Результаты трансартериальной химиоэмболизации при лечении первичного и метастатического рака печени: клиническая оценка

ВВЕДЕНИЕ

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает третье место по частоте причин смерти от рака в мире и характеризуется низким показателем 5-летней выживаемости, составляющим всего 20,3 %. Основными этиологическими факторами развития ГЦК являются хронические инфекции гепатитов B и C, которые способствуют развитию цирроза и злокачественных опухолей печени. Одной из характерных рентгенологических особенностей ГЦК является богатое кровоснабжение из ветвей печеночной артерии, что позволяет использовать ангиографические методы для диагностики и лечения данной опухоли. В частности, визуализация данных ветвей играет важную роль при планировании интервенционных процедур [1].

Параллельно с этим колоректальный рак (КРР) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире. Он занимает третье место по распространенности среди всех видов рака у мужчин и второе — у женщин, при этом уровень смертности значительно ниже, чем у ГЦК. Печень является наиболее частым органом метастазирования КРР вследствие гематогенного распространения через портальную венозную систему, составляя до 10–20 % от их общего числа. Современные методы визуализации, такие как компьютерная томография и магнитно-резонансная томография, широко применяются для оценки характера поражений печени, дифференциации первичных опухолей и метастазов, а также для определения оптимальной тактики лечения [2].

Множественные первичные опухоли (МПО), определяемые как наличие более одного рака различных локализаций с разной гистологией, встречаются достаточно часто — их частота варьирует от 2,4 до 17 % [3]. Среди них особое значение имеет рак толстой кишки, который составляет около 19,8 % случаев МПО [3]. Несмотря на высокий уровень локализованного заболевания с пятилетней выживаемостью до 80 %, при наличии отдаленных метастазов прогноз значительно ухудшается: выживаемость снижается до 14 % [4].

Одним из современных методов лечения опухолей печени является трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ). Данный подход терапии основан на блокировании кровоснабжения опухоли через печеночную артерию, что вызывает ишемию и некроз опухолевых клеток за счет лишения их кислорода и питательных веществ. Однако после проведения ТАХЭ в опухолевой ткани формируется гипоксическая среда, которая может стимулировать процессы ангиогенеза, а также привлекать иммуносупрессивные клетки, что способствует развитию рецидивов и прогрессированию заболевания [5]. Эти особенности подчеркивают необходимость дальнейших исследований в области оптимизации методов лечения рака печени и понимания механизмов его рецидивирования после интервенционных процедур [6].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность и безопасность трансартериальной химиоэмболизации у пациентов с первичным и метастатическим раком печени, а также провести анализ результатов лечения для определения ее роли в комплексной терапии данного заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Был проведен ретроспективный сравнительный анализ историй болезни 333 пациентов за двухлетний период. У 93 из них диагностирована гепатоцеллюлярная карцинома (МКБ-10 C22.0), у 240 — метастатический очаг колоректального рака в печени (МКБ-10 C78.7), все проходили лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ г. Ростова-на-Дону. Число мужчин составило 181, женщин — 152. Возраст пациентов варьировал от 19 до 83 лет, средний возраст — 60,1 ± 0,55 года. Всем пациентам выполнена ТАХЭ. Более подробная клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Клиническую эффективность проведения трансартериальной химиоэмболизации оценивали по динамике кумулятивной выживаемости за двухлетний период после хирургического вмешательства. Общую выживаемость анализировали по методу таблиц времен жизни и по Каплану — Мейеру. Оценку известных факторов риска на общую выживаемость проводили по регрессивному анализу Кокса.

Для статистического анализа результатов исследования использовалась программа Statistica 10 (StatSoft Inc., США), данные представлены в виде среднего ± ошибка среднего.

РЕЗУЛЬТАТЫ

За наблюдаемый период из 333 больных 206 (61,9 %) умерли, а 127 живы (38,1 %). Выживаемость за 24 месяца наблюдения по методу таблиц времен жизни отражала динамику долей выживших и темпы смертности среди пациентов спустя определенное время после ТАХЭ. При этом на каждом интервале учитывалось постоянное изменение общего числа больных из-за их выбывания по причине смерти. Поэтому доля выживших больных на последнем интервале соответствовала 29,1 % с учетом, что к 22-му месяцу после ТАХЭ часть пациентов умерла. Кривая, моделирующая динамику выживаемости, подчинялась экспоненциальной функции с высоким градиентом снижения выживаемости по мере наблюдения (рис. 1). Это свидетельствует о жизнеугрожающей ситуации у больных ввиду нозологии и требует усовершенствования методов лечения для сохранения жизни больных. Экспоненциальный характер динамики выживших за два года наблюдения с резким градиентом снижения не подразумевает, что оптимизация методов лечения приведет к революционным изменениям динамики, но такая ситуация требует разработки коррекционных лечебных мероприятий для улучшения результатов лечения.

На рисунке 2 представлена динамика риска смерти больных с первичным и метастатическим поражением печени за 24 месяца после трансартериальной химиоэмболизации. Риск смерти был самым высоким через 2 месяца после ТАХЭ, затем снижался, оставаясь на высоком уровне до 8-го месяца послеоперационного периода. Самые низкие величины риска смерти приходились на 10‑й месяц после ТАХЭ, но затем на 14‑й и 20‑й месяцы риск смерти вновь возрастал. Таким образом, самым высоким риск смерти больных был в первые месяцы после ТАХЭ, что требует усовершенствования и повышения эффективности, прежде всего тактики хирургического вмешательства и ведения послеоперационного периода.

При использовании таблиц времен жизни наблюдаемый отрезок разбивался на 12 интервалов, что вносило в анализ динамики дискретный характер. Преимущество метода Каплана — Мейера, который используется на следующем этапе, состояло в том, что оценка выживаемости и смертности пациентов не зависела от деления периода на интервалы. На рисунке 3 представлена кривая, отражающая динамику кумулятивной общей выживаемости пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и метастатическим поражением печени при колоректальном раке по методу Каплана — Мейера.

Большая часть больных умерла в течение первых пяти месяцев после ТАХЭ. За этот отрезок кумулятивная выживаемость больных снизилась с 1,0 до 0,4. Затем градиент снижения выживаемости замедлился и к 10-му месяцу установился на величине 0,29. Следовательно, для пациентов, которые остались живы через 2 года после ТАХЭ, вероятность последующего выживания составила 0,29.

В таблице 2 отражены основные показатели кумулятивной выживаемости больных. Число умерших за первые четыре месяца после ТАХЭ было наибольшим. Если пациенты прожили первые четыре месяца после ТАХЭ, то медиана дожития была 4 месяца, если 8 месяцев, то — 16 месяцев. Для пациентов, оставшихся живыми к началу 24-го месяца после ТАХЭ, медиана дожития составляла 2 месяца.

Регрессионный анализ Кокса позволил оценить влияние известных факторов риска на общую выживаемость больных. В качестве факторов, определяющих общую выживаемость, выступали стадия онкологического заболевания (p = 0,034), первичный либо метастатический характер опухолевого поражения печени (p = 0,005), пол (p = 0,017) и включение таргетной терапии в комплекс лечебных мероприятий (p = 0,044) (табл. 2). β-стандартизированный показатель регрессии, отражающий силу влияния на общую выживаемость, имел высокую величину для стадии онкологического заболевания (β = 0,206 ± 0,005), первичного либо метастатического характера опухолевого поражения печени (β = 0,274 ± 0,013), пола (β = 0,195 ± 0,008) и наличия таргетной терапии в комплексе лечебных мер (β = -0,253 ± 0,018) (табл. 3).

При анализе влияния различных факторов (диагноз, пол, возраст, стадия заболевания, статус по TNM, наличие таргетной терапии) на показатели выживаемости после выполненного ТАХЭ нами были получены следующие данные. Метастатическое поражение печени при колоректальном раке по сравнению с первичным поражением при гепатоцеллюлярной карциноме повышало риск смерти в 1,67 раза (доверительный интервал (ДИ) 1,21–1,95). У мужчин риск смерти по сравнению с женщинами был выше в 1,42 раза (ДИ 1,16–1,80). При III–IV стадиях онкологического заболевания по сравнению со II стадией риск умереть после вмешательства был выше в 1,51 раза (ДИ 1,34–0,87). Наличие таргетной терапии в анамнезе снижало риск смерти на 38 % (ДИ 14–43 %) (табл. 3). Статус по TNM₁ был оценен при первичной постановке онкологического диагноза, а ТАХЭ проводилась в отсроченном периоде от начальной оценки TNM (при наличии метастатического поражения печени при колоректальном раке и при определенных размерах опухолевого поражения печени при гепатоцеллюлярной карциноме). Данное обстоятельство и привело к снижению выраженности влияния статуса отдельно по категориям T, N, M на общую выживаемость при двухгодичном наблюдении за больными после лечебной процедуры.

У пациентов различие выживаемости в зависимости от стадии онкологического заболевания начало формироваться через 5 месяцев после ТАХЭ и на 9-м месяце послеоперационного периода сформировалось устойчиво (рис. 4).

Так, у пациентов со II стадией онкологического заболевания с 9-го месяца после ТАХЭ общая выживаемость составила 0,38, а у больных с III–IV стадиями — 0,24 (рис. 4). Различие динамики кумулятивной общей выживаемости было статистически значимым (p = 0,028).

У пациентов с метастатическим поражением печени выживаемость была ниже по сравнению с первичным опухолевым поражением при гепатоцеллюлярной карциноме (p = 0,048). Различие кумулятивной выживаемости в зависимости от первичного или метастатического поражения печени формировалось с 4-го месяца после ТАХЭ и устанавливалось на стабильном уровне к 10-му месяцу после ТАХЭ (рис. 5).

У пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой с 10-го месяца после ТАХЭ общая выживаемость составила 0,32, а у больных с метастатическим поражением печени — 0,26 (рис. 5).

При анализе выживаемости в зависимости от пола были получены следующие данные: у мужского пола выживаемость была ниже по сравнению с пациентками женского пола (p = 0,031) (рис. 6). Причем различие в динамике общей выживаемости сформировалось практически сразу после ТАХЭ, начиная с первого месяца после оперативного вмешательства. С 6-го месяца после хирургической процедуры выживаемость больных мужского и женского пола имела близкие значения (рис. 6).

После выполнения трансартериальной химиоэмболизации частота полных некрозов опухолевых узлов в печени составила 28,5 % (n = 95). Местная прогрессия опухоли в печени, новые очаги в печени за двухлетний период наблюдались в 71,5 % (n = 238).

У 206 умерших больных за два года анализировали структуру причин летальных исходов. У 165 (80,1 %) больных причиной смерти было прогрессирование злокачественного заболевания, у 24 (11,7 %) пациентов — тяжелая печеночная недостаточность, у 17 (8,2 %) — массивное кровотечение из желудочно-кишечного тракта.

Постэмболизационный синдром как неспецифическая реакция органов на контролируемую ишемию и некроз тканей, которые ранее получали питание от окклюзированного сосуда, развился у 209 (62,8 %) больных. Развитие постэмболизационного синдрома не влияло на общую выживаемость пациентов (p = 0,582) (рис. 7).

Несмотря на то что развитие постэмболизационного синдрома не влияло на общую выживаемость пациентов, как сказано выше, после выполнения трансартериальной химиоэмболизации негативные клинические симптомы (болевой синдром в проекции желудка и печени, лихорадка, интоксикация, тошнота) снижали качество жизни. В силу данного обстоятельства необходима разработка предикторов развития данного осложнения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты представленного исследования демонстрируют, что ТАХЭ остается одним из основных методов лечения первичного и метастатического рака печени, однако общая выживаемость пациентов остается низкой (38,1 % за 24 месяца), что согласуется с данными других исследований, где показатели выживаемости варьировали от 30 до 50 % в зависимости от стадии заболевания [5]. Это подчеркивает необходимость совершенствования методов локальной терапии, особенно для пациентов с поздними стадиями заболевания, где риск смерти значительно выше [3][6].

Анализ динамики выживаемости выявил экспоненциальное снижение в первые месяцы после ТАХЭ, что соответствует данным исследований, указывающим на критическую роль раннего послеоперационного периода в прогнозе жизни пациентов [4][7]. Высокий риск смертности в первые 2–8 месяцев после процедуры может быть связан не только с агрессивным течением заболевания, но и с исходным функциональным состоянием печени. Например, наличие цирроза и портальной гипертензии до процедуры является известным фактором риска развития печеночной недостаточности после ТАХЭ [8–10]. Кроме того, быстрое прогрессирование заболевания в этот период может объясняться селекцией более агрессивных клонов опухолевых клеток, выживающих в условиях гипоксии, индуцированной ТАХЭ [11]. Немаловажную роль могут играть и процедур-ассоциированные осложнения, такие как ишемическое повреждение желчных путей или абсцессы печени, которые чаще манифестируют в раннем послеоперационном периоде [12].

Также в данной работе было обнаружено почти двухкратное (1,7) увеличение риска смерти у пациентов с метастатическим колоректальным раком по сравнению с ГЦК. Данный факт может быть объяснен фундаментальными различиями в биологии опухолей. ГЦК является первичной опухолью печени, часто развивающейся на фоне хронического заболевания, в то время как метастазы КРР представляют собой вторичные очаги аденокарциномы, обладающей собственным агрессивным фенотипом и устойчивостью к терапии [13]. Кроме того, пациенты с метастазами КРР в печень часто имеют системный характер заболевания и внепеченочные микрометастазы, которые не подвергаются воздействию локальной терапии ТАХЭ и могут служить источником дальнейшего прогрессирования [14].

Регрессионный анализ Кокса подтвердил значимое влияние на общую выживаемость таких факторов, как стадия заболевания, тип поражения печени, пол и наличие таргетной терапии. Эти результаты согласуются с данными других исследований, где метастатическое поражение печени и мужской пол ассоциировались с худшим прогнозом [15][16]. При этом включение таргетной терапии показало положительный эффект, снижая риск смерти на 38 %, что соответствует современным тенденциям комбинированного лечения злокачественного новообразования печени [17][18]. Положительный эффект, вероятно, обусловлен синергическим действием: ТАХЭ, вызывая ишемию и некроз, нарушает микроокружение опухоли, в то время как таргетные препараты ингибируют пути внутриклеточной сигнализации, ответственные за выживание и пролиферацию опухолевых клеток, а также подавляют индуцированный гипоксией ангиогенез за счет ингибирования рецептора VEGF [17]. Существенная разница в частоте назначения таргетной терапии между группами с ГЦК и метастазами КРР (87,1 и 34,2 % соответственно) может отражать различия в стандартах лечения и доступности препаратов, что могло оказать существенное влияние на общие результаты выживаемости в когортах.

Также в данном исследовании были выявлены гендерные различия. Наблюдаемая разница в выживаемости между мужчинами и женщинами, при которой пациенты мужского пола имели менее благоприятный прогноз, вероятно, является многофакторным явлением. Эпидемиологические данные подтверждают факт более высокой заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой среди мужчин, что, по-видимому, обусловлено большей распространенностью у них основных факторов риска, таких как хронические вирусные гепатиты, злоупотребление алкоголем и неалкогольная жировая болезнь печени [16][19][20]. Кроме того, потенциальную роль могут играть гормональные факторы, в частности протективное действие эстрогенов, которые могут модулировать процессы воспаления, фиброза и канцерогенеза в печени [21].

Высокая частота прогрессирования заболевания (71,5 %) на фоне относительно низкого уровня полных некрозов опухоли (28,5 %) наглядно демонстрирует ограниченную эффективность ТАХЭ в качестве монотерапии. Эти данные согласуются с современными представлениями, в соответствии с которыми комбинированные подходы, объединяющие ТАХЭ с таргетной терапией или иммунотерапией, позволяют достичь значительного улучшения отдаленных результатов [22][23]. Важно отметить, что, хотя развитие постэмболизационного синдрома и не оказывало независимого влияния на общую выживаемость, его значительное негативное воздействие на качество жизни пациентов диктует необходимость разработки предиктивных моделей для своевременной профилактики и коррекции данного осложнения [24][25].

Кроме того, при интерпретации полученных данных следует учитывать методологические ограничения, свойственные ретроспективному дизайну исследования. Отсутствие в исследовании рандомизированного дизайна и контрольной группы ограничивает возможность в полной мере учесть влияние таких факторов, как исходные показатели функции печени (уровень альбумина, билирубина, наличие асцита) и различия в схемах сопутствующей терапии [26]. Кроме того, ретроспективный анализ не предоставил возможности для систематической оценки динамики качества жизни и деталей послеоперационного ведения, которые могли существенно повлиять на клинические исходы.

Полученные данные указывают на необходимость разработки более персонализированного подхода. Перспективным направлением является изучение комбинации ТАХЭ с иммунотерапией (ингибиторами контрольных точек), которая может потенцировать противоопухолевый иммунный ответ, нарушенный после процедуры [22]. Также необходимы исследования по выявлению предикторов ответа на ТАХЭ, включая радиомику и поиск биомаркеров в крови, что позволит отбирать пациентов, с наибольшей вероятностью извлекающих пользу из процедуры. Наконец, оптимизация техники ТАХЭ (например, использование радиоэмболизации или препаратов эмболизации с элюирующими лекарствами — DEB-TACE) может улучшить соотношение эффективности и токсичности [13][27].

Таким образом, исследование подтверждает необходимость персонализированного подхода к лечению злокачественного новообразования печени, учитывая стадию заболевания, тип поражения и индивидуальные факторы риска. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию комбинированных методов лечения и улучшение послеоперационного ведения пациентов [28–30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании проведенного анализа установлено, что общая выживаемость пациентов после ТАХЭ остается низкой, особенно в первые месяцы после вмешательства, что обусловливает необходимость улучшения методов лечения и профилактики ранних смертельных исходов. Экспоненциальная динамика снижения выживаемости и выявленные факторы риска, такие как стадия заболевания и характер поражения печени, позволяют более точно определить группы высокого риска и скорректировать лечебные стратегии. Использование методов Каплана — Мейера и регрессионного анализа Кокса способствует глубокому пониманию динамики выживаемости и факторов, влияющих на исходы. В целом результаты подчеркивают важность комплексного подхода к лечению и наблюдению пациентов для повышения их шансов на долгосрочную выживаемость.