 50 мл. В левой подвздошной области скопление жидкости около 30 мл.

На 3-и сутки после оперативного вмешательства пациентка переведена в онкологическое отделение для дальнейшего лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе анализа клинического случая проведен обзор источников литературы из международных баз знаний PUBMED и Scopus по ключевым словам «почечная заместительная терапия», «цитратная антикоагуляция и гемостаз», «гепариновая и цитратная антикоагуляция». Обзор включил в себя исследования зарубежных и отечественных авторов за последние 5 лет, посвященные применению режимов антикоагулянтной терапии при проведении заместительной терапии.

T. Brandenburger и соавторы в исследовании установили, что наиболее грозными являются геморрагические осложнения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения при применении гепариновой антикоагулянтной терапии. Регионарная цитратная антикоагулянтная терапия является безопасным и эффективным методом. По сравнению с системной антикоагулянтной терапией регионарная цитратная антикоагулянтная терапия снижает вероятность кровотечения, позволяет эффективно контролировать кислотно-щелочное состояние и препятствует развитию гепарин-индуцированной тромбоцитопении [17].

R. Fisher и соавторы в своем исследовании отметили, что во время почечной заместительной терапии не было выявлено существенных изменений в генерации тромбина, содержании фибриногена, D-димеров и функциональной активности тромбоцитов [18].

Z.Y. Wang и соавторы провели наблюдения у двух групп пациентов ОРИТ и выявили, что статистически значимых различий в содержании тромбоцитов, ПВ и АПТВ исходно не регистрировалось. Через 48 и 96 часов наблюдений количество тромбоцитов у пациентов в группе цитратной коагуляции было достоверно выше, чем в группе гепариновой коагуляции, а значение ПВ и АПТВ у пациентов в группе цитрата было значительно короче, чем в группе гепарина. По истечении 96 часов наблюдения в группе цитрата зарегистрированы по одному случаю гипокальциемии и кровотечения из операционного доступа, но кровотечений за пределами операционной раны не регистрировалось. При этом в группе гепарина гипокальциемии не было, но было 7 случаев кровотечения из операционного доступа и 2 случая кровотечений из новых источников (оба в месте трахеотомии), что привело к немедленному прекращению гемофильтрации [19].

C. Zhang и соавторы в соответствии с применяемыми антикоагулянтами для заместительной почечной терапии пациентов разделили на группу без антикоагулянтов, группу низкомолекулярного гепарина и группу цитратной антикоагуляции. По результатам проведенного исследования установлено, что в группе низкомолекулярного гепарина и группе без коагуляции значительно изменялись показатели гемоглобина, количество тромбоцитов, значение АПТВ, а также продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии по сравнению с группой с цитратной коагуляцией. При этом частота кровотечений в группе цитрата была значительно ниже, чем в группе гепарина и группе без коагуляции. В данном исследовании принципиальным является показатель «выживаемости» фильтра мультифильтрата, который в группе цитрата в несколько раз превышал значения обеих групп [20].

Анализ доступной литературы и представленный клинический случай, дополняя друг друга, демонстрируют, что применение цитратной антикоагуляции, по сравнению с гепариновой антикоагулянтной терапией, является более безопасным, потому что снижается частота кровотечений. Однако в приведенном клиническом случае мы оценивали дополнительный гемостазиологический параметр — экспрессию P-селектина (CD62), который свидетельствует об активации тромбоцитов. Следует отметить, что у данной пациентки с каждым сеансом заместительной почечной терапии возрастала экспрессия Р-селектина, при этом значения агрегации тромбоцитов оставались на уровне нижних пороговых показателей, что свидетельствует о низкой вероятности инициации свертывания крови. Однако, принимая во внимание факт воздействия рака яичника на систему гемостаза в виде продукции медиаторов воспаления, микровезикул, экспрессии тканевого фактора и активации эндотелия [16], следует обратить внимание на молекулярные аспекты активации тромбоцитов при почечно-заместительной терапии с регионарной цитратной коагуляцией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое распространение методов экстракорпоральной детоксикации является самостоятельным фактором риска не только развития кровотечений, но может и потенциально способствовать развитию тромбозов и тромбоэмболических осложнений, что требует детального дальнейшего изучения молекулярных механизмов регулирования системы гемостаза опухолью и клинической оценкой различных методов антикоагуляции.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Funding. This work is not funded.

Информированное согласие. Информированное согласие пациента на публикацию своих данных получено.

Statement of informed consent. Written informed consent was obtained from the patient for publication of this case report and accompanying materials.