Безопасность применения противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» в онкологии

ВВЕДЕНИЕ

Одной из ключевых проблем использования противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» является безопасность. Как правило, преимущества подобных назначений в онкологии ассоциированы с превышением потенциальной клинической пользы над рисками возникновения осложнений. Однако в определенных клинических ситуациях, когда соотношение польза/риск полностью не установлено, применение указанных агентов не в соответствии с инструкцией может создать угрозу жизни и здоровью пациента. Особый статус данная проблема приобретает у пожилых пациентов, учитывая недостаточную представленность этой популяции в клинических исследованиях, что, в свою очередь, приводит к отсутствию доступных данных для принятия решений о лечении [1].

Причинами негативных последствий использования лекарственных препаратов «вне инструкции» являются:

1. Применение лекарственного препарата по изучаемым показаниям при условии неизвестных и неопубликованных результатов клинических испытаний.
2. Заблуждения и некомпетентность врача, связанные с недостаточной осведомленностью и неверной интерпретацией информации, содержащейся в инструкции по медицинскому применению того или иного препарата [2, 3].
3. Проецирование доказанной эффективности одного препарата на результат применения другого препарата с идентичным механизмом действия без убедительной доказательной базы.
4. Неверная интерпретация клинических рекомендаций [2] и/или результатов клинических исследований.
5. Дефицит и отсутствие данных о безопасности применения лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний [3].
6. Отсутствие учета последствий негативного взаимодействия лекарственных препаратов [2].
7. Самолечение [2].
8. Использование лекарственных препаратов без убедительных научных доказательств [4].
9. Низкая комплаентность пациента.

Безопасность противоопухолевой лекарственной терапии «вне инструкции» в исследованиях реальной клинической практики

В 2020 году M. Lim и соавторы опубликовали результаты ретроспективного когортного исследования, проводившегося на базе Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center (Harvard Medical School, Boston, MA, США) с 2007 по 2017 год [4]. В исследование были включены пациенты моложе 30 лет на момент постановки диагноза, которым назначалась противоопухолевая таргетная терапия «вне инструкции». В качестве критериев клинически значимой токсичности выбраны следующие события: любые незапланированные визиты в клинику, посещения отделений неотложной помощи или незапланированные госпитализации, связанные с применением препаратов не в соответствии с инструкцией. Исследователями фиксировались любые эпизоды снижения дозы или досрочного прекращения таргетной терапии «вне инструкции». В 38 % случаев использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией отмечены токсические реакции, при этом половина из них зафиксирована у пациентов, получавших таргетную терапию «вне инструкции» в комбинации с химиотерапией или другими таргетными препаратами [4]. В 40 % случаев терапия «малыми молекулами» была ассоциирована с токсичностью, при этом 16 % пациентов прекратили лечение по причине нежелательных явлений. Использование моноклональных антител в 35 % случаев сопровождалось токсическими реакциями, и у 10 % пациентов терапия этой группой препаратов была отменена вследствие развития нежелательных явлений. Снижение доз таргетных препаратов, применявшихся не в соответствии с инструкцией, потребовалось в 13 % случаев [4].

По мнению авторов, несмотря на то что у 38 % пациентов, получавших лечение таргетными препаратами «вне инструкции», отмечены токсические реакции, только в 13 % случаев потребовалось прекращение указанной терапии. Исследователи отметили то, что стартовая доза была ниже рекомендованной Food and Drug Administration (FDA, Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США), но впоследствии она увеличивалась. Средняя начальная доза оказалась ниже одобренной FDA в 44,4 % случаев использования противоопухолевой таргетной терапии «вне инструкции». Согласно предположению авторов, учитывая сильную корреляцию между максимальными переносимыми дозами противоопухолевых агентов у взрослых и детей [5], указанная стратегия дозирования способна объяснить небольшой процент пациентов, прекративших лечение вследствие токсичности.

Вероятно, подобный подход к выбору сниженной стартовой дозы с последующим ее повышением был обусловлен тем, что почти в половине случаев применения таргетной терапии «вне инструкции» лечение проводилось с химиотерапией или с другими таргетными агентами (23 %) [4]. Кроме того, многие из этих пациентов имели предлеченный статус или не соответствовали требованиям для участия в клинических исследованиях вследствие нарушения функции органов. Авторы подчеркивают, что у взрослых пациентов, начинающих таргетную терапию с рекомендуемой начальной дозы, может потребоваться ее снижение, способное привести к более низкой средней интенсивности дозы с течением времени [4]. Исследователи отметили несколько противоопухолевых препаратов, применявшихся на протяжении длительного времени: бевацизумаб, сорафениб, талидомид. Средняя продолжительность использования бевацизумаба составила 169 дней [4]. В ряде публикаций продемонстрирована эффективность и безопасность указанного агента при рецидивирующей медуллобластоме и глиоме у детей [6–11], что, вероятно, объясняет высокую распространенность его применения «вне инструкции» у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) центральной нервной системы (ЦНС) [4].

R. Cenna и соавторы опубликовали результаты моноцентрового ретроспективного когортного анализа, в котором проводилось изучение клинических ситуаций c использованием терапии таргетными препаратами «вне инструкции» и по программам расширенного доступа у 45 пациентов со злокачественными новообразованиями в возрасте до 30 лет в крупном педиатрическом центре Италии [12]. Двадцать пять пациентов из 45 имели онкогематологические заболевания. Двадцать два лекарственных препарата из 52 (42 %) были назначены по поводу рецидива болезни и 20 агентов из 52 (39 %) пациентам с рефрактерными формами злокачественных новообразований. Полный ответ наблюдался более чем в половине (27/52) случаев. Как минимум одна побочная реакция отмечена при использовании 76 % препаратов (n =22) у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, и 43 % препаратов (n =10), применявшихся у больных с солидными опухолями. Авторы исследования подтвердили частое использование таргетной терапии «вне инструкции» детям с онкологическими заболеваниями, особенно при рецидивах, отмечая при этом то, что данное лечение в большинстве случаев эффективно и переносимо [12].

A. Spini и соавторы, опубликовав результаты систематического обзора и метаанализа ряда клинических испытаний и обсервационных исследований, сообщили о том, что у каждого второго педиатрического пациента (≤18 лет) с солидной опухолью, для лечения которых применялись антиангиогенные препараты в качестве монотерапии, наблюдались серьезные нежелательные явления (НЯ) [7]. В исследованиях оценивали НЯ антиангиогенных препаратов у пациентов с опухолями ЦНС [13–20], с саркомами [21–25] и с солидными опухолями [26–30], включая ЗНО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [31, 32], злокачественные новообразования печени [33], рак щитовидной железы [34] и опухоли костей [35]. Профиль безопасности антиангиогенных препаратов был тщательно исследован в основном в клинических исследованиях I и II фаз и ограничен изучением острой токсичности [7]. Доля серьезных и несерьезных НЯ при использовании вышеуказанных агентов в качестве монотерапии составила 0,46 и 0,89 соответственно. Частота развития серьезных НЯ варьировала в зависимости от препаратов: сунитиниб — 79 %; ленватиниб — 64 %; сорафениб — 48 %; рамуцирумаб — 41 %; пазопаниб — 30 % и вандетаниб — 27 %. Доля НЯ ≥ 3 степени и серьезных НЯ в виде поражения ЖКТ, гематологической токсичности, тромбоэмболии, внутричерепного кровоизлияния, артериальной гипертензии, гипотиреоза, повышения АСТ и АЛТ, сыпи и протеинурии оставалась ниже порогового значения 0,15 для каждого препарата. Доля нейтропении ≥ 3-й степени при использовании сунитиниба составила 0,26 [ 95 % ДИ: 0,17–0,39], при этом доля тяжелой нейтропении — 0,01 [ 95 % ДИ: 0,01–0,21]. У пациентов, принимавших данный препарат, отмечены серьезные внутричерепные кровоизлияния, доля которых составила 0,10 [ 95 % ДИ: 0,03–0,28]. Использование сорафениба ассоциировано с серьезной анемией и лимфопенией — 0,13 [ 95 % ДИ: 0,06–0,26] и 0,13 [ 95 % ДИ: 0,05–0,31] соответственно [7]. Более высокая частота несерьезных гематологических НЯ была отмечена у пациентов, получавших пазопаниб (доля лейкопении — 0,22 [ 95 % ДИ: 0,14–0,35], доля тромбоцитопении — 0,28 [ 95 % ДИ: 0,18–0,41]) и сорафениб (доля лейкопении — 0,23 [ 95 % ДИ: 0,07–0,54], доля тромбоцитопении — 0,24 [ 95 % ДИ: 0,13–0,40]) по сравнению с сунитинибом (доля лейкопении — 0,03 [ 95 % ДИ: 0,01–0,21], доля тромбоцитопении — 0,02 [ 95 % ДИ: 0,01–0,22]) и ленватинибом (доля лейкопении — 0,01 [ 95 % ДИ: 0,01–0,12], доля тромбоцитопении — 0,09 [ 95 % ДИ: 0,04–0,20]) [7]. В то же время было показано, что доля несерьезной нейтропении при использовании сунитиниба составила 0,24 [ 95 % ДИ: 0,12–0,43]. Применение ленватиниба ассоциировано с более высокой частотой встречаемости несерьезной артериальной гипертензии (0,36 [ 95 % ДИ: 0,25–0,50) [7].

Доля серьезных и несерьезных НЯ, реализовавшихся при использовании антиангиогенных препаратов в сочетании с химиотерапией, составила 0,51 [ 95 % ДИ: 0,32–0,69] и 0,90 [ 95 % ДИ: 0,80–0,96] соответственно. Доля серьезных НЯ, возникших вследствие применения ленватиниба в комбинации с химиотерапией, составила 0,74 [ 95 % ДИ: 0,58–0,86] (одно исследование) и 0,48 [ 95 % ДИ: 0,29–0,68] в случаях использования бевацизумаба (тринадцать исследований). Комбинация бевацизумаба и химиотерапии была ассоциирована с несерьезными НЯ, наблюдавшимися в 89 % случаев [ 95 % ДИ: 0,77–0,95], тогда как единственное исследование, в котором изучалась эффективность и безопасность комбинации ленватиниба и химиотерапии, продемонстрировало то, что у всех пациентов встречалось одно несерьезное НЯ. Между исследованиями, результаты которых сообщали о серьезных и несерьезных НЯ при использовании бевацизумаба в комбинации с химиотерапией, обнаружена высокая гетерогенность [7]. Схема противоопухолевой лекарственной терапии, включавшая сочетание бевацизумаба, винкристина и ифосфамида, ассоциирована с большей долей серьезных НЯ (0,93; 95 % ДИ: 0,84–0,98) [7]. Продемонстрирована высокая гетерогенность в отношении доли несерьезных НЯ для таких комбинаций, как бевацизумаб + иринотекан + темозоломид (три исследования) и бевацизумаб + темозоломид (два исследования), что объясняется отличающимися дозами указанных противоопухолевых агентов в разных исследованиях [7][18][20][36].

Зону особого интереса представляли ситуации использования антиангиогенных препаратов с другими противоопухолевыми агентами, отличными от стандартной химиотерапии. В частности, комбинация бевацизумаба, сорафениба и циклофосфамида продемонстрировала гематологическую токсичность ≥ 3-й степени: лейкопению, доля которой составила 0,46 [ 95 % ДИ: 0,27–0,65]; лимфопению — 0,71 [ 95 % ДИ: 0,51–0,85]; нейтропению — 0,29 [ 95 % ДИ: 0,15–0,50]; тромбоцитопению — 0,13 [ 95 % ДИ: 0,04–0,31] и анемию — 0,13 [ 95 % ДИ: 0,04–0,31]. Кроме того, терапия данными комбинаторными партнерами сопровождалась негематологическими НЯ ≥ 3 степени — протеинурией, доля которой составила 0,08 [ 95 % ДИ: 0,02–0,26] и артериальной гипертензией (0,17 [ 95 % ДИ: 0,07–0,36]) [26]. Комбинация бевацизумаба с эверолимусом также сопровождалась гематологической токсичностью ≥ 3-й степени: лимфопенией (0,27 [ 95 % ДИ: 0,10–0,52]), нейтропенией и тромбоцитопенией (0,13 [ 95 % ДИ: 0,03–0,37]) [29].

Результаты обзора A. Spini и соавторов продемонстрировали более высокую долю серьезных НЯ на фоне монотерапии ленватинибом и сунитинибом [7]. Кроме того, исследователи показали, что желудочно-кишечные и гематологические события представляли собой наиболее распространенные НЯ у пациентов, получавших антиангиогенные препараты в монорежиме. При этом частота и тяжесть миелосупрессии варьировали в зависимости от антиангиогенных препаратов и их антикиназной селективности (для ленватиниба отмечена низкая доля гематологических НЯ). Авторы данного исследования указали на то, что у педиатрических пациентов, получавших ленватиниб, отмечалась высокая доля несерьезного гипотиреоза (0,47 ДИ 95 %: 0,34–0,60) [7]. Среди сердечно-сосудистых событий на фоне приема противоопухолевых антиангиогенных препаратов наиболее часто встречалась артериальная гипертензия [25][37]. При этом доля серьезных тромбоэмболических событий и внутричерепных кровоизлияний составила менее 5 % для каждого агента вышеуказанной группы, за исключением сунитиниба (0,10 ДИ 95 %: 0,17–0,40) [7]. А. Spini и соавторы отметили, что в одно из двух исследований по оценке серьезных НЯ при использовании данного препарата включались пациенты с эпендимомой — интракраниальной опухолью, которую следует рассматривать в качестве фактора, способного повлиять на возникновение внутричерепных кровоизлияний [7].

В 2020 году А. Mascolo и соавторы опубликовали отчеты о безопасности отдельных случаев при использовании противоопухолевых агентов «вне инструкции» у детей и подростков на основе данных системы спонтанных сообщений фармаконадзора в Италии (регион Кампания) [38]. Восемнадцать индивидуальных отчетов о безопасности (7,6 %) из 236 были отнесены к случаям применения лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией. Большинство побочных реакций на лекарственные препараты, применявшиеся «вне инструкции», охарактеризованы как несерьезные (11; 61,1 %). Остальные ситуации, сопровождавшиеся реализацией нежелательных явлений, были представлены «серьезными клинически значимыми состояниями» (3; 16,7 %), «серьезными состояниями, потребовавшими госпитализации» (2; 11,1 %) и «серьезными угрозами для жизни» (2; 11,1 %). Во всех случаях возникновения побочных реакций на лекарственные препараты, применявшиеся «вне инструкции», сообщалось о положительных исходах, классифицированных как выздоровление (7; 38,9 %) или улучшение состояния (11; 61,1 %). Нежелательные явления, развившиеся предположительно вследствие использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией, были представлены диареей, нейтропенией, тошнотой, пирексией и рвотой. Среднее время до возникновения побочных реакций составило 11 дней [38].

В 11 (61,1 %) из 18 индивидуальных отчетов о безопасности отмечены лекарственные взаимодействия. Подавляющее большинство (n = 9) указанных ситуаций представляло собой взаимодействие между химиотерапевтическими препаратами и сопровождалось такими явлениями, как тошнота, боль в животе, рвота, гипертермия, запор, кашель, пневмония, нейтропения, лихорадка, септический шок и мукозит. В одном индивидуальном отчете о безопасности взаимодействие между бортезомибом и винкристином коррелировало с началом нейротоксичности. Также в ряде отчетов отражено взаимодействие между противоопухолевым агентом и другим лекарственным препаратом. Четыре отчета содержали информацию о взаимодействии между этопозидом и флуконазолом с развитием желудочно-кишечных нежелательных явлений (рвота, запор, мукозит, диарея и боль в животе), гипертермией и септическим шоком, а один — о взаимодействии между сульфаметоксазолом/триметопримом и метотрексатом, сопровождавшемся стоматитом [38]. Изучив индивидуальные отчеты о безопасности при использовании противоопухолевых агентов «вне инструкции» у детей и подростков, авторы данного исследования сделали выводы о присутствии феномена занижения отчетности, который является основным ограничением в фармаконадзоре [38].

По мнению A. A. Eaton и соавторов, возможность применения лекарственных препаратов «вне инструкции» сохраняет независимость онкологов в отношении реализации индивидуального подхода к пациентам, а также позволяет накапливать реальные данные об эффективности и безопасности подобных назначений и делает новые препараты доступными для лечения ЗНО, включая новообразования, имеющие ограниченные терапевтические возможности [39]. Однако использование противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией может иметь негативные последствия, особенно в тех ситуациях, когда соотношение риска и пользы препарата недостаточно изучено. Проблема НЯ, реализовавшихся вследствие указанной причины, имеет особое значение у пожилых пациентов, учитывая недостаточную представленность этой группы больных в клинических исследованиях [39].

В 2016 году A. A. Eaton и соавторы опубликовали результаты исследования, в котором оценили распространенность и безопасность применения лекарственных препаратов «вне инструкции» у пожилых пациенток с раком молочной железы. В данной работе изучались результаты использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией, как основанные на рекомендациях Руководства NCCN по клинической практике в области онкологии (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines^®)), так и не поддерживаемые ими. Авторы использовали базу данных SEER-Medicare (база данных, содержащая информацию о пациентах со злокачественными новообразованиями, получающих медицинскую помощь по программе Medicare в Соединенных Штатах Америки; SEER — программа национального мониторинга рака в Соединенных Штатах Америки Surveillance, Epidemiology and End Results — наблюдение, эпидемиология и результаты) и включали женщин, у которых впервые диагностирован первичный рак молочной железы в период с 2000 по 2007 год.

Исследователи оценивали частоту госпитализаций и случаи оказания неотложной помощи, сопоставляя их с химиотерапевтическими агентами, которые использовались в соответствии с инструкцией или «вне инструкции», но в соответствии с рекомендациями NCCN, либо «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN. Было показано, что только в 25 % случаев химиотерапевтические препараты применялись в соответствии с инструкцией, тогда как в 64 % — «вне инструкции», но в соответствии с рекомендациями NCCN, и в 11 % — «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN. При этом госпитализация или обращение в отделение неотложной помощи отмечены в 32 % (95 % ДИ: 29–34) случаев использования цитостатиков «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN, по сравнению с 27 % (95 % ДИ: 25–29) в когорте применения химиотерапевтических агентов «вне инструкции», но в соответствии с рекомендациями NCCN, и 25 % (95 % ДИ: 22–27) в группе пациентов, получавших лечение препаратами в соответствии с инструкцией (p < 0,0001).

Несмотря на то что использование цитостатиков в рамках зарегистрированных показаний было ассоциировано с самым низким уровнем событий, наличие IV стадии рака молочной железы у пациенток данной группы продемонстрировало наибольший показатель госпитализаций или госпитализаций в отделение неотложной помощи (p = 0,241). Авторы исследования полагают, что отсутствие строгого научного контроля, сопровождающего использование препарата «вне инструкции» без доказательной поддержки, приводит увеличению токсичности и является маркером неоптимального лечения [39]. Кроме того, исследователи обозначили предположение об увеличении частоты применения противоопухолевых агентов «вне инструкции» с наличием доказательной базы. В связи с этим, по мнению A. A. Eaton и соавторов, понимание последствий и безопасности подобных назначений будет иметь решающее значение [39].

Мониторинг безопасности противоопухолевой лекарственной терапии «вне инструкции»

Мониторинг безопасности использования лекарственных препаратов не в соответствии с инструкцией можно осуществлять с помощью нескольких методов, описанных G. J. Dal Pan: спонтанные сообщения, наблюдательные фармакоэпидемиологические исследования, регистры, базы данных фармаконадзора и клинические исследования [40]. Любой из этих подходов способствует сбору значительного объема научных данных для улучшения безопасной практики применения противоопухолевых агентов «вне инструкции» [40].

По мнению C. M. Rusz и соавторов, тщательный мониторинг побочных эффектов, связанных с использованием лекарственных препаратов «вне инструкции», является приоритетной задачей [41].

T. Eguale и соавторы считают, что врачи и представители медицинских организаций обязаны осознавать масштаб проблемы и активно участвовать в пропаганде осторожного назначения лекарственных препаратов «вне инструкции» без убедительных научных доказательств. Электронные медицинские карты должны быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить возможность постмаркетингового наблюдения за показаниями к назначению терапии и результатами лечения с целью мониторинга безопасности использования лекарств не в соответствии с инструкцией [42].

ВЫВОДЫ

1. Применение противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции», особенно без убедительных научных доказательств, является фактором риска реализации НЯ.
2. Систематический учет и тщательный мониторинг НЯ, связанных с использованием лекарственных препаратов «вне инструкции», представляет собой приоритетное направление организации здравоохранения и работы в условиях реальной клинической практики.
3. Создание системы унифицированного учета применения лекарственной терапии «вне инструкции» в онкологии и создание крупных баз данных (на базах учреждений с возможностью объединения полученных сведений на уровне округов, областей, регионов и страны) позволит аккумулировать значительный объем информации о безопасности и эффективности подобного подхода. Реализация этой концепции будет способствовать формированию прогнозируемого характера лечения и управляемому профилю его токсических эффектов.
4. Распространенное применение противоопухолевых лекарственных препаратов «вне инструкции» у всех категорий пациентов с ЗНО, включая особые когорты (пожилые, беременные, дети), способствует инициации исследований реальной клинической практики для регистрации новых показаний и укрепления доказательной базы в случаях невозможности внесения новых данных в инструкции по медицинскому применению.
5. Наличие убедительной доказательной базы при использовании противоопухолевых агентов «вне инструкции», потенциально ассоциированное с превышением ожидаемой пользы над рисками, лежит в основе оправданного назначения указанной группы препаратов не в соответствии с инструкцией.
6. Изучение причин применения лекарственных препаратов «вне инструкции» в онкологии, а также исследование спектра и тяжести НЯ, возникших вследствие реализации данных назначений, позволит получить детальную информацию о безопасности использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией у пациентов со злокачественными новообразованиями на разных этапах лечения опухолевого процесса.