Обзор предикторов развития рака печени

ВВЕДЕНИЕ

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) является наиболее распространенной формой первичного рака печени и составляет около 80 % всех случаев [1][2]. Другие типы злокачественных новообразований печени, такие как холангиоцеллюлярный рак, гепатохолангиокарциномы, фиброламеллярная карцинома, встречаются значительно реже [3].

Наиболее важные причины развития рака печени хорошо известны и включают инфицирование вирусом гепатита В (ХГВ), вирусом гепатита С (ХГС) и вирусом гепатита D (ХГD), злоупотребление алкоголем, неалкогольный стеатогепатит, афлотоксины, паразитарные заболевания желчевыводящих путей, первичный склерозирующий холангит, синдром Линча, аномалии развития билиарного тракта, гепатолитиаз, билиарный папилломатоз, болезнь Кароли и др. Появляется информация о дополнительных факторах риска, такие как избыточное накопление гликогена в гепатоцитах в результате изменения метаболизма глюкозы, наблюдающейся при ожирении и сахарном диабете.

В настоящее время имеются доказательства того, что воздействие загрязненного воздуха также повышает вероятность развития рака печени. На сегодня есть четыре эпидемиологических исследования, проведенных в Соединенных Штатах, Тайване и Европе, показавших в целом последовательную положительную связь между воздействием загрязнителей воздуха, включая твердые частицы <2,5 мкм в аэродинамическом диаметре и двуокись азота (NO₂), с повышенным риском развития рака печени [4]

В научном мире среди исследователей, изучающих гепатоканцерогенез, все большую роль отводят анализу различных хемокинов, способствующих взаимодействию между гепатоцитами, клетками Купфера, эндотелиальными и инфильтрирующими иммунными клетками. По мнению многих авторов, эти клеточные взаимодействия приводят к ремоделированию гепатоцитов и их микроокружения в сторону провоспалительных и профиброзных изменений, создавая тем самым предраковую среду.

Показатели динамики смертности в нашей стране от рака печени указывают прирост в 21,6 % абсолютного числа случаев смерти и 5,65 % прироста стандартизованного показателя смертности (на 100 тыс. населения) [3]. Учитывая распространенность и рост заболеваемости хронической патологией печени среди населения мира, изучение канцерогенеза данной патологии привлекает внимание ученых с целью расширения возможностей ранней диагностики и внедрения новых методов лечения.

Данная статья посвящена анализу современных литературных источников и описанию данных, полученных в результате клинических исследований отечественных и зарубежных авторов, занимающихся патологией печени.

Роль метаболизма глюкозы в возникновении рака печени

Организм человека превращает углеводы в глюкозу, которая хранится в клетках в виде гликогена для последующего его использования. Гликоген является одной из крупнейших растворимых макромолекул и считается основной формой хранения глюкозы.

Исследователи из Чикагского университета в своей работе описали метаболические изменения, способствующие выживанию относительно нормальных и пролиферирующих мутированных клеток, называемых «предраковыми клетками», до их злокачественной трансформации, а также роль гликогена в метаболизме этих процессов. Экспериментальное исследование показало, что раковые клетки продуцируют трансформирующий фактор роста бета (TGF-β1), который активирует путь передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы-14 (p38-MAPK) к опухоль-ассоциированным фибробластам (CAF), и в результате секретируются цитокины и хемокины, которые запускают мобилизацию гликогена в раковых клетках. CAF-опосредованная мобилизация гликогена приводит к усиленной пролиферации, инвазии и метастазированию раковых клеток [5][6].

Роль накопления гликогена в возникновении опухоли была изучена учеными из Китайско-Сямэньского университета. Они обнаружили, что клетки, инициирующие рак, адаптируют состояние хранения гликогена для улучшения их выживания. В ходе эксперимента было выявлено, что накопление гликогена обычно присутствует на ранней стадии возникновения опухолей и необходимо для ее инициации, а устранение накопления предотвращает возникновение рака печени, тогда как увеличение запасов, наоборот, ускоряет онкогенез. Содержание гликогена в образцах ткани человека с раком печени на разных стадиях системы классификации опухоли узла/метастазов (TNM) было увеличено на стадии I (ранняя стадия), но резко снижено на более поздних стадиях (II, III, IV) по сравнению со здоровой тканью печени. При мутациях CTNNB1 Myc или их комбинированная онкогенная трансформация также проявляют повышенный фенотип накопления гликогена, что указывает на то, что злокачественная трансформация клетки может потребовать накопления гликогена на этапе инициации опухоли [7].

По результатам исследования в Китае в Институте рака были получены данные, указывающие на то, что сахарный диабет (СД) 2-го типа достоверно связан с повышенным риском первичного рака печени как у мужчин (отношение рисков (ОР) = 1,63, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,06–2,51), так и у женщин (ОР = 1,64, 95 % ДИ 1,03–2,61). Скорректированное отношение рисков [aHR] = 1,80–2,48. При этом самый высокий риск возникновения рака печени наблюдался в первые пять лет после постановки диагноза СД 2-го типа и существенно снижался с увеличением продолжительности наблюдения [8].

Работы многих ученых, посвященные этой теме, подтверждают важную роль метаболизма глюкозы в поддержании роста опухолевых клеток, который приводит к биохимическим и метаболическим изменениям в клетках печени. Глюкоза является важным источником питания не только здоровых клеток организма, но и опухолевых. Проведенные исследования показывают, что повышенный уровень глюкозы увеличивает риск возникновения рака печени. Это говорит о том, что профилактические меры, направленные на снижение глюкозы крови до установленных нормальных показателей, могут способствовать долгосрочному снижению ГЦР.

Роль неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита в возникновении рака печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний печени среди населения мира. Распространенность данного заболевания составляет до 30 % среди населения в развитых странах и около 10 % в развивающихся странах [9].

Следует отметить, что реальные данные заболеваемости НАЖБП в мире и Российской Федерации остаются неидентифицированными из-за продолжительного бессимптомного течения болезни, а также из-за сложностей диагностирования заболевания на ранней стадии. Тем не менее по данным некоторых источников показатели в России соответствуют 30 %, как и в европейских странах [10].

Заболеваемость НАЖБП связана с резистентностью к инсулину, сахарным диабетом 2-го типа, метаболическим синдромом и ожирением.

Патогенез НАЖБП основан на избыточном накоплении капель липидов в гепатоцитах (более 5 % по гистологическим данным), которое приводит к увеличению их восприимчивости к повреждению и развитию воспалительной реакции в них. Эти изменения приводят к состоянию, называемому неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), и в итоге могут привести к фиброзу, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. НАСГ печени развивается при дисбалансе между поступлением и удалением жирных кислот. При этой патологии наблюдается увеличение общего содержания жира в печени более 25 % [11]. Причиной таких нарушений может быть как избыточное поступление липидов и углеводов извне, так и белково-энергетическая недостаточность, лекарственная токсичность и печеночный липогенез de novo. Наряду с синтезом жирных кислот в печени гепатоциты также функционируют как резервуар для избытка липидов, которые, подвергаясь в дальнейшем в гепатоцитах митохондриальному окислению, образуют избыточное количество активных форм кислорода, что приводит к митохондриальной дисфункции [12]. В конечном счете происходит увеличение образования продуктов перекисного окисления липидов с прогрессирующим накоплением жира в печени и высвобождением провоспалительных хемокинов.

По данным многих зарубежных исследователей, НАСГ, ассоциированный с метаболическим синдромом, становится самой быстрорастущей этиологией ГЦР на Западе [13]. В связи с этим ученые всего мира проводят различные исследования с целью выявления этиологии дислипидемии и путей воздействия на нее.

В Швейцарском институте биоинженерии были проведены несколько исследований с использованием различных генетически модифицированных моделей, в которых оценили вклад ядерного рецептора, гомолог печеночного рецептора-1 (LRH-1, NR5A2), в патогенезе дислипидемии и стеатоза. Исследование показало, что LRH-1 значительно снижен у пациентов как с НАЖБП, так и с НАСГ [14].

Первоначально LRH-1 был идентифицирован как регулятор гомеостаза холестерина и желчных кислот. Однако за последнее десятилетие было выявлено множество новых функций LRH-1 в печени начиная с контроля промежуточного метаболизма и заканчивая регуляцией клеточных стрессовых реакций, воспаления, роста и пролиферации.

Кроме этого, в печени LRH-1 участвует в ранней экспрессии α-фетопротеина (АФП). АФП является наиболее распространенным белком сыворотки в развивающемся эмбрионе и сильно экспрессируется на протяжении всего эмбрионального развития печени, прежде чем исчезнуть в перинатальном периоде. У здоровых взрослых нет циркулирующего АФП, в то время как у пациентов с хроническим заболеванием печени уровень АФП повышен.

К тому же LRH-1 участвует в регуляции транскрипции генов HBV и репликации ДНК при вирусном гепатите. Другим указанием в поддержку роли LRH-1 в развитии опухоли является его участие в клеточной пролиферации и прогрессировании клеточного цикла, что в контексте предрасположенности к раку может завершиться неконтролируемой пролиферацией [14].

Взятые вместе эти результаты позволяют предположить, что LRH-1 является потенциальной мишенью для профилактики, лечения и диагностики различной патологии печени. Таким образом, требуется дальнейшее исследование LRH-1, чтобы полностью понять его роль в патогенезе заболеваний печени, поскольку он является фактором риска возникновения НАЖБП/НАСГ, цирроза печени и ГЦР.

Согласно докладу Всемирной организации здравоохранения, смертность от патологии печени занимает 6-е место среди трудоспособного населения, что представляет собой огромную медико-социальную проблему [15]. Изучение роли LRH-1 в патогенезе важно для разработки селективных терапевтических средств для профилактики и лечения заболеваний печени.

Канцерогенез рака печени при вирусных гепатитах

Хронические вирусные инфекции, вызванные вирусами гепатита В (ХГВ) и С (ХГС), остаются доминирующими факторами риска в развитии рака печени. По имеющимся данным, на сегодня только на хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В, приходится более 50 % случаев ГЦР. По данным одного исследования, проведенного в Республике Саха (Якутия, РФ), у больных с ГЦР анамнез был отягощен хроническим гепатитом B в 38,4 %, ХГС в 32,8 % и ХГD в 28,8 % случаев. Автор данной работы также отмечает, что по данным исследования у 2/3 обследованных пациентов сохранялась репликативная активность вирусов при хронических гепатитах с исходом в ГЦР при ХГD в 55,6 % случаев, а частота репликации при ХГВ и ХГС составляла 40,0 и 31,2 % [16].

Подобное исследование проводилось в Шанхайском институте рака в больнице Ренджи с долгосрочным наблюдением за пациентами с ХГВ. Заболеваемость ГЦР в наблюдаемой группе была значительно выше, чем в группе не имеющих в анамнезе ХГВ, с коэффициентом заболеваемости 12,32 (95 % ДИ = 7,16–21,21, p < 0,0001) [17]. Эти наблюдения показывают, что онкоген-активирующая вирусная инфекция способствует перестройке генетического материала гепатоцита и тем самым значительно увеличивает риск возникновения ГЦР.

Несколько исследований продемонстрировали значительное повышение в крови содержание IL-23 у людей с хронической вирусной инфекцией с исходом в ГЦР в течение 10 лет. Была обнаружена положительная корреляция между экспрессией IL-23 в печени с вирусной нагрузкой ДНК и уровнями АЛТ и АСТ в сыворотке у пациентов с ХГВ [18].

Клинические исследования, сосредоточенные на роли IL-23 в некоторых моделях канцерогенеза у мышей, показали, что трансплантированные опухоли ограничены в росте у хозяев с дефицитом IL-23 или с дефицитом рецептора IL-23.

IL-23 представляет собой иммунодепрессивный провоспалительный цитокин, увеличивающий тяжесть поражения печени у больных с хроническим гепатитом вирусной этиологии путем усиленного деления клеток Т-хелперы 17. Воспалительные макрофаги печени являются основными производителями IL-23, способствуя воспалительным реакциям в виде активации матриксной металлопротеиназы-9, усиливая ангиогенез. Исследования показали, что макрофаги, происходящие из моноцитов, продуцировали большее количество IL-23 и опосредованный макрофагами ангиогенез значительно усиливался после стимуляции цитокиновыми коктейлями, содержащими IL-23, по сравнению с их отсутствием. Развитие опухоли также значительно ингибировалось после блокирования активности IL-23 с помощью нейтрализующих антител [19].

Кроме вышеописанного механизма, который является одним из путей онкогенных изменений, ассоциированных с хроническим гепатитом вирусной этиологии, перестройка генома гепатоцитов происходит также путем активации мощных онкогенов CCNA2 (CCNE1), участвующих в контроле клеточного деления [20][21]. Помимо этого, в половине случаев при ГЦР, ассоцированным с ХГВ, наблюдается мутация в гене ТР53 [22].

Перечисленные механизмы не охватывают все пути перестройки архитектуры гепатоцитов, и тщательное изучение канцерогенеза при хронических вирусных гепатитах позволит увеличить арсенал возможностей лечения пациентов, которые имеют большой риск развития рака печени. Кроме того, эффективное лечение вирусассоциированных хронических гепатитов, будет способствовать снижению числа ГЦР.

Роль паразитарных заболеваний желчевыводящих путей в канцерогенезе первичного рака печени

К паразитарным заболеваниям печени относится группа разнородных болезней, которые вызываются паразитами и гельминтами, локализующимися в желчевыводящих путях.

По оценкам ВОЗ, каждый четвертый житель Земли поражен паразитами, и кишечные гельминтозы занимают четвертое место по вызываемому ущербу среди всех заболеваний человека [23].

Наиболее распространенные гельминтозы: описторхоз, фасциолез, эхинококкоз, аскаридоз, стронгилоидоз, а среди протозойных инфекций желчевыводящие пути чаще поражаются при амебиозе, малярии, токсоплазмозе и др. Перечисленные паразиты, локализуясь в желчевыводящих протоках и желчном пузыре, вызывают повреждение эпителия из-за длительной воспалительной реакции, приводя к персистирующему холангиту и холестазу [24]. При этом изменения в клеточном составе крови и в костном мозге появляются в организме одними из первых, что говорит не только о местном, но и о системном действии антигенов паразита. Однако наиболее сильное повреждение протока происходит в результате реакции иммунитета человека на возбудителя.

На ранних стадиях заболевания в ответ на механическое повреждение эпителиальных клеток внутрипеченочных желчных протоков и на секрецию продуктов метаболизма паразита-антигена включаются защитные иммунные механизмы организма хозяина, приводящие к повреждению гепатоцитов и микрососудов печени, что приводит к избыточному синтезу фибрина [24][25].

В хронической стадии заболевания гельминты при перемещении в протоке с помощью присосок захватывают и отрывают эпителий желчевыводящих путей, запуская тем самым регенераторно-гиперпластическую реакцию эпителия, что осуществляется путем образования фибрина, который формирует каркас для последующего клеточного деления [26]. Эти процессы можно рассматривать как промоторный фактор в механизме холангиоканцерогенеза.

По данным исследования, проведенного на эндемичной территории в Южной Африке, в Центре исследования печени университета Кейптауна были получены результаты, показывающие повышение общего количества связанных с фибрином и фибриногеном антигенов у пациентов с циррозом печени (от 121 до 641 нг/мл) и гепатоцеллюлярной карциномой (от 416 до 8786 нг/мл) по сравнению с контрольной группой (38 до 186 нг/мл) [27]. Таким образом, требуются дальнейшие исследования для более детального изучения механизмов синтеза фибрина и фибриногена при персистирующей форме хронического воспаления желчевыводящих путей и его роли в канцерогенезе первичного рака печени.

Немаловажную роль в неопластических процессах, предшествующих холангиокарциноме и возникающих на фоне паразитарных заболеваний, играет изменение биохимического состава протоковой желчи, проявляющееся повышением концентрации деконъюгированных первичных и вторичных желчных кислот, усиливающих активацию процессов перекисного окисления липидов, приводящих к повреждению мембраны клеток протокового эпителия [28–30].

Одним из наиболее часто встречающихся гельминтозов на территории РФ является описторхоз. У проживающих на эндемичных территориях поражение желчевыводящих путей в 22 % случаев обусловлено описторхозной инвазией [31].

Население Обь-Иртышского бассейна проживает на наиболее неблагоприятной территории по описторхозу, там имеется высокий риск заражения O. felineus, особенно среди населения, использующего в пищу рыбопродукты, приготовленные без соответствующей кулинарной обработки [32][33]. Следует отметить, что коренное население — ханты, по данным различных литературных источников, инвазируется O. felineus более 300 раз в году. Паразитарное заболевание приобретает форму суперинвазивного описторхоза гиперэндемичного очага, который характеризуется своеобразным развитием патологического процесса [34–36].

Эпидемиологически установлено, что в Обь-Иртышском бассейне значительно возрастает частота первичных холангиокарцином по сравнению с другими регионами, где население значительно ниже инвазировано гельминтами Opisthorchis felineus, что позволяет рассматривать данный гельминтоз как факультативный предрак печени [28]. Для него характерен высокий уровень продукции мононуклеарами периферической крови интерлейкина-6 (IL-6). Генетический анализ полиморфизмов гена рецептора IL-6 при описторхозе показал, что полиморфизм аллели 48892 A/C (Asp358Ala) в экзоне 9 (rs8192284) ассоциирован с повышенным риском развития холангиокарциномы, что позволяет рассматривать его в качестве канцерогена первой группы [37][38].

В случае инвазии O. felineus также увеличивается риск развития протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и статистически чаще имеется тенденция к низкой дифференцировке опухоли [39]

На данный момент, по данным многочисленных источников, не существует исследований, которые отражают истинные показатели заболеваемости населения России гельминтозами и другими паразитарными заболеваниями печени.

Современный период развития научного направления, занимающегося вопросами паразитологии, характеризуется изучением не только пато- и морфогенеза, но также влиянием биотических и абиотических факторов окружающей среды на заболеваемость населения. Такой подход позволяет выделять эндемичные районы по паразитарным заболеваниям и своевременно проводить в этих очагах первичную профилактику, тем самым уменьшая частоту новых случаев возникновения первичного рака печени.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая, что заболеваемость первичным раком печени сохраняет тенденцию роста во всем мире, данная тема остается глобальной проблемой здравоохранения.

Важность изучения патогенеза рака печени состоит в быстропрогрессирующем характере и крайне неблагоприятном прогнозе данного заболевания.

Из сведений различных источников следует, что пациенты при отсутствии специализированного лечения живут в среднем 6 месяцев с момента установления диагноза, а после хирургического лечения лишь единицы переживают пятилетний рубеж [40]. Хотя в последние годы достигнут значительный прогресс в лечении рака печени, общая пятилетняя выживаемость пациентов существенно не улучшилась.

Это в основном связано с неудовлетворительными показателями ранней диагностики, высокой частотой рецидивов и метастазирования, со сложным микроокружением опухоли, обусловленным этиологически индуцированным клеточным воспалением и высокой степенью гетерогенности самой опухоли.

Диагноз «первичный рак печени» нередко выставляется с помощью неинвазивных методов: рентгенологических, с применением гепатоспецифического контрастирующего препарата, и лабораторных показателей, включая онкомаркер АФП. Однако, учитывая возможности современных методов лечения в онкологии, в клинической практике все больше растет потребность в инвазивных методах диагностики рака печени — биопсии с последующим молекулярно-генетическим исследованием опухолевого субстрата [41].

Современные возможности медицины и моделирование злокачественных опухолей на животных дают возможность изучения патогенеза первичного рака печени с целью получения надежных биомаркеров для улучшения ранней диагностики и внедрения новых методов лечения ГЦР для улучшения результатов общей выживаемости при этой патологии.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутствует.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Sponsorship data. This work is not funded.