Циторедуктивные операции в лечении распространенного рака яичников. Опыт и анализ результатов

ВВЕДЕНИЕ

Рак яичников является восьмым по распространенности видом рака у женщин, на его долю приходится, по разным оценкам, около 4 % от всех случаев рака и 5 % смертей от рака в 2020 году [1]. В развитых странах он считается основной причиной смерти, второй среди гинекологических злокачественных новообразований, и ежегодно регистрируется около 22 000 новых случаев и 15 000 смертей [2][3]. По оценкам, заболеваемость во всем мире составляет приблизительно 200 000 новых случаев в год, а смертность составляет 100 000 человек [4][5]. Большинство опухолей яичников имеют эпителиальное происхождение [6], из которых 70–75 % диагностируются на поздней стадии и только 25–30 % — на ранней стадии [7]. Согласно FIGO, стадирование является наиболее важным прогностическим показателем.

За последние годы хирургия рака яичников значительно продвинулась вперед. Она играет фундаментальную роль, и ее основными функциями являются определение стадии рака и циторедукция. Циторедуктивная операция может проводиться на разных этапах лечения и состоит из первичной циторедуктивной операции, интервальной циторедукции, повторной операции и вторичной циторедуктивной операции. Во всех этих операциях решающим моментом является устранение всех макроскопических новообразований, то есть не оставляя никаких остаточных тканей опухоли; состояние, известное как R0 [8].

На поздних стадиях рака яичников целью является полная циторедукция всех видимых макроскопических изменений, поскольку именно это способствует увеличению общей выживаемости и периода без возврата заболевания. Для достижения этой цели необходимо приложить максимум усилий, включая резекцию кишечника, перитонэктомию, диафрагмальную резекцию, резекцию забрюшинных узлов, спленэктомию, и все это должно приводить к увеличению продолжительности жизни [9][10]. Результат хирургического вмешательства при раке яичников обычно классифицируется в соответствии с остаточной болезнью. Полная резекция означает отсутствие остаточной ткани опухоли, а при наличии остаточного заболевания она классифицируется в соответствии с размером такого заболевания. При полной циторедукции остаточная опухолевая ткань не визуализируется, при оптимальной циторедукции, максимальный диаметр остаточной опухоли составляет менее 1 см, в то время как при неоптимальной циторедукции остается больший диаметр остаточного заболевания — более 1 см [10].

В период с 2010 по 2019 год было проведено три рандомизированных клинических исследования, и их результаты интересны с точки зрения процента достигнутых оптимальных циторедукций, но они не смогли продемонстрировать существенной разницы в общей выживаемости и безрецидивной выживаемости у пациенток, получавших химиотерапию до или после операции. Таким образом, идеальное время для циторедуктивной операции в сочетании с химиотерапией все еще остается в стадии обсуждения [3][11].

Метаанализ включал 3 проспективных рандомизированных исследования фазы 3 по распространенному эпителиальному раку яичников: AGOOVAR, GINECO и многоцентровое исследование французской группы с аналогичными критериями включения; в трех исследованиях основной целью был анализ влияния хирургического вмешательства на лечение распространенного эпителиального рака яичников. В исследовании приняли участие в общей сложности 3388 пациенток, из которых 3126 были включены в анализ. В этом анализе положительные результаты наблюдались в разных группах и сделан вывод о том, что хирургическое вмешательство играет фундаментальную роль при полной резекции. Другим важным фактором, выявленным в ходе анализа, была биология опухоли, которая играет важную роль, как и в случае муцинозной опухоли, которая является важным независимым фактором, влияющим на исход лечения рака, По-видимому, биология опухоли определяет не только выживаемость, но и исход хирургического вмешательства. Ряд исследований показал, что адекватная циторедуктивная хирургия может компенсировать результаты в ситуациях с неблагоприятной биологией опухоли. Некоторые врачи были против проведения радикальной операции, ссылаясь на то, что это чревато высоким числом осложнений [5][12][13].

Среди всех хирургических вмешательств, выполняемых при циторедуктивной хирургии, только обширная операция на брюшине позволяет прогнозировать выживаемость. Показано, что резекция диафрагмальной брюшины и всей толщины диафрагмы не оказывает неблагоприятного влияния на результаты выживаемости. В опубликованной статье, посвященной опыту Mayo Clinic, было отмечено значительное увеличение выживаемости у пациентов, перенесших резекцию диафрагмы (53 %), по сравнению с теми, кому этого не делали (15 %). Та же группа исследователей сообщила, что пациенты, оперированные хирургами, которые, как правило, применяют более радикальные методы, имели лучшие показатели выживаемости, чем те, кто подвергался нерадикальным процедурам (44 % против 17 %). Вопрос длительности проведения циторедуктивных мультивисцеральных операций по-прежнему остается спорным [5][14].

Одной из тем, волнующих хирургов, является возможность циторедукции и риск, который влечет за собой проведение радикальной операции, в некоторых странах лишь немногие гинекологи готовы выполнять обширные операции на верхней части живота. Осложнения в послеоперационном периоде повышают риск летального исхода, кроме того, следует учитывать стоимость госпитализации, повторной госпитализации и время, необходимое пациенту для возвращения к работе, а следовательно, необходимо учитывать качество жизни пациента. В октябре 2019 года исследователи из Mayo Clinic опубликовали ретроспективный обзор осложнений, имевших место в последующие годы. Проводилась оценка 30 дней послеоперационного периода в группе из 1434 пациентов. В этом иcследовании было отмечено, что наибольшим фактором риска длительного пребывания в стационаре была негерметичность анастомоза; риск, связанный с популяцией, составил 33,4 % (95 % ДИ: 22,3–45,6 %), поэтому хирурги должны в приоритетном порядке сосредоточиться на снижении вероятности несостоятельности кишечного анастомоза [14][15].

Несомненно, важным фактором является проведение процедур в специализированных центрах. В ходе метаанализа Cochrane были проанализированы осложнения после циторедуктивной хирургии, а также риски, связанные с осложнениями у пациентов, получавших химиотерапию до хирургического вмешательства, и не обнаружено различий ни в общей выживаемости, ни в периоде без прогрессирования заболевания. Однако, что касается качества жизни после лечения, было очень мало доказательств, поскольку сообщения ограничивались побочными эффектами. Кроме того, они обнаружили, что данные свидетельствуют о снижении потребности в переливании крови, установке стомы и резекции кишечника, а также вероятности летального исхода в послеоперационном периоде [16][17].

Еще один метаанализ, включающий 17 исследований, в которых участвовали 1328 пациентов, опубликованный в 2019 году командой из Дублинского университета, сообщил об осложнениях и летальности, связанных с первичной циторедуктивной хирургией, по сравнению с начальной неоадъювантной химиотерапией, не обнаружив какой-либо существенной разницы ни во времени операции, ни в распространении инфекции. Однако они обнаружили значительные различия в отношении оптимальной циторедукции в пользу пациентов, получавших химиотерапию с последующим интервальным хирургическим вмешательством, кроме того, они обнаружили более высокий риск осложнений (21,2 %) у пациентов, первоначально прооперированных, по сравнению с 8,8 % у пациентов, получавших предоперационную химиотерапию до проведения первичной циторедукции. Все вышеперечисленное без существенных различий в общей выживаемости [18].

Один из моментов, на который следует обратить особое внимание, заключается в том, что при проведении такого рода операций процедуры должны выполняться опытными хирургами и специализированной многопрофильной командой; было замечено, что пациенты, проходящие лечение в больницах с большим объемом циторедуктивных операций, имеют меньший риск осложнений. В ретроспективном анализе, опубликованном командой Johns Hopkins Hospital, сообщалось об увеличении числа радикальных операций на яичниках с меньшим количеством осложнений в центрах с большим объемом операций (21,7 % против 10,2 %, p = 0,01) [19].

Интерпретируя результаты исследования TRUST, стоит еще раз остановиться на одном из важных аспектов, касающемся хирургии диссеминированного рака яичников. Этапность выполнения циторедукции (первичная или интервальная) не оказала достоверного влияния на общую выживаемость, но фактор полноты циторедуктивного вмешательства, без сомнения, остается ключевым независимо от того, на каком этапе выполняется операция [20][21].

В настоящее время целью циторедуктивной хирургии является достижение полной циторедукции в качестве дополнительного приемлемого результата. Агрессивная циторедуктивная хирургия связана с повышенным риском послеоперационных осложнений [22]. Это, вероятно, связано с радикальностью, необходимой для выполнения резекции с целью достижения полной или оптимальной циторедуктивной операции.

Нашей целью исследования была оценка ранних послеоперационных осложнений и летальности у пациенток с распространенным раком яичников, перенесших циторедуктивные операции, а также их отдаленные результаты.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Мы ретроспективно проанализировали данные пациенток с распространенным раком яичников, проходивших хирургическое лечение в отделении онкогинекологии ГБУ «Курганский областной онкологический диспансер» за период с 1 января 2017 года по 1 января 2025 года. Для настоящего исследования мы исключили всех пациенток, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия, которым первоначально была выполнена операция по поводу рака яичников на ранней стадии и которые вернулись с перитонеальным рецидивом, а также тех, кто ранее перенес лапаротомию в других больницах или у которых были взяты биопсии, проводились другие методы лечения и была проведена неполная первоначальная циторедукция.

Были проанализированы и собраны следующие данные: возраст, стадия заболевания по FIGO, наличие асцита, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, локализация и размеры образования, выполненные хирургические вмешательства и размер остаточной болезни (табл. 1). Остаточная патология была классифицирована как: микроскопическая остаточная патология (<1 см), макроскопическая остаточная патология (>1 см). Нами были проанализированы послеоперационные осложнения и летальность, которые оценивались по шкале Clavien—Dindo [9]. Всем пациентам была назначена адъювантная химиотерапия. Все эти данные были собраны и подвергнуты статистическому анализу с использованием медицинской статистической программы SigmaPlot 12 и считались статистически значимыми, если p-значение было меньше 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего в исследовании приняли участие 54 пациентки, которые соответствовали всем критериям включения и были признаны подходящими для данного исследования. На момент включения в исследование средний возраст пациенток составлял 57,90 ± 14,07 года (диапазон 27–76 лет). Распределение в соответствии с классификацией FIGO выявило 50 пациенток с III стадией и 4 пациенток с IV стадией заболевания. Средний размер опухоли составлял 6,00 ± 8,32 см (диапазон 1–28 см). Асцит наблюдался у 11 (20,4 %) пациенток. Основные характеристики исследования представлены в таблице 1. Стандартной операцией считалась тотальная гистерэктомия с двусторонней аднексэктомией, оментэктомией, тазовой и париетальной перитонэктомией (рис. 1). Во всех случаях была предпринята попытка полной циторедукции, однако это было возможно только в 49 (90,7 %) случаях. При распространенных, но резектабельных поражениях были предприняты максимальные циторедуктивные усилия с целью достижения R0 резекции. Это было достигнуто путем сочетания нескольких резекций внутренних органов, включая резекцию верхних отделов брюшной полости, кишечника и диафрагмы. Во всех этих случаях в итоге была выполнена резекция R0 (рис. 2, 3).

Наиболее частыми сопутствующими операциями, а именно в 59 случаях, были резекции кишечника. Колоректальные анастомозы формировали при помощи циркулярных сшивающих степлеров. При формировании анастомозов тонкой и ободочной кишок использовали ручной двухрядный шов, а также различные компрессионные устройства, такие как УЗГ, УКА и КСК [23]. В 37 случаях были выполнены тазовая и диафрагмальная перитонэктомии (рис. 4), резекции мочевого пузыря или мочеточников произведены у 7 пациенток. Было проведено 7 резекций печени по поводу удаления метастазов. Три из семи резекций были выполнены по поводу паренхиматозных поражений, в то время как четыре были выполнены по поводу метастазов в печень перитонеального происхождения. В 2 случаях операции по удалению новообразований печени состояли из небольших резекций печени и в двух случаях — из больших гепатэктомий (с удалением более двух сегментов). Три спленэктомии были связаны с капсулярной инвазией и паренхиматозными поражениями. Среднее время, которое было затрачено на выполнение операций, составило 365,61 ± 176,08 минуты, с диапазоном от 90 до 820 минут.

Чтобы оценить, увеличивают ли мультивисцеральные резекции послеоперационную смертность, нами были изучены вопросы, связанные с каждым видом хирургического вмешательства. В раннем послеоперационном периоде осложнения возникли в 28 (51,9 %) случаях, из них повторное оперативное вмешательство потребовалось 3 (5,6 %) пациенткам по поводу послеоперационной гематомы и дренирования крупных лимфатических кист. Осложнения, классифицированные по шкале Clavien—Dindo, приведены в таблице 2. Также из выявленных осложнений наблюдались: серома в области послеоперационного шва с признаками воспаления в 1 (1,9 %) случае, сердечно-сосудистые осложнения возникли в 6 (11,1 %) случаях, в то время как пневмония имела место в 2 (3,7 %) случаях. Смерть наступила у 1 (1,9 %) пациентки, которая имела сопутствующую тяжелую сердечно-сосудистую патологию и была связана с развитием в раннем послеоперационном периоде полиорганной недостаточности. Можно отметить, что у пациенток с IV стадией заболевания чаще наблюдались осложнения всех степеней тяжести. Мы считаем, что это может быть объяснено более запущенной стадией заболевания, которая потребовала более обширного хирургического вмешательства.

При оценке влияния предоперационных параметров на общую выживаемость нами учитывался биологический статус пациентов по шкале Американского общества анестезиологов (ASA). Другие изученные предоперационные параметры приведены в таблице 1. Полная резекция R0 была выполнена в 49 случаях, в то время как неполные резекции R1–2 были выполнены в 5 случаях.

Как показывают наши результаты, сочетание различных видов резекций приводит к более высокой частоте полной циторедукции и повышает среднюю общую выживаемость до значений, сравнимых с показателями пациентов с заболеваниями, связанными с нераспространенными опухолями таза, которым была выполнена стандартная операция. При анализе отдаленных результатов нами были получены следующие данные. Несмотря на распространенное (запущенное) онкологическое заболевание, более одного года после полной циторедуктивной операции прожили 88,9 % пациенток исследования, 3-летняя выживаемость составила 81,5 %. Через 5 лет безрецидивный период составил 44,4 %, а общая выживаемость — 66,7 %.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полное удаление опухоли с целью устранения остаточной опухолевой ткани является наилучшим шансом на долгосрочное выживание пациенток с распространенным раком яичников. Максимальная хирургическая операция в области малого таза и брюшной полости приблизит выживаемость этой категории пациентов с более запущенным заболеванием к выживаемости пациентов с более ранней стадией заболевания. Проведение полной циторедукции также представляется вполне оправданной в случаях поражения верхних отделов брюшной полости, включая заболевания диафрагмы, печени или кишечника, при сочетании множественных резекций. Циторедуктивные операции при распространенном раке яичников эффективны, безопасны и сопровождаются приемлемыми послеоперационными показателями осложнений и летальности.