Безопасность применения противоопухолевых лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний у пациентов в реальной клинической практике: опыт онкологов субъекта Российской Федерации

ВВЕДЕНИЕ

Преобладание ожидаемой пользы над рисками возникновения осложнений при применении противоопухолевых лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний является основополагающим в отношении целесообразности и обоснованности подобных назначений. Однако в тех ситуациях, когда соотношение риска и пользы препарата недостаточно изучено, использование противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией может иметь негативные последствия. При анализе зарубежных и отечественных публикаций прослеживается фокусировка авторов на негативные медицинские и юридические последствия применения препаратов вне зарегистрированных показаний, а также на важность мониторинга НЯ [1–3]. Кроме того, при изучении литературных данных, посвященных исследованиям безопасности противоопухолевой лекарственной терапии «вне инструкции», отмечено отсутствие сведений о прямых сравнениях безопасности при использовании лечения вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Вышеперечисленные аспекты определяют актуальность изучения безопасности противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в реальной клинической практике.

Цель: изучить в сравнительном аспекте безопасность применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний в реальной клинической практике онкологов Тульской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось с 01.10.2021 по 30.06.2024 на базе ГУЗ «Тульский областной клинический онкологический диспансер». За 6 месяцев 2019 года (с 01.01.2019 по 30.06.2019) проанализирована клиническая информация о 919 законченных случаях лечения 201 пациента старше 18 лет, получивших противоопухолевую лекарственную терапию по поводу солидных злокачественных новообразований (ЗНО) в круглосуточном и дневном стационарах ГУЗ ТОКОД, с помощью региональной информационной системы здравоохранения Тульской области «ИНФОКЛИНИКА». Произведена выкопировка законченных случаев лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний. Выделены пациенты, имевшие хотя бы одну госпитализацию для проведения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний. В каждом законченном случае лечения проверялось соответствие показаний для назначения и использования противоопухолевых лекарственных препаратов с перечнем показаний, перечисленных в действующих на момент начала терапии инструкциях по медицинскому применению этих агентов. Произведена выкопировка законченных случаев лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Осуществлен расчет доли законченных случаев, связанных с применением противоопухолевых препаратов вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний среди всех случаев проведения противоопухолевой лекарственной терапии с 01.01.2019 по 30.06.2019. Законченный случай относился к категории применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний в тех ситуациях, при которых показания для назначения того или иного противоопухолевого лекарственного препарата не соответствовали перечню показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению на момент начала лечения.

Использован список всех противоопухолевых лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, и перечень показаний к ним на период проведения исследования с 01.01.2019 по 30.06.2019, а также российские клинические и практические рекомендации, действовавшие в указанный промежуток времени. Произведено сопоставление инструкций с клиническими и практическими рекомендациями. Наблюдение за пациентами осуществлялось до 30.06.2024. Проведено изучение безопасности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями у всех пациентов, включенных в исследование: частота встречаемости нежелательных явлений (НЯ); спектр НЯ; степень тяжести НЯ; летальные исходы на фоне лечения; приостановка лечения вследствие токсичности; отмена лечения вследствие токсичности; госпитализации для лечения токсичности. Нежелательным явлением считали любой неблагоприятный симптом, заболевание, а также увеличение интенсивности ранее имевшихся симптомов, возникших после начала лечения. Степень токсичности определялась согласно критериям токсичности Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) v. 5.0 [4]. По вышеперечисленным показателям произведено сравнение результатов применения противоопухолевых агентов вне зарегистрированных показаний и в соответствии с зарегистрированными показаниями. Осуществлена оценка результатов лабораторных исследований и анализ протоколов осмотра специалистов в процессе лечения и после каждого цикла терапии.

Статистический анализ проводился с использованием языка программирования R и программы IBMR SPSSR Statistics 26,0. Категориальные переменные представлены в абсолютных и относительных числах, сравнение проведено с помощью критерия χ²-Пирсона с применением поправки Йейтса при количестве наблюдений от пяти до десяти, а также точного критерия Фишера в случае количества наблюдений менее пяти. Для категориальных переменных рассчитано значение отношения шансов с 95 % доверительным интервалом (OШ (95 % ДИ)). Количественные переменные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me (Q1; Q3)). Данные проанализированы на соответствие нормальному распределению (критерий Колмогорова — Смирнова). В связи с несоответствием данных нормальному распределению, анализ проводился с использованием непараметрического теста Манна — Уитни. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05. Корреляционные взаимосвязи были исследованы с использованием критерия Спирмана с поправкой Холма на множественные сравнения. В приведенных результатах указано значение Спирмана, а также уровень значимости связи. Оценка силы связи проведена в соответствии со шкалой Чеддока. В ходе работы были сформированы 2 группы исследования в зависимости от назначенной терапии. Нами были определены группы пациентов с терапией, назначенной в соответствии с зарегистрированными показаниями (группа 1), а также пациентов, получавших терапию вне зарегистрированных показаний (группа 2).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе 919 законченных случаев лечения 201 пациента старше 18 лет, получивших противоопухолевую лекарственную терапию по поводу солидных ЗНО в круглосуточном и дневном стационарах ГУЗ ТОКОД, зафиксировано 318 случаев использования противоопухолевых препаратов вне зарегистрированных показаний (34,6 %) у 72 (35,8 %) пациентов, тогда как в рамках зарегистрированных показаний — 601 случай (65,4 %) у 129 (64,2 %) пациентов.

Обе исследуемые группы были представлены женщинами в 74 % случаев и мужчинами — в 26 %. Возраст больных среди получавших терапию по показаниям и вне показаний значительно различался и составлял 59 и 55 лет соответственно.

Всего использовано 46 препаратов в составе 73 схем противоопухолевой лекарственной терапии. Отмечено применение нескольких препаратов в составе комбинаций вне зарегистрированных показаний, не являющихся самостоятельными схемами: кальция фолинат, иринотекан, оксалиплатин: иринотекан, оксалиплатин; доцетаксел, оксалиплатин, кальция фолинат; оксалиплатин + кальция фолинат. Схемы противоопухолевой лекарственной терапии и противоопухолевые препараты представлены в таблице 1.

Все применявшиеся препараты как в рамках зарегистрированных показаний, так и вне рамок зарегистрированных показаний были разделены на следующие группы: иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО), гормонотаргетная терапия, гормонотерапия, иммуно-таргетная терапия, монохимиотерапия, полихимиотерапия, остеомодифицирующие агенты, таргетная терапия, химио-таргетная терапия.

В данном исследовании не было зафиксировано непредвиденных нежелательных реакций. Согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» «непредвиденная нежелательная реакция» — нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в действующей общей характеристике лекарственного препарата [5]. К числу непредвиденных нежелательных реакций относятся свойственные для фармакологического класса эффекты, указанные в общей характеристике лекарственного препарата, которые не были описаны как связанные с непосредственным применением лекарственного препарата [5].

В ходе исследования были выявлены НЯ в виде большого спектра осложнений. Для подробного изучения различий в частоте встречаемости осложнений в зависимости от проводимой терапии проведен частотный анализ (табл. 2).

Согласно полученным результатам НЯ были обнаружены у большинства пациентов в обеих исследуемых группах (83 % при применении терапии в рамках зарегистрированных показаний и 86 % при использовании лечения вне зарегистрированных показаний). Частота встречаемости НЯ при использовании терапии вне зарегистрированных показаний и в рамках зарегистрированных показаний не имела существенных отличий. При этом осложнения в некоторых случаях являлись причиной отмены терапии, приостановки лечения, а также фиксировались случаи госпитализации по причине НЯ. Зафиксирован один летальный исход от осложнений проводимой терапии. Стоит отметить, что все НЯ встречались в исследуемых группах со схожей частотой. При терапии вне зарегистрированных показаний госпитализация по причине осложнений потребовалась в 5,6 % случаев в отличие от 2,3 % при использовании лечения в рамках зарегистрированных показаний, однако статистически значимых различий выявлено не было.

Спектр НЯ включал в себя 40 клинических и лабораторных отклонений с различной распространенностью в исследуемых группах (табл. 3).

Наиболее распространенные осложнения в обеих группах исследования представлены гепатотоксичностью, анемией, тромбоцитопенией, нефропатией, цефалгией, лейкоцитозом, кожной токсичностью, дислипидемией, артериальной гипертензией, костным болевым синдромом, головокружением. Перечисленные НЯ встречались в 11–52 % случаев среди пациентов обеих групп. Остальные НЯ встречались в единичных случаях со схожей частотой. Статистически значимые отличия были выявлены лишь в одном типе НЯ: полинейропатии. Данное НЯ чаще встречалось у пациентов, получавших терапию вне зарегистрированных показаний (11 % против 1,6 % в группе больных, лечившихся в рамках зарегистрированных показаний).

Проведено изучение степени выраженности НЯ. Наиболее тяжелые осложнения соответствовали четвертой степени тяжести (табл. 4).

Согласно полученным результатам наиболее тяжелое течение отмечено среди таких осложнений, как тромбоцитопения, гастроинтестинальная токсичность, лейкоцитоз, гипергликемия, а также иммуноопосредованный сахарный диабет с кетоацидотической комой, большая часть из которых проявлялась у пациентов, получавших терапию по показаниям. Однако, несмотря на наблюдаемую тенденцию, статистически достоверных отличий между НЯ групп исследования выявлено не было.

Для проверки корреляционных связей был проведен анализ ассоциаций НЯ с типом ЗНО и с группой препаратов. Результаты анализа ассоциации НЯ с ЗНО представлены на корреляционной матрице (рис. 1).

По итогам анализа статистически значимых ассоциаций нежелательных явлений с типом ЗНО выявлено не было.

С целью анализа ассоциативной связи нежелательных явлений с группами назначенной терапии были созданы корреляционные матрицы, представленные на рисунках 2 и 3.

Проанализированы соответствующие показатели отдельно в группе пациентов, получавших терапию по показаниям и вне зарегистрированных показаний (таблица 5, таблица 6, рисунок 2, рисунок 3). По итогам анализа выявлено, что в группе больных, получавших терапию по показаниям, чаще наблюдались НЯ при проведении таргетной терапии, полихимиотерапии, монохимиотерапии, а также иммунотерапии ИКТИО. Стоит отметить, что статистически значимая ассоциативная связь между типом назначаемой терапии и НЯ отсутствует. При этом корреляции не обнаружено ни в группе пациентов, лечившихся по показаниям, ни среди больных, получавших терапию вне зарегистрированных показаний.

ОБСУЖДЕНИЕ

В 2020 году М. Lim и соавторы опубликовали результаты ретроспективного когортного исследования по изучению эффективности и безопасности противоопухолевой таргетной терапии «вне инструкции» у детей и взрослых моложе 30 лет [6]. 38 % случаев использования противоопухолевых агентов не в соответствии с инструкцией сопровождались токсическими реакциями. Половина этих случаев отмечена у пациентов, получавших таргетную терапию «вне инструкции» в комбинации с химиотерапией или другими таргетными агентами. Лечение таргетными препаратами группы «малых молекул» в 40 % случаев было ассоциировано с развитием НЯ, при этом 16 % пациентов завершили терапию по причине развития токсических реакций. Применение моноклональных антител в 35 % случаев сопровождалось возникновением нежелательных явлений, что привело к отмене терапии у 10 % пациентов. По мнению авторов, несмотря на то что у 38 % пациентов, получавших лечение таргетными препаратами «вне инструкции», отмечены токсические реакции, только в 13 % случаев потребовалось прекращение указанной терапии. Исследователи отметили несколько противоопухолевых агентов, которые применялись на протяжении длительного времени: бевацизумаб, сорафениб, талидомид. Средняя продолжительность использования бевацизумаба составила 169 дней [6]. В ряде публикаций продемонстрирована эффективность и безопасность указанного агента при рецидивирующей медуллобластоме и глиоме у детей [7–10].

А. Gikandi и соавторы опубликовали результаты одноцентрового ретроспективного исследования, в котором изучали применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТИО) вне инструкции у детей и молодых взрослых. Исследователи показали, что у 44 % больных (n = 22) наблюдалось хотя бы одно иммуноопосредованное НЯ (иоНЯ) [11]. Отмечено, что у 12 из 22 пациентов реализовывалось несколько иНЯ, в результате чего общее количество данных осложнений составило 62. Лечение ИКТИО прервано у 14 пациентов (28 %), при этом у 7 из них отмечены иоНЯ 3-й степени и выше. Ни один случай смерти не был непосредственно связан с иоНЯ [11].

В 2016 году А. А. Eaton и соавторы опубликовали результаты исследования, в котором была изучена безопасность применения лекарственных препаратов «вне инструкции» у пожилых пациенток с раком молочной железы [12]. Исследователи оценили частоту госпитализаций и случаи оказания неотложной помощи, сопоставляя их с химиотерапевтическими препаратами, которые использовались в соответствии с инструкцией или «вне инструкции», но в соответствии с Руководством NCCN по клинической практике в области онкологии (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines^®)), либо «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN. Госпитализация или обращение в отделение неотложной помощи зафиксированы в 32 % (95 % ДИ: 29–34) случаев использования цитостатиков «вне инструкции» и не в соответствии с рекомендациями NCCN, по сравнению с 27 % (95 % ДИ: 25–29) в когорте применения химиотерапевтических агентов «вне инструкции», но в соответствии с рекомендациями NCCN и 25 % (95 % ДИ: 22–27) в группе пациентов, получавших лечение препаратами в соответствии с инструкцией (p < 0,0001). Использование цитостатиков в рамках зарегистрированных показаний было связано с самым низким уровнем событий, при этом наличие IV стадии рака молочной железы у пациенток данной группы продемонстрировало наибольший показатель госпитализаций или госпитализаций в отделение неотложной помощи (p = 0,241). Авторы исследования полагают, что применение препаратов «вне инструкции» в отсутствие доказательной базы ассоциировано с увеличением токсичности [12].

Анализу безопасности применения противоопухолевых препаратов, в особенности таргетной терапии, у детей и подростков посвящено большее количество публикаций [13][14].

А. Spini и соавторы, проведя систематический обзор и метаанализ ряда клинических испытаний и обсервационных исследований, сообщили о том, что у каждого второго педиатрического пациента (≤18 лет) с солидной опухолью, для лечения которых применялись антиангиогенные препараты в качестве монотерапии, наблюдались серьезные нежелательные явления [7]. В исследованиях оценивали НЯ антиангиогенных препаратов у пациентов с опухолями ЦНС [15–18], с саркомами [19–22] и с солидными опухолями [23, 24]. Доля серьезных и несерьезных НЯ при использовании вышеуказанных агентов в качестве монотерапии составила 0,46 и 0,89 соответственно. Частота развития серьезных НЯ варьировала в зависимости от препаратов: сунитиниб — 79 %; ленватиниб — 64 %; сорафениб — 48 %; рамуцирумаб — 41 %; пазопаниб — 30 % и вандетаниб — 27 %. Доля серьезных и несерьезных НЯ, реализовавшихся при использовании антиангиогенных препаратов в сочетании с химиотерапией, составила 0,51 [ 95 % ДИ: 0,32–0,69] и 0,90 [ 95 % ДИ: 0,80–0,96] соответственно.

Между исследованиями, результаты которых сообщали о серьезных и несерьезных НЯ при использовании бевацизумаба в комбинации с химиотерапией, обнаружена высокая гетерогенность. Исследователи показали, что желудочно-кишечные и гематологические события представляли собой наиболее распространенные НЯ у пациентов, получавших антиангиогенные препараты в монорежиме. При этом частота и тяжесть миелосупрессии варьировали в зависимости от антиангиогенных препаратов и их антикиназной селективности [7]. Среди сердечно-сосудистых событий на фоне приема противоопухолевых антиангиогенных препаратов наиболее часто встречалась артериальная гипертензия [22][25].

Меньшая частота встречаемости НЯ по данным мировой литературы в сравнении с представляемыми нами данными, вероятно, обусловлена оценкой токсичности большинством исследователей таргетных препаратов и их комбинаций с цитостатиками. Мы не исключаем влияние проблемы занижения отчетности НЯ. А. Mascolo и соавторы, изучив отчеты о безопасности отдельных случаев при использовании противоопухолевых агентов «вне инструкции» у детей и подростков на основе данных системы спонтанных сообщений фармаконадзора в Италии, сделали выводы о присутствии феномена занижения отчетности, который является основным ограничением в фармаконадзоре [14]. В нашем исследовании проведен тщательный сбор информации о любых НЯ в процессе лечения, а также после его завершения и в течение всего периода наблюдения до начала следующего курса терапии, что, вероятно, повлияло на более высокую частоту встречаемости осложнений и отсутствие зависимости НЯ от препарата и его групповой принадлежности. Полученные данные свидетельствуют о преобладании I и II степеней токсичности. Кроме того, в нашем исследовании отмечена более низкая частота госпитализаций, приостановки и отмены лечения вследствие токсичности по сравнению с представленными литературными данными [6][11][12][26], что, вероятнее всего, указывает на контролируемый и обратимый характер НЯ. Также отмечен низкий процент отмены лечения (1,4 %), в отличие от данных S. Fontanals и соавторов, которые в ретроспективном когортном исследовании по изучению применения препаратов «вне инструкции» и в рамках сострадательного использования у взрослых онкологических пациентов (старше 16 лет) сообщили о том, что причиной прекращения лечения была токсичность у 13,7 % пациентов [26].

Проведение сравнительного анализа безопасности применения противоопухолевой лекарственной терапии вне зарегистрированных показаний и безопасности лечения по показаниям позволило выявить статистически значимые отличия при таком НЯ, как полинейропатия (11 % против 1,6 % в группе больных, лечившихся в рамках зарегистрированных показаний). Вероятно, это обусловлено более частым использованием паклитаксела и оксалиплатина в когорте больных, получавших терапию вне зарегистрированных показаний.

Приостановка лечения вследствие НЯ потребовалась большему количеству пациентов, получавших терапию вне зарегистрированных показаний (18 и 7,8 % соответственно), при этом различия были статистически значимы. Указанная частота приостановки лечения в группе больных с применением терапии вне зарегистрированных показаний, вероятно, связана с более частым использованием химиотерапевтических агентов, в частности, еженедельным применением паклитаксела, лечение которыми ассоциировано с большими рисками нарушения интервальности лечения. Не исключено влияние практики предпочтения прерывания терапии снижению дозы. Однако указанный аспект требует проведение отдельного анализа.

Исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, работа проводилось в одном учреждении. Во-вторых, из реестра счетов извлекались данные о пациентах и госпитальных случаях, связанных с лечением в круглосуточном и дневном стационарах. В-третьих, исследование имело ретроспективно-проспективный характер. В-четвертых, в данной работе не были предусмотрены оценка качества жизни пациентов и анализ их общего состояния.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В реальной клинической практике безопасность применения противоопухолевых лекарственных препаратов вне зарегистрированных показаний не имеет значимых отличий от безопасности использования данных агентов в рамках зарегистрированных показаний.