Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Рак желудка у пациента с хроническим лимфолейкозом

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-2-125-131

Полный текст:

Аннотация

Введение. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)  — злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется накоплением атипичных зрелых CD5/CD19/CD23-положительных В-лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. Стандартом терапии являются химиотерапевтические режимы с включением нуклеотидных аналогов, алкилирующих препаратов и моноклональных антител. Один из наиболее эффективных режимов  — FCR (англ. fludarabine, cyclophosphamide, rituximab). ХЛЛ может приводить к различным иммунологическим нарушениям, которые, в свою очередь, повышают риск развития злокачественного новообразования. Целью данной работы является демонстрация клинического случая сочетания хронического лимфолейкоза с раком желудка и попытка на основании данных литературы определить связь выявленной аденокарциномы желудка с основным заболеванием.

Материалы и методы. Была проанализирована история болезни, лабораторно-инструментальные методы исследования и лечение пациента с хроническим лимфолейкозом и аденокарциномой желудка.

Результаты и обсуждение. У пациента И., 63 лет, в 2016 году диагностирован хронический лимфолейкоз, начат прием химиотерапии по схеме FCR (Флударабин 70 мг 2–4 день ХТ, Эндоксан 500 мг 2–4-й день цикла, Ритуксимаб 700 мг 1–й день ХТ) с июня 2018 г. В августе 2018 года при поступлении в Клинику БГМУ на очередной курс химиотерапии была проведена фиброгастроскопия, где в результате гистологического исследования диагностировали аденокарциному желудка. Консилиумом в составе хирургов, онкологов и гематологов было принято решение о проведении гастрэктомии с резекцией пищевода с формированием анастомоза по Ру.

Заключение. На примере клинического случая и обзора доступной литературы продемонстрировано, что причинными факторами развития аденокарциномы желудка могли послужить либо ХЛЛ, либо иммуносупрессивное состояние. Наличие аденокарциномы желудка у пациентов с хроническим лимфолейкозом значительно осложняет течение и исход основного заболевания. Решение относительно тактики ведения пациентов принимается каждый раз индивидуально с учетом тяжести онкологического заболевания и влияет на выбор схемы проводимой терапии. При этом все случаи спонтанных ремиссий при лимфолейкозе должны сопровождаться расширенным скринингом в отношении ранней диагностики злокачественных новообразований.

Для цитирования:


Майер Р.А., Бакиров Б.А., Тимербулатов М.В. Рак желудка у пациента с хроническим лимфолейкозом. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(2):125-131. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-2-125-131

For citation:


Maier R.A., Bakirov B.A., Timerbulatov M.V. Stomach Cancer in a Patient with Chronic Lymphocytic Leukaemia. Creative surgery and oncology. 2019;9(2):125-131. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-2-125-131

Введение

Рак желудка — злокачественная опухоль, которая раз­вивается из эпителия слизистой оболочки желудка. Это одна из самых распространенных злокачественных опу­холей, уступая лишь раку легких у мужчин и раку молоч­ной железы у женщин. Каждый год в РФ регистрируют около 39 тыс. новых случаев рака желудка и более 34 тыс. больных умирает от этого заболевания [1].

Хронический лимфолейкоз — одно из наиболее рас­пространенных онкогематологических заболеваний. Также это наиболее частый вариант лейкоза среди представителей европеоидной расы. По непонятным причинам редко встречается среди населения стран Восточной Азии. Дебют заболевания происходит в по­жилом возрасте — медианный возраст на момент по­становки диагноза составляет 70-72 года. Мужчины болеют в 1,5-2 раза чаще, чем женщины [2, 3]. Стандар­том терапии являются химиотерапевтические режимы с включением нуклеотидных аналогов, алкилирующих препаратов и моноклональных антител. Один из наи­более эффективных режимов — FCR (англ. fludarabine, cyclophosphamide, rituximab) [4].

Рак желудка, который развивается у пациента с ХЛЛ, может быть обусловлен иммунологическими наруше­ниями, а также быть связан с другими этиологическими факторами, такими как инфекция Helicobacter pylori, ку­рение и другие причины. В свою очередь, снижение им­мунокомпетентности при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) является, скорее всего, причиной более частого развития новых опухолей, чем в соответствующей воз­растной популяции, не имеющей ХЛЛ в анамнезе [5, 6]. Актуальность данного клинического случая заключает­ся в том, что существует высокий риск развития злока­чественного новообразования у пациентов с хрониче­ским лимфолейкозом.

Материалы и методы

Пациент И., 1955 года рождения, поступает в плановом порядке в Клинику БГМУ 27.08.18 г. на очередной курс химиотерапии с жалобами на выраженную слабость. Из анамнеза известно, что пациент болеет хроническим лимфолейкозом стадии В по Binet в течение двух лет (ди­агноз установлен в 2016 г.). Пациент наблюдался у врача- гематолога по месту жительства, лечение не получал.

 

Анализ пунктата костного мозга (29.06.16 г.):

Клетки

Результат

Норма

Кол-во миелокариоцитов

150 000

(50,0-150,0)х109

Кол-во мегакариоцитов

12

(0,023-0,103)х109

Миелобласты

2,0

0,2-1,7 %

Нейтр. миелоциты

5.0

7,0-12,2 %

Нейтр. палочкоядерные

5,0

12,8-23,7 %

Нейтр. сегментоядерные

9,5

13,1-24,1 %

Лимфоциты

71,5

4,3-13,7 %

Нормоб. полихроматофильные

4,5

8,9-16,9 %

Нормоб. оксифильные

3,5

0,8-5,6 %

Заключение: КМП нормоклеточный, мегакариоцитарный росток деятельный, миелоидный и эритроцитарный ростки сужены. Увеличено количество лимфоцитов.

 

ОАК с лейкоформулой от 29.06.16 г.:

Клетки

Результат

WBC

45,9х109

RBC

4,95х10,2

HGB

147 г/л

HCT

45,5 %

PLT

173х109

NE

7,9 %

LY

90,2 %

LY

86х109

NE

3,6х109

Неоднократно получал курсы химиотерапии (ХТ) со­гласно клиническим рекомендациям по лечению хрони­ческого лимфолейкоза в Клинике БГМУ (09-19.06.18). Схема терапии FCR: Флударабин 70 мг 2-4-й день ХТ, Эндоксан 500 мг 2-4-й день цикла, Ритуксимаб 700 мг 1-й день ХТ. 23.07-02.08.18, схема терапии: FCR [7, 8]. Объективно на 27.08.18 г.: состояние удовлетворитель­ное, сознание ясное, видимые слизистые бледно-розо­вые, чистые. Лимфатические узлы не увеличены. Отеков нет. Органы дыхания: аускультативно дыхание везику­лярное, хрипов нет. ЧДД 16 в мин. Сердечно-сосудистая система: тоны сердца ритмичные, приглушены, патоло­гические шумы не выслушиваются, АД 110/60 мм рт. ст., пульс 64 в мин., ЧСС 64 в мин. Органы пищеварения: язык чистый, влажный, живот мягкий, безболезненный, печень увеличена на 4 см, желчный пузырь не пальпиру­ется, перистальтика кишечника выслушивается, симпто­мы раздражения брюшины отрицательные. Кал обыч­ного цвета, обычной консистенции. Диурез адекватный, моча светло-желтого цвета.

 

Проведены исследования:

Общий анализ крови (день

поступления) 27.08.18 г.:

Клетки

Результат

WBC

49х109

RBC

4,05х1012

HGB

97 г/л

HCT

29,7 %

PLT

402х109

LYM

87,7 %

LYM

43х109

СОЭ

7 мм/ч

На УЗИ органов брюшной полости 28.08.18 г.: печень +30 мм за счет обеих долей, структура неоднородная, желчный пузырь среднего объема, селезенка 142x66 мм, структура без особенностей, поджелудочная железа обычных размеров, контуры четкие. На ФГС 28.08.18 г.:

Катаральный эзофагит. Дилятация кардии. Субатрофический гастрит. Bl кардиоэзофагеальной зоны? Биопсия. Верификация диагноза по гистологии. Гистологическое заключение от 31.08.18 г.: умеренно дифференцирован­ная аденокарцинома желудка с тенденцией к ослизне- нию, инфильтративный рост, с эрозированием.

 

Общий анализ крови (день выписки) 03.09.18 г.:

Клетки

Результат

WBC

2,6х109

RBC

3,98х10,2

HGB

93 г/л

HCT

28,2 %

PLT

272х109

LYM

26,4 %

LYM

0,7х109

СОЭ

3 мм/ч

Проведена химиотерапия по схеме FCR (Флударабин 70 мг 2-4-й день ХТ, Эндоксан 500 мг 2-4-й день цикла, Ритуксимаб 700 мг 1-й день ХТ).

Рекомендована повторная госпитализация 24.09.18 г. в онкологическое отделение Клиники БГМУ для реше­ния вопроса о тактике лечения с учетом выявленной аденокарциномы желудка совместно с хирургами.

25.09.18 г. Пациенту И. проведен курс химиотерапии по схеме FCR (Флударабин 70 мг 2-4-й день ХТ, Эндок­сан 500 мг 2-4-й день цикла, Ритуксимаб 700 мг 1-й день ХТ). Консультирован профессором, д.м.н. М. В. Тимербулатовым по поводу Bl тела желудка. Рекомендовано оперативное лечение в плановом порядке, назначен контроль общего анализа крови на 15.10.18 г. с последу­ющим решением вопроса о дате операции (резекция желудка в связи с Bl тела желудка).

 

ОАК (день поступления) 24.09.18 г.:

Клетки

Результат

WBC

4,4х 109

RBC

3,95х1012

HGB

94 г/л

HCT

27,9 %

PLT

244х109

LYM

20 %

LYM

0,8х 109

СОЭ

7 мм/ч

Результаты

29.10.18 г. Пациент И. поступает в плановом порядке в онкологическое отделение Клиники БГМУ на опера­тивное лечение по поводу Bl тела желудка.

 

ОАК (день поступления) 29.10.18 г.:

Клетки

Результат

WBC

3,5х109

RBC

4,03х1012

HGB

93 г/л

HCT

27,8 %

PLT

225х109

LYM

13,2 %

LYM

0,4х109

СОЭ

7 мм/ч

 

Рисунок 1. Объемное образование в кардиальном отделе желудка по типу цветной капусты (коронарная плоскость)

Figure 1. Bulky tumour of the cauliflower type in the cardiac section of the stomach (coronal plane)

 

 

Рисунок 2. Объемное образование в кардиальном отделе желудка по типу цветной капусты (сагиттальная плоскость)

Figure 2. Bulky tumour of the cauliflower type in the cardiac section of the stomach (sagittal plane)

 

 

Рисунок 3. Объемное образование в кардиальном отделе желудка по типу цветной капусты после введения контрастного вещества (аксиальная плоскость)

Figure 3. Bulky tumour of the cauliflower type in the cardiac section of the stomach following the contrast agent injection (axial plane)

 

Проведена МРТ органов брюшной полости (ОБП) с контрастированием 02.10.18 г. По данным МРТ: Т-r желудка (в кардиальном отделе желудка по малой кри­визне на широком основании массивное 65x44x40 мм объемное образование по типу цветной капусты, не­сколько неоднородной структуры, наружный контур желудка в области основания образования неровный, втянут, в него впадает множество извитых, расширен­ных артерий), данных за mts не получено.

Проведена диагностическая лапароскопия 30.10.18 г. При ревизии ОБП петли тонкой кишки без патологи­ческих изменений. По малой кривизне кардиального отдела желудка с переходом в нижнюю треть пищевода определяется опухоль размерами до 5,0 см. По большой кривизне и по малой кривизне визуализируются уве­личенные лимфатические узлы. Произведена резекция соответствующих лимфатических узлов. Материал взят на гистологическое исследование. Решением консили­ума врачей рекомендовано провести операцию по ре­зультатам гистологического исследования. Было при­нято решение об изменении объема операции. Проведена КТ ОБП 02.11.18 г. (рис. 1-3). По КТ: объем­ное образование желудка (не исключается его распро­странение на область абдоминального отдела пищевода). Оперативное лечение (гастрэктомия) 06.11.18 г.: лапа­роскопическая гастрэктомия с резекцией пищевода с формированием анастомоза по Ру (рис. 4, 5). Гисто­логическое заключение: Высокодифференцированная аденокарцинома желудка с ослизнением, прорастанием всех слоев стенки (на фоне хронического лимфопроли­феративного заболевания). Элементы опухоли пред­ставлены в сальнике.

 

Рисунок 4. Резецированный пищевод с формированием анастомоза по Ру (коронар­ная плоскость)

Figure 4. Resected esophagus with the Roux anastomosis (coronal plane)

 

 

Рисунок 5. Резецированный пищевод с формированием анастомоза по Ру (сагитталь­ная плоскость)

Figure 5. Resected esophagus with the Roux anastomosis (sagittal plane)

Рентгенография органов грудной клетки (ОГК) 07.11.18 г.: легкие без очагово-инфильтративных изменений.

УЗИ плевральных синусов и брюшной полости 08.11.18 г.: в правом плевральном синусе 400-500 мл свободной жидкости, в левом 200-300 мл свободной жидкости. В брюшной полости и малом тазу свобод­ная жидкость не визуализируется, петли тонкой кишки не растянуты. Перистальтика сохранена.

Рентгенография ОБП 17.11.18 г.: по левому флангу брюшной полости единичные чаши Клойбера. Свобод­ный газ в брюшной полости не определяется.

 

ОАК (день выписки) 17.11.18 г.:

Клетки

Результат

WBC

2х109

RBC

3,7х10,2

HGB

84 г/л

HCT

24,7 %

PLT

280х109

LYM

16,1 %

LYM

0,7х109

СОЭ

4 мм/ч

На данный момент пациент проходит курс реабилита­ции, очередной курс химиотерапии запланирован по­сле стабилизации состояния.

Обсуждение

Была проанализирована история болезни пациента мужчины И. 63 лет, которому с июня 2016 г. установлен диагноз хронический лимфолейкоз. В августе 2018 г. про­ходил очередной курс химиотерапии, проведена ФГС, по результатам гистологического исследования выявле­на аденокарцинома желудка, однако жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта не было, беспокоила толь­ко слабость, потери массы тела не было. Также была про­ведена МРТ органов брюшной полости с контрастиро­ванием, где обнаружено объемное образование желудка. В октябре 2018 г. проведена диагностическая лапароско­пия, выполнена резекция лимфатических узлов, которые в последующем были направлены на гистологическое ис­следование. Принято решение об оперативном лечении рака желудка. В ноябре 2018 г. проведена лапароскопи­ческая гастрэктомия с резекцией пищевода, были обна­ружены метастазы в сальнике. Рак желудка установлен через 26 месяцев после постановки диагноза «хрониче­ский лимфолейкоз». Закономерность это или следствие, остается вопросом.

Анализируя данный клинический случай, можно сде­лать вывод, что ХЛЛ может приводить к различным им­мунологическим нарушениям, которые, в свою очередь, повышают риск развития злокачественного новообра­зования. Необходимо учитывать, что высокий уровень миелосупрессии отмечается и при стандартной вну­тривенной FCR, а также тот факт, что средний возраст пациентов с ХЛЛ в настоящее время составляет 72 года, также необходимо рассматривать гематологическую токсичность в качестве основной проблемы, и особен­но у пожилых пациентов с ХЛЛ [9, 10]. Закономерность локализации раковых поражений при лейкозах отме­чается в статистическом материале Mersheimer, Ringel и Eisenberg. Из 57 случаев лейкозов, сочетавшихся с карциномами, последние в 38,7 % располагались в пи­щеварительной, в 15,8 % — в мужской половой системе, в 14 % — на коже, в 8,8 % — в женской половой системе, в 7,1 % — в дыхательной, в 5,3 % — в мочевой систе­ме, в 3,6 % — в кроветворной и лимфатической тка­ни, в 3,5 % — в молочной железе и в 3,5 % — в органах других систем. Также имеются данные о времени воз­никновения рака по отношению к сроку установления диагноза лейкоза: диагноз злокачественной опухоли и лейкоза был установлен одновременно в 43,9 % случа­ев, с интервалом от 1 до 6 месяцев — в 14 %, от 7 до 12 месяцев — в 1,8 %, от 13 до 18 месяцев — в 5,3 %, от 19 до 24 месяцев — в 3 %, от 25 до 36 месяцев — в 5,3 %, от 37 до 48 месяцев — в 8,8 %, от 49 до 60 месяцев — в 1,8 %, от 61 до 120 месяцев — в 10,5 % и более 120 ме­сяцев — в 5,3 % случаев.

Эти данные интересны тем, что они дают определенное представление о наиболее частых интервалах в сроках диагностирования данных патологических процессов. Более половины синхронных поражений составляют сочетания, диагностированные одновременно (без ин­тервала) и с промежутком 1—6 месяцев. Примерно та­кое же, но несколько меньшее число сочетаний могут рассматриваться как метахронные, при этом наблюда­ется некоторое нарастание числа больных по мере уве­личения интервала [11, 12]. Это подтверждает и наш клинический случай. Можно предположить, что ХЛЛ является причинным фактором развития карциномы желудка у пациента И. Также можно предположить, что фактором, предрасполагающим развитие злока­чественной опухоли желудка у пациента с ХЛЛ, могло быть иммуносупрессивное состояние. В работе Stacher, Bohnel обсуждался вопрос, является ли одновременное возникновение лейкемии и злокачественных опухолей случайным совладением или проявлением одного и того же патогенетического механизма. Из 285 больных хро­ническим лимфолейкозом у 11 (3,9 %) одновременно обнаружили злокачественные опухоли. На основании изучения соотношения между временем возникнове­ния хронического лимфолейкоза, опухоли и метастазов этих больных разделили на 3 группы. Первая группа — сначала возникает лимфолейкоз, затем опухоль и мета­стазы. Вторая группа — сначала возникает лимфолей- коз, затем наступает спонтанная ремиссия к моменту выявления опухоли. Третья группа — устанавливается злокачественная опухоль, которая радикально удаля­ется, через различные промежутки времени после опе­рации развивается лимфолейкоз, протекающий добро­качественно; отсутствуют метастазы опухоли. Авторы отмечают, что в случаях поражения лимфатической системы (лимфолейкоз) течение злокачественной опу­холи стремительное, с более ранним появлением мета­стазов. Отсюда ясно, что все случаи спонтанных ремис­сий при лимфолейкозе заставляют особенно тщательно обследовать больного с целью выявления злокачествен­ной опухоли [13, 14, 15].

Заключение

Таким образом, на примере клинического случая и обзора доступной литературы продемонстрировано, что причинными факторами развития аденокарцино­мы желудка могли послужить либо ХЛЛ, либо иммуносупрессивное состояние.

Наличие аденокарциномы желудка у пациентов с хроническим лимфолейкозом значительно осложняет течение и исход основного заболевания. Решение от­носительно тактики ведения пациентов принимается каждый раз индивидуально с учетом тяжести онколо­гического заболевания и влияет на выбор схемы про­водимой терапии. При этом все случаи спонтанных ремиссий при лимфолейкозе должны сопровождаться расширенным скринингом в отношении ранней диа­гностики злокачественных новообразований.

Об авторах

Р. А. Майер
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Майер Руслан Амирович — врач-ординатор, тел.: +7(919) 155-01-66

тел.: +7(919) 1550166



Б. А. Бакиров
Башкирский государственный медицинский университет
Россия
Бакиров Булат Ахатович — д.м.н., доцент, зав. кафедрой госпитальной терапии № 2, тел.: +79177769988


М. В. Тимербулатов
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Тимербулатов Махмуд Вилевич — д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской хирургии



Список литературы

1. Torre L.A., Bray F., Siegel R.L., Ferlay J., Lortet-Tieulent J., Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87–108. DOI: 10.3322/caac.21262

2. Kipps T.J., Stevenson F.K., Wu C.J., Croce C.M., Packham G., Wierda W.G., et al. Chronic lymphocytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers. 2017;(3):16096. DOI: 10.1038/nrdp.2016.96

3. Scarfò L., Ferreri A.J., Ghia P. Chronic lymphocytic leukaemia. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;104:169–82. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2016.06.003

4. Schinasi L.H., De Roos A.J., Ray R.M., Edlefsen K.L., Parks C.G., Howard B.V., et al. Insecticide exposure and farm history in relation to risk of lymphomas and leukemias in the Women’s Health Initiative observational study cohort. Ann Epidemiol. 2015;25(11):803–10. DOI: 10.1016/j.annepidem.2015.08.002

5. Абдурахманов Д.Т., Абузарова Г.Р., Агеева Т.А., Алексеев С.М., Аль-Ради Л.С., Асланиди И.П. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. М.; 2018. 356 с.

6. Takizawa J., Rinsho Ketsueki. Chronic lymphocytic leukemia: pathophysiology and current therapy. 2017;58(5):471–79. DOI: 10.11406/ rinketsu.58.471

7. Gozzetti A., Defina M., Fabbri A. Myelosuppression after frontline fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with chronic lymphocytic leukemia: analysis of persistent and new-onset cytopenia. Cancer. 2014;120(3):451–2. DOI: 10.1002/cncr.28443

8. Tees M.T., Flinn I.W. Chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: two faces of the same disease. Expert Rev Hematol. 2017;10(2):137–46. DOI: 10.1080/17474086.2017.1270203

9. Савченко В.Г., Поддубная И.В. (ред.) Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническим лимфолейкозом. М.; 2014. 23 с.

10. Alkharabsheh O., Saadeh S.S., Patnaik M.S., Alkhateeb H., Gangat N., Begna K.H., et al. Impact of clone size with a single cytogenetic abnormality on the revised International Prognostic Scoring System in myelodysplastic syndromes. Am J Hematol. 2018;93(12):E398–E401. DOI: 10.1002/ajh.25287

11. Zheng G., Chattopadhyay S., Sud A., Sundquist K., Sundquist J., Försti A., et al. Second primary cancers in patients with acute lymphoblastic, chronic lymphocytic and hairy cell leukaemia. Br J Haematol. 2019;185(2):232–9. DOI: 10.1111/bjh.15777

12. Chaabouni H., Kacem K., Zriba S., Mansouri R., Ghédira H., Lakhal R.B., et al. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia patients: Report of six cases and review of the literature. Gulf J Oncolog. 2015;1(19):28–32. PMID: 26499827

13. Montoro J., Pomares H., Villacampa G., Merchán B., Molero A., Alonso E., et al. Dichotomization of the new revised international prognostic scoring system for a better clinical stratification of patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma. 2018;(30):1–6. DOI: 10.1080/10428194.2018.1542151

14. Mangal M., Sudharsanan S., Elamurugan T.P., Jagdish S. Gastric carcinoma in a patient with chronic lymphocytic leukemia: coincidence or consequence? Cureus. 2018;10(4):e2405. DOI: 10.7759/ cureus.2405

15. Steensma D.P. Myelodysplastic syndromes current treatment algorithm 2018. Blood Cancer J. 2018;8(5):47. DOI: 10.1038/s41408- 018-0085-4


Для цитирования:


Майер Р.А., Бакиров Б.А., Тимербулатов М.В. Рак желудка у пациента с хроническим лимфолейкозом. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(2):125-131. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-2-125-131

For citation:


Maier R.A., Bakirov B.A., Timerbulatov M.V. Stomach Cancer in a Patient with Chronic Lymphocytic Leukaemia. Creative surgery and oncology. 2019;9(2):125-131. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-2-125-131

Просмотров: 38


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2076-3093 (Print)
ISSN 2307-0501 (Online)