Роль опухолевого микроокружения в реализации рисков тромбоэмболических осложнений при раке яичников

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время заболеваемость злокачественными образованиями женской репродуктивной системы неумолимо растет. Несмотря на потенциал современных методов диагностики, основную массу составляют пациенты с III–IV стадиями заболевания [1][2]. Пятилетняя выживаемость пациентов с III стадией составляет менее 20 %, а IV — менее 11 % [3][4]. Ведущими причинами поздней диагностики и низкой выживаемости являются малосимптомное или бессимптомное течение на ранних стадиях. В случаях распространенных опухолевых процессов проявляется рецидивирующее течение и осложнения у вовлеченных органов и систем [5].

Основной метод лечения — комбинированный, а именно пери-, интра- или постоперационная химиотерапия (с включением таргетной терапии), обширные циторедуктивные оперативные вмешательства, нередко этапного характера [6–11]. Одними из неблагоприятных осложнений являются нарушения внутрисосудистого свертывания, ведущие к изолированному или полиорганному поражению. Тромбозы и эмболии тесно связаны с хирургической агрессией, при условии выполнении циторедуктивных операций уровня CC-0 кратно возрастает риск появления данных осложнений [12]. В данный момент разработаны различные шкалы профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с применением лекарственных препаратов, механических факторов у пациентов, подвергающихся хирургическому лечению. Однако множество литературных данных свидетельствуют о самостоятельной связи онкологического процесса и системы гемостаза [13]. Экспериментально доказано, что злокачественные клетки и их окружение обладают прокоагулянтными свойствами: экспрессией тканевого фактора, фактора некроза опухоли, фактора роста эндотелия, секрецией ряда провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-8) и другими [14]. Благодаря каскаду биохимических реакций в опухолевом микроокружении происходит снижение активности антикоагулянтных препаратов [15]. В этой связи основной целью представления данного клинического случая является демонстрация роли экспрессии P-селектина в реализации осложнений у пациентки с раком яичников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Пациентка З., 72 года, госпитализирована в отделение абдоминальной онкологии РКБ им. Г.Г. Куватова г. Уфы с жалобами на увеличение живота, нарастающую слабость с появлением одышки и снижением работоспособности, снижение аппетита, периодические задержки стула до 3 дней.

Из анамнеза известно, что режим и привычки не меняла, прием лекарственных средств отрицала, за границу не выезжала. Не работает. Вредные привычки — отрицает. Эпидемиологический анамнез: контакт с больными туберкулезом и наличие туберкулеза, вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекцию, венерические заболевания — отрицает. Ранее перенесенные заболевания — ОРВИ, травмы: отрицает. Гемотрансфузии нет. Аллергологический анамнез спокоен. Наследственность: сестра — рак яичников с выявленной мутацией BRAF V600E. Состоит на диспансерном учете с диагнозами: Чистая гиперхолестеринемия. МКБ. ЖКБ.

На каждом этапе лабораторного мониторинга проводилась оценка активации тромбоцитов. В качестве маркера активации тромбоцитов измеряли экспрессию Р- селектина на поверхности тромбоцитов. Цитофлуориметрический анализ проводили на приборе BD FACSCanto II (США), используя оригинальное программное обеспечение. Измеряли связывание с тромбоцитами крови здорового донора и пациентки флюорисцентно-меченых антител против СD62, меченных APC (алофикоцианином) (Becton Dickinson, США) согласно рекомендациям производителя. Оценивали количество позитивных клеток ( %) по СD62 [16][17].

В амбулаторном порядке был проведен ряд исследований:

1) Компьютерная томография: большой сальник инфильтрирован. По брюшине определяются мягкотканные образования сливного характера, накапливающие контраст. Матка обычного расположения anteversio с четкими ровными контурами. Размеры ее соответствуют возрасту пациентки. Миометрий обычной плотности, гомогенной структуры. Влагалищный свод без особенностей. Полость матки не изменена. В проекции правого яичника определяется образование жидкостной плотности 32 мм. В левом яичнике образование 42×31 мм.

2) УЗИ ОМТ: в проекции правого яичника жидкостное образование с неровными контурами с единичными включениями размером 45,0×32,0 мм. В проекции левого яичника жидкостное образование с неровными контурами размером 66,0×42,0 мм.

3) Онкомакеры: СА125–600 U/ml. HE4–324 пкмоль/л. РЭА, СА19–9, АФП — в пределах референсных значений.

4) ФЭГДС: поверхностный гастрит.

5) ФКС: единичные дивертикулы сигмовидной кишки.

6) ММГ — справа BIRADS1, слева BIRADS2.

7) Анализы крови при поступлении. ОАК: лейкоциты 6,0×10 ⁹/л, эритроциты 4,48×10 ¹²/л, гемоглобин 131 г/л, тромбоциты 284×10 ⁹/л. Биохимический анализ крови: общий белок 62,3 г/л, альбумин 35,7 г/л, креатинин 76 мкмоль/л, мочевина 5,9 ммоль/л, калий 4,3 ммоль/л, натрий 143 ммоль/л. Коагулограмма: АЧТВ 23,4 сек, ПТИ 90,3 %, фибриноген 3,9 г/л, МНО 1,05, CD62 АДФ^- — 11,2 %, CD62 АДФ⁺ — 24,7 % (при условной норме: CD62 АДФ^- — 1,3 %, CD62 АДФ⁺ — 17,2 %).

С учетом проведенных исследований выставлен диагноз: Рак яичников FIGO IIIC, клин. гр. 2.

Интраоперационная картина: в брюшной полости большое количество серозного выпота, до 4000 мл — эвакуировано и направлено на цитологическое исследование. При ревизии во всех отделах брюшной полости имеются:

• узловые образования от милиарных до сливных,
• поражены париетальная и висцеральная брюшина, петли тонкой кишки, включая брюшину правого купола диафрагмы, круглая связка печени,
• видоизмененный большой сальник с множеством узловых образований, с вовлечением поперечно-ободочной кишки, нисходящей ободочной кишки, с переходом на малый таз, с вовлечением прямой кишки и матки с придатками. Матка и придатки не дифференцируются.

Таким образом, в малом тазу имеется единый опухолевый конгломерат с вовлечением толстой кишки, матки с придатками, вовлекающий мочевой пузырь. В данный конгломерат вовлекается также купол слепой кишки с червеобразным отростком. PCI 18 баллов.

Послеоперационная гистология: серозная папиллярная цистаденокарцинома яичников с прорастанием в маточные трубы, серозную оболочку матки периметрий, серозную оболочку толстой, тонкой кишки, большой сальник. В присланных материалах брюшины явления канцероматоза. В лимфатических узлах подвздошно-тазовой группы выявлены метастазы серозной цистаденокарциномы. В краях резекции злокачественного роста нет. Цитологическое исследование: Метастатический выпот с наличием клеток аденокарциномы (TIS5). По результатам молекулярно-генетического исследования, с учетом наличия мутации у родной сестры (BRAF V600E), — мутация не выявлена.

После оперативного вмешательства пациентка в течение суток находилась в отделении анестезиологии и реанимации. Состояние пациентки отмечалось как стабильно тяжелое, гемодинамика стабильная. По шкале SOFA — 1 балл, по APACHE — 6 баллов.

Анализы крови на 1-е сутки после операции. ОАК: лейкоциты 16,9×10 ⁹/л, эритроциты 3,25×10 ¹²/л, гемоглобин 93 г/л, тромбоциты 173×10 ⁹/л. Биохимический анализ крови: общий белок 49,5 г/л, альбумин 27 г/л, креатинин 117 мкмоль/л, мочевина 8,1 ммоль/л, калий 3,9 ммоль/л, натрий 142 ммоль/л. Коагулограмма: АЧТВ 27,5 сек, ПТИ 77 %, фибриноген 3,7 г/л, МНО 1,3. Исследование уровня прокальцитонина в крови > 2 мкг/л. CD62 АДФ^- — 21,8 %, CD62 АДФ⁺ — 30,1 % (при условной норме: CD62 АДФ^- — 1,3 %, CD62 АДФ⁺ — 17,2 %).

Течение послеоперационного периода протекало гладко, без особенностей. Проводилась инфузионная, антибактериальная, сопроводительная терапия, профилактика ВТЭО, ранняя активизация. Пациентка выписана из стационара на 20-е сутки в плановом порядке.

Анализы крови при выписке. ОАК: лейкоциты 6,8×10 ⁹/л, эритроциты 4,33×10 ¹²/л, гемоглобин 123 г/л, тромбоциты 334×10 ⁹/л. Биохимический анализ крови: общий белок 63,4 г/л, альбумин 33,6 г/л, креатинин 81 мкмоль/л, мочевина 4,8 ммоль/л, калий 4,5 ммоль/л, натрий 138,5 ммоль/л. Коагулограмма: АЧТВ 21,6 сек, ПТИ 114 %, фибриноген 5,96 г/л, МНО 0,96. CD62 АДФ^- — 10,4 %, CD62 АДФ⁺ — 22,9 % (при условной норме: CD62 АДФ^- — 1,3 %, CD62 АДФ⁺ — 17,2 %).

В послеоперационном периоде через 14 дней начаты курсы АПХТ в режиме sh0675. Паклитаксел 175–200 мг/м² в 1-й день + цисплатин 60–80 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день.

По завершении курсов АПХТ проведен КТ контроль: Правосторонний гидроторакс.

Пристеночный тромб в просвете ВПВ. Состояние после оперативного лечения. Спаечный процесс. Асцендостома без особенностей. Асцит. Данных за рецидив не выявлено. Онкомакеры: СА125 — 45 U/ml. HE4 — 13 пкмоль/л. Данные цитологического исследования плевральной жидкости: элементы воспаления, единичные эритроциты. Пациентка направлена на диспансерное наблюдение.

При диспансерном наблюдении выявлен биохимический рецидив — рост СА125 до 207,96 U/мл. По результатам проведенной ПЭТ/КТ с ФДГ: кистозное образование культи влагалища без фиксации РФП, неактивные очаги по брюшине, малый выпот в брюшной полости, малый выпот в правой плевральной полости. ФДГ-активных очагов злокачественного генеза не выявлено.

С учетом данных инструментальных и лабораторных исследований проведено 4 курса I линии ПХТ в режиме: Доцетаксел 75 мг/м² в 1-й день + цисплатин 75 мг/м² в 1-й день + бевацизумаб 7,5–15 мг/кг в 1-й день; цикл 21 день. Результат проведенного химиотерапевтического лечения: положительная динамика — СА125 65 U/мл. По решению проведенного онкологического консилиума показана химиотерапия поддерживающими курсами по схеме sh0011. Бевацизумаб 7,5–15 мг/кг в 1-й день; цикл 21 день в количестве 6 с последующей оценкой динамики (ПЭТ/КТ, онкомаркеры).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Опухолевые клетки обладают способностью вызывать активацию и агрегацию тромбоцитов при раке легких, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и яичников [18]. Это связано с условной протективной функцией тромбоцитов циркулирующих опухолевых клеток от иммунной системы, что обеспечивает факторы роста опухоли, способствует распространению метастазов и прогрессированию опухолевого процесса. Факторы, реализующие данную «протекцию», могут быть представлены на поверхности опухолевых клеток, а также в их микроокружении, и некоторые из них могут запускать более одного простого механизма «рецептор-лиганд» [19][20]. К таким факторам относятся факторы коагуляции, рецепторы адгезии, факторы роста, цистеиновые протеазы, матриксные металлопротеиназы, гликопротеины, растворимые медиаторы и селектины [21]. Применение антиагрегационных препаратов может повлиять на прогноз пациентов за счет повышения эффективности общепризнанных методов лечения опухолей на поздних стадиях [22][23]. Возвращаясь к нашему клиническому случаю, можно отметить, что у пациентки отмечается высокая активность экспрессии CD62 по сравнению со здоровыми добровольцами (практически в 10 раз). В процессе комбинированного лечения рака яичника отмечался рост значений P-селектина, что является следствием инвазивности проводимой терапии. Однако при выписке значения экспрессии CD62 достигли не нормальных, а исходных значений, что впоследствии сопровождается развитием тромботического осложнения. Таким образом, мы можем предположить прогностическую роль определения активации тромбоцитов у пациентов с раком яичника, однако данная гипотеза требует подтверждения в условиях оценки прогностической значимости теста.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тромбоз, связанный с раком, и развитие отдаленных метастазов являются основными факторами смертности при онкологии. Опухолевые клетки, которые мигрируют из первичной опухоли в кровоток, могут взаимодействовать с клетками периферической крови, включая тромбоциты. Установлено, что активация тромбоцитов, вызванная опухолевыми клетками, не только облегчает процесс метастазирования, но и увеличивает активность циркулирующих тромбоцитов. Таким образом, следует отметить определяющую роль опухолевого микроокружения на систему гемостаза, и детальное изучение данного вопроса является перспективным для профилактики первичных и вторичных тромбоэмболических осложнений у пациентов онкологического профиля.