Деэскалация лучевой терапии в плане лечения больных раком молочной железы I–IIВ стадий после подкожных/кожесохранных мастэктомий с одномоментной реконструкцией

ВВЕДЕНИЕ

Лечение рака молочной железы (РМЖ) включает локальное воздействие (хирургическое вмешательство и лучевая терапия) и системный подход (таргетная терапия, гормонотерапия, химиотерапия). При этом часто сочетают локальное и системное лечение в зависимости от стадии РМЖ, объема хирургического вмешательства, иммуногистохимического типа (ИГХ) [1].

За последние десятилетия лекарственная терапия становится важным этапом лечения РМЖ, при этом таргетная терапия, постнеоадъювантная терапия позволяет увеличить общую выживаемость больных [2]. При выполнении органосохраняющих операций на молочной железе выполнение лучевой терапии (ЛТ) долго было неотъемлемым компонентом лечения, в настоящее время при I стадии РМЖ, люминальном типе А и возрасте пациентки старше 70 лет можно отказаться от проведения лучевой терапии [3][4]. Показания к назначению лучевой терапии при выполнении мастэктомий с/без реконструкцией при II стадии РМЖ остаются дискутабельными, особенно после выполненной неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ) и достижения полной степени патоморфологического ответа (рСR) [5–8].

По рекомендациям РООМ при сТ1–2N0 М0 после мастэктомии с/без реконструкцией ЛТ не показана при R0, но можно рассмотреть проведение ЛТ при R1, а также при наличии нескольких неблагоприятных факторов (центральная/медиальная локализация опухоли или рТ2 и хотя бы один из факторов высокого риска развития рецидива: лимфоваскулярная инвазия, степень злокачественности G3, отрицательный статус по рецепторам эстрогенов, трижды негативный подтип; у больных с <6 удаленными лимфатическими узлами, при низкой ожидаемой эффективности системной терапии или ее отсутствии). Отдельные рекомендации в данной группе пациенток, но с проведенной НАПХТ.

Лучевая терапия у пациенток сТ1–3N1 М0 без НАПХТ при выполнении мастэктомии с/без реконструкцией молочной железы показана. Но можно рассмотреть отказ от ЛТ при наличии благоприятных факторов (статус рТ1, наличие положительного статуса по рецепторам эстрогенов, G1, НЕR2 — отрицательный подтип (при наличии как минимум 3 критериев)) [9].

Побочные эффекты от ЛТ известны: увеличение частоты и степени капсулярной контрактуры при использовании алломатериалов, при использовании лоскутной методики развитие жирового некроза в отдаленном периоде, что приводит к повторным хирургическим вмешательствам [10][11].

Таким образом, рекомендации назначения ЛТ после мастэктомии с/без реконструкцией четко не определены, при неблагоприятных прогностических факторах можно рассмотреть проведение ЛТ, включая и пациенток рТ1N0 М0, а можно и не проводить ЛТ при рТ1–2N1 М0, но при наличии благоприятных прогностических факторов.

Целью исследования является улучшение онкологических результатов лечения пациенток с диагнозом РМЖ I–IIВ стадий с/без лучевой терапией после выполнения подкожных/кожесохранных мастэктомий с реконструкцией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное одноцентровое нерандомизированное исследование 984 пациенток РМЖ, которые пролечены в МНИОИ им. П. А. Герцена с 2014 по 2022 г. Хирургический этап включал выполнение подкожных/кожесохранных мастэктомий с одномоментной реконструкцией.

Число хирургических вмешательств составило 1020 в исследуемых группах из-за двухстороннего вмешательства у 36 пациенток с диагнозом первично-множественного синхронного РМЖ. Для реконструкции молочной железы использовали аутологичные лоскуты и алломатериалы (экспандеры/имплантаты). При применении экспандеров на 1-м этапе выполняли одномоментную двухэтапную реконструкцию молочной железы, заменяя экспандер на втором этапе на имплантат.

Пациенты разделены на 2 группы:

I группа — пациентки с этапом лучевой терапии на молочную железу ± регионарные зоны (n = 613);

II группа — пациентки без лучевой терапии (n = 407).

Средний возраст пациенток составил 42,0 ± 1,2 года.

На основании клинико-инструментальных методов исследования распределение по стадиям пациенток представлено в таблице 1.

В исследование включены пациентки с размером опухолевого узла до 5 см, так как пациентки с Т3 по стандартам лечения включают обязательный этап лучевой терапии.

Пациентки с 0 стадией, включенные в исследование за счет ПМСР молочных желез, составили 7 человек.

Биопсия сторожевого лимфатического узла выполнена 552 больным (56 %).

Гистологические типы представлены: cancer in situ — 7 (0,7 %), инвазивный рак без признаков специфичности — 818 (80,2 %), инвазивный дольковый рак — 105 (10,3 %), комбинированный рак — 40 (3,9 %), редкие формы рака — 50 (4,9 %) случаев.

Мультицентричность опухолевых узлов в молочной железе диагностирована в 19,2 ± 1,3 % случаев.

Распределение по иммуногистохимическим типам РМЖ: люминальный тип В НЕR2 негативный выявлен в 342 (33,8 %) случаев, люминальный тип А — в 267 (26,5 %), тройной негативный тип — в 197 (19,4 %), люминальный тип В НЕR2 позитивный — в 120 (11,8 %), нелюминальный НЕR2 позитивный — в 86 (8,5 %) случаев.

Неоадъювантная полихимиотерапия (НАПХТ) включала следующие схемы лечения и число курсов: 4 АС+4 Т, 6 ТСН, 6 ТСН+пертузумаб, при тройном негативном типе — 4 АС+4 Т+4 карбоплатин. Число пациенток с НАПХТ — 276 (28 %), в 12 случаях был диагностирован ПМСР молочных желез. Подкожная мастэктомия с реконструкцией выполнена у 617 (60,5 %), кожесохранная мастэктомия — у 403 (39,5 %) пациенток. Адъювантная полихимиотерапия выполнена в 40 %, лучевая терапия — в 62,3 %, таргетная терапия — в 17,2 %, гормональная терапия — в 70,1 %, выключение функции яичников — в 8,3 % случаев.

Клинико-морфологические характеристики I и II групп представлены в таблице 2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Оценим влияние ЛТ и других факторов на риск возникновения рецидива РМЖ.

Рецидивы в I группе диагностированы в 16/613 (2,6 ± 0,6 %) случаев, при этом рецидив одномоментно с отдаленным метастазированием выявлен у 3 пациенток. OR = 0,42 (от 0,22 до 0,81), р < 0,05. Рецидивы во II группе диагностированы в 25/407 (6,1 ± 1,2 %) случаев (р = 0,009221, критерий Т — 2,61), при этом у 5 пациенток рецидивы были диагностированы одномоментно с отдаленными метастазами.

Таким образом, лучевая терапия снижает риск развития рецидива РМЖ.

Проанализируем зависимость рецидива от молекулярно-биологического типа РМЖ. При люминальном типе А риск рецидива в I группе — 4/107 (3,8 %) случаев, во II группе — 10/160 (6,3 %) случаев, при люминальном типе В в I группе — 3/226 (1,3 %) случаев, во II группе — 7/116 (6 %) случаев, при тройном негативном типе в I группе — 6/148 (4 %), во II группе рецидивов не выявлено, при люминальном типе В НER2 позитивном риск развития рецидива в I группе — 3/76 (4 %), во II группе 4/44 (9 %) случаев, при нелюминальном НЕR2 позитивном в I группе — не было рецидивов, во II группе 4/30 (13,3 %) случаев.

Проанализируем влияние ЛТ на риск рецидива в зависимости от гистологической формы РМЖ. При инвазивном протоковом раке риск рецидива в I группе — 14/507 (2,8 %) случаев, во II группе — 20/311 (6,4 %), OR = 0,43 (от 0,21 до 0,86), при инвазивном дольковом раке в I группе риск рецидива 2/64 (3,1 %) случаев, во II группе — 1/41 (2,4 %) случаев. OR = 1,28 (0,11 до 14,59), р > 0,05.

При положительном крае резекции R1 риск рецидива в I группе 2/74 (2,7 %) случаев, во II группе — 5/29 (17,2 %) случаев, OR = 0,16 (от 0,03 до 0,85); при крае резекции R0 риск рецидива в I группе 14/539 (2,6 %) случаев, во II группе — 20/378 (5,3 %) случаев, OR = 0,49 (от 0,24 до 0,98), р < 0,05.

Состояние лимфатических узлов и риск рецидива РМЖ: при сN0 в I группе рецидив выявлен в 11/351 (3,1 %) случаев, во II группе — 20/339 (5,9 %), OR = 0,53 (от 0,25 до 1,13), р > 0,05, при сN1 в I группе риск рецидива 5/262 (1,9 %) случаев, во II группе — 5/68 (7,4 %) случаев, OR = 0,26 (от 0,07 до 0,92), р < 0,05 (рис. 1).

Зависимость рецидива от стадии РМЖ: при I стадии — 8/176 (4,5 %) случаев, во II группе — 18/255 (7 %) случаев, при IIА ст. (Т2N0 М0) рецидив в I группе — 3/175 (1,7 %) случаев, во II группе — 2/77 (2,6 %) случаев, при IIА ст. (Т1N1 М0) рецидив в I группе — 2/97 (2,1 %) случаев, во II группе — 4/46 (8,7 %) случаев, при IIВ стадии в I группе рецидив выявлен в 3/165 (1,8 %) случаев, во II группе — 1/22 (4,5 %) случаев (рис. 2).

Зависимость рецидива от степени злокачественности опухоли при G2 в I группе — 7/324 (2,2 %) случаев, при II группе — 17/272 (6,3 %) случаев, OR = 0,35 (от 0,14 до 0,85), при G3 в I группе риск рецидива 8/260 (3,1 %) случаев, во II группе — 5/73 (6,8 %) случаев, OR = 0,45 (от 0,14 до 1,41), статистической разницы при G3 не выявлено.

Зависимость рецидива при наличии лимфоваскулярной инвазии: в I группе — 3/70 (4,3 %) случаев, во II группе — 1/30 (3,3 %), при отсутствии лимфоваскулярной инвазии риск рецидива в I группе — 13/543 (2,4 %) случаев, во II группе — 24/377 (6,4 %) случаев.

Зависимость рецидива от наличия опухолевой эмболии: в I группе — 5/90 (5,5 %) случаев, во II группе — 4/36 (11,1 %) случаев, при отсутствии опухолевой эмболии в I группе — 11/523 (2,1 %), во II группе — 21/371 (5,7 %) случаев.

Зависимость уровня Кi-67 % и риск рецидива при уровне <50 % в I группе — 10/407 (2,5 %) случаев, во II группе — 24/341 (7 %) случаев, OR = 0,35 (от 0,16 до 0,74), р < 0,05; при уровне >50 % в I группе — 6/205 (2,9 %) случаев, во II группе — 1/59 (1,7 %) случаев, OR = 1,73 (от 0,2 до 14,63), р > 0,05.

Зависимость рецидива от возраста пациенток, в возрасте до 40 лет в I группе частота рецидива 6/241 (2,5 %) случаев, во II группе — 13/127 (10,2 %), OR = 0,24 (от 0,09 до 0,66), р < 0,05; в возрасте более 40 лет в I группе — 10/372 (2,7 %) случаев, во II группе — 12/244 (4,9 %) случаев, OR = 0,55 (от 0,23 до 1,28), р > 0,05.

Мультицентричность и рецидивы РМЖ: выявлен рецидив был только в I группе, и вероятность составила 6/142 (4,2 %), при уницентричной опухоли рецидив в I группе — 3/471 (0,6 %) и во II группе — 32/480 (6,7 %) случаев.

Общая выживаемость в группе с рецидивом составила 95,1 %, в группе без рецидива 98,4 %. В группе с ЛТ (I группа) общая выживаемость составила 98,4 %, метастазы диагностированы в 4,9 % случаев. В группе без ЛТ (II группа) общая выживаемость составила 98,2 %, метастазы выявлены в 5,9 % случаев. Общая выживаемость при I стадии 98,6 %, при IIА стадии — 98,2 %, при IIВ стадии — 97,8 %. Общая выживаемость в зависимости от ИГХ типов следующая: при люминальном типе А — 98,5 %, при люминальном В — 98,5 %, при тройном негативном — 97,9 %, при люминальном типе В HER2-позитивном — 99,1 %, при нелюминальном НЕR2-позитивном — 96,5 %.

ОБСУЖДЕНИЕ

По данным G. G. Halfteck с соавторами, при анализе 8907 пациенток РМЖ, включенных с положительным рецепторным статусом и отрицательным НЕR2 статусом, данной группе пациенток выполнена радикальная мастэктомия из-за наличия метастазов в лимфатических узлах (N1). Из общего числа 3203 (36 %) пациенток получили адъювантную ЛТ, а 5704 (64 %) — нет. Во всей когорте 5-летняя общая выживаемость составила 97,5 % для пациенток, получавших ЛТ, и 96,8 % для тех, кто не получил (р = 0,063). То есть при отборе пациенток по благоприятным прогностическим факторам (люминальные подтипы по данным иммуногистохимического исследования) пациенткам можно не проводить ЛТ в адъювантном режиме [12].

В нашей работе при двухфакторном анализе (зависимость ЛТ и ИГХ подтипы) выявлен высокий процент рецидивов при нелюминальном/люминальном НЕR2 позитивных подтипах, что аналогично данным G. G. Halfteck et al.

N. Zhang и соавторы проанализировали 20 336 женщин в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом рака молочной железы и наличием от одного до трех положительных лимфатических узлов. Средний срок наблюдения составил 95 месяцев. Пациентки разделены на 2 группы: с ЛТ и без ЛТ.

Первоначально однофакторный анализ выявил клинико-патологические характеристики, сильно коррелирующие с частотой опухолево-специфической выживаемости и общей выживаемости в когортах с ЛТ и без нее, демонстрируя, что возраст, гистологическая структура, степень злокачественности, размер и статус ER и PR (все p < 0,05) связаны с ухудшением опухолево-специфической и общей выживаемости. У пациенток, не получавших ЛТ, количество пораженных узлов было обратно пропорционально связано со снижением опухолево-специфической выживаемости (два по сравнению с одним, ОР = 1,392; 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,265–1,531; р < 0,001; три по сравнению с одним, ОР = 1,838; 95 % ДИ 1,650–2,048; р < 0,001) и общей выживаемости (два по сравнению с одним, ОР = 1,175; 95 % ДИ 1,090–1,265; р < 0,001; три против одного, ОР = 1,505; 95 % ДИ 1,380–1,640; р < 0,001). Тем не менее не было обнаружено корреляции между количеством положительных узлов и исходами выживаемости среди пациенток, получавших ЛТ, но инвазивные протоковые (по сравнению с инвазивными дольковыми) опухоли более высокой степени злокачественности, большего размера и отрицательный статус ER и PR оставались значимыми предикторами худших результатов опухолево-специфической и общей выживаемости в группе ЛТ [13].

В нашем исследовании при анализе гистологического типа и риска рецидива не было выявлено статистической разницы при инвазивном дольковом раке и ЛТ, а в группе инвазивного протокового рака разница при проведении ЛТ выявлена.

При двухфакторном анализе (ЛТ и состояние лимфатических узлов) выявлена следующая зависимость: при сN0 разница в группах статистически не достоверна, а при сN1 разница достоверна и риск рецидива РМЖ ниже в группе с ЛТ, что аналогично исследованию N. Zhang.

S. Wang et al. представили результаты влияния ЛТ после мастэктомии в лечении пациентов с раком молочной железы T1–2N1, целью этого исследования была оценка риска рецидива рака молочной железы T1–2N1 и эффективности ЛТ в группах пациентов низкого, среднего и высокого риска. Были проанализированы данные 1986 пациентов (1521 без ЛТ; 465 с ЛТ). Пациенты без PMRT были разделены на группы низкого, промежуточного и высокого риска по возрасту, локализации опухоли, количеству положительных узлов и лимфоваскулярной инвазии. 5-летняя частота локализованных регионарных рецидивов и отдаленных метастазов для трех групп риска была значительной и составила 2,5, 5,4 и 16,2 % (p< 0,001) соответственно и 4,9, 8,4 и 18,6 % (p < 0,001) соответственно. И в группе с низким риском необходимость ЛТ сомнительна.

Риск рецидива у пациенток с раком молочной железы T1–2N1, которые не получали ЛТ, составлял 7–15 % через 10 лет наблюдения [14].

В нашем исследовании не было разделения на группы с высоким, низким, средним риском рецидива. Но проведение лучевой терапии снизило риск развития рецидива на 3,5 % среди наших пациенток.

В открытое международное рандомизированное контролируемое исследование с параллельными группами (SUPREMO) включены женщины в возрасте 18 лет и старше с раком молочной железы среднего риска (определяемым как pT1–2N1, pT3N0 или pT2N0), перенесшие мастэктомию. Они были рандомизированы 1:1 для получения лучевой терапии грудной стенки (50 Гр в 25 фракциях, или радиобиологически эквивалентная доза 45 Гр в 20 фракциях, или 40 Гр в 15 фракциях) или отсутствия лучевой терапии. Рандомизация проводилась с перестановкой блоков различной длины, стратифицированных по центру, без маскирования пациентов или исследователей. Первичной конечной точкой является 10-летняя общая выживаемость. Также представлены 2-летние результаты (предварительно определенной вторичной конечной точки), где оценивают осложнения.

Постмастэктомическая лучевая терапия приводила к большему количеству локальных симптомов (на грудной стенке) в группе с ЛТ [15].

Безусловно, осложнения ЛТ носят локальный характер, в случае реконструктивных операций после ПМЭ частота осложнений составляет до 24 % [16].

Цель ЛТ: снизить частоту рецидивов РМЖ, но не «перелечить» пациенток, что приведет к увеличению числа осложнений и необходимости повторных хирургических вмешательств.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При однофакторном анализе в исследуемых группах выполнение лучевой терапии снижает риск развития рецидива на 3,5 %. При двухфакторном анализе (зависимость ЛТ и ИГХ подтипы) выявлен высокий процент рецидивов при нелюминальном/люминальном НЕR2 позитивных подтипах. Интересен анализ гистологического типа и риска рецидива. Не было выявлено статистической разницы при инвазивном дольковом раке и ЛТ, а в группе инвазивного протокового рака разница при проведении ЛТ выявлена. Известно, что дольковый рак не чувствителен к ЛТ.

При положительном крае R1 рекомендуют проведение ЛТ, что подтвердилось в нашем исследовании, разница составила 14,5 %, и, безусловно, при наличии R1 необходима ЛТ в послеоперационном периоде.

При двухфакторном анализе (ЛТ и состояние лимфатических узлов) выявлена следующая зависимость: при сN0 разница в группах статистически не достоверна, а при сN1 разница достоверна и риск рецидива РМЖ ниже в группе с ЛТ. При анализе стадии РМЖ и риске рецидива статистическая разница выявлена только при IIА стадии сТ1N1 М0, ЛТ снижала риск рецидива РМЖ.

Статистическая разница в I и II группах была выявлена при степени злокачественности G2, уровне Кi-67 менее 50 %, наличии опухолевой эмболии и возрасте пациенток до 40 лет.

Мультицентричность опухолевых узлов является важным фактором, повышающим риск рецидива при органосохраняющих операциях, и не играет роли при выполнении ПМЭ/КМЭ. Лучевая терапия после ПМЭ/КМЭ снижает риск рецидива на 3,2 %, но общая выживаемость в группе с ЛТ и без ЛТ составила 98,4 и 98,2 %, разница статистически не достоверна. При четких критериях можно отказаться от проведения ЛТ при I–IIВ стадиях РМЖ в случае выполнения ПМЭ/КМЭ с реконструкцией.

В нашем исследовании критерии для назначения лучевой терапии в послеоперационном периоде следующие: молодой возраст пациенток, край резекции R1, люминальный/нелюминальный НЕR2-позитивный тип, сN1, наличие опухолевой эмболии.

Необходим дальнейший поиск предикторов риска рецидива РМЖ для выработки показаний к лучевой терапии после ПМЭ/КМЭ при I–IIВ стадиях.

И, безусловно, качество жизни пациенток выше при реконструкции молочной железы после ПМЭ/КМЭ по сравнению с мастэктомией.