Лимфомы клеток мантийной зоны. Новые возможности диагностики и лечения (эпидемиологическое исследование)

Введение

Лимфома клеток мантийной зоны (ЛКМЗ) — это редко встречающийся вариант В-клеточной неходжкинской лимфомы. По статистике из 100 000 человек заболевает 2-3, что составляет примерно 6 % от общего количества больных неходжкинскими лимфомами. Среди впервые выявленных случаев соотношение между мужчинами и женщинами составляет 4:1, а медиана возраста — 65 лет. В Западной Европе, Скандинавии и США частота ЛКМЗ варьирует от 0,5 до 0,7 на 100 000 населения, у людей стар­ше 65 лет заболеваемость возрастает до 3,9 на 100 000 [1,2]. Таким образом, различные молекулярно-генетические характеристики у пациентов с лимфомой мантийной зоны могут обеспечить персонифицированный подход при определении прогноза болезни и тактики лечения. В этой связи основной целью данного исследования является анализ эпидемиологической ситуации в Ре­спублике Башкортостан, диагностических и терапев­тических подходов у пациентов с лимфомой зоны ман­тии в период от 2015 г. по настоящее время с оценкой возможностей внедрения новых методов диагностики и лечения ЛКЗМ.

Материалы и методы

В ретроспективный анализ были включены 45 пациен­тов с лимфомой зоны мантии, наблюдавшихся в ГАУЗ РКОД Минздрава в период с 2015 г. по настоящее время. При анализе учитывались данные клинико-лаборатор­ного обследования (100 % обследованных), позитрон- но-эмиссионная томография (100 % обследованных), цитологическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследования биоптата опухоли и костного мозга (100 %). Проанализированы эпидемиологиче­ские данные: распределение по полу, возрасту и мест­ности проживания. Проанализированы клинические характеристики пациентов: зоны поражения, рас­пространенность, лабораторные показатели, имму- ногистохимические особенности. Проанализированы терапевтические подходы (режимы химиотерапии, ис­пользованные в дебюте заболевания и в рецидивах), не­посредственные и отдаленные результаты лечения.

Результаты и обсуждение

В основном ЛКМЗ является агрессивно протекающей лимфомой, при которой поражаются лимфатические узлы, кольцо Вальдейера, селезенка, костный мозг, пе­чень, желудочно-кишечный тракт, орбита и другие экс- транодальные органы. Лишь в 10 % случаев ЛКМЗ об­ладает индолентным течением.

Предикторами агрессивного течения являются продви­нутая стадия, В-симптомы, поражение костного мозга, наличие мутаций в генах, кодирующих синтез тяжелых цепей Ig, спленомегалия, умеренный лейкоцитоз, высо­кая активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повыше­ние р2-микроглобулина, высокий индекс пролифера­ции Ki67, ядерная экспрессия SOX11 и мутации TP53, NOTCH У, перестройки гена c-MYC [3, 4].

Из года в год лимфома клеток мантийной зоны привле­кает к себе пристальное внимание, что связано с осо­бенностью патогенеза и, как следствие, диагностики и лечения.

С целью диагностики и адекватного стадирования ЛКМЗ используются практически все методы инстру­ментального исследования. Наряду с ПЭТ/КТ крайне важны методы эндоскопического исследования: фиброларингоскопия, фибробронхоскопия, фиброгастродуоденоскопия, фиброколоносокпия, т.к. при ЛКМЗ по­ражаются любые органы и системы. Морфологическая верификация возможна благодаря иммуногистохимическому и молекулярно-генетическому методам. Современные исследования показали, что ЛКМЗ харак­теризуется гиперэкспрессией ядерного белка циклин D1 и хромосомной транслокацией t(11;14)(q13;q32). Имеет 6 морфологических вариантов: моноцитоидоподобный, с плазмоцитарной дифференцировкой, пролимфоцитоидный, классический, мелкоклеточный, бластоидный (плеоморфный).

Таким образом, основным моментом в патогене­зе ЛКМЗ считается транслокация t(11; 14)(q13; q32). Оптимальным способом определения t( 11; 14)(q13; q32) является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): частота выявления транслокации этим мето­дом при ЛКМЗ достигает 99 %. В результате мутаций гена CCND1, находящегося в 13-м локусе длинного плеча 11-й хромосомы, происходит гиперэкспрессия белка-регулятора клеточного цикла циклина D1. Уста­новление факта избыточной экспрессии циклина D1 является одним из основных молекулярных и иммуно­логических маркеров ЛКМЗ [3, 5-7].

Нейрональный фактор транскрипции SOX11 напря­мую регулирует несколько онкогенных путей, включая пролиферацию, контроль клеточного цикла и апоптоз, дифференцировку В-клеток, ангиогенез, и микроокру­жение опухоли. В зависимости от экспрессии SOX11 выделяют 2 варианта ЛКМЗ: SOX11 позитивный, харак­теризующийся агрессивным течением и неблагопри­ятным прогнозом, и SOX11 негативный, для которого характерна стабильность генома, индолентное течение и более благоприятный исход [4, 8-10]. Пролиферативный индекс Ki-67 может быть сопряжен со степенью клинической агрессивности ЛКМЗ, т. е. низкий пролиферативный индекс обычно соответ­ствует более благоприятному клиническому течению, в то время как высокий пролиферативный индекс со­пряжен с меньшей продолжительностью выживания после установления диагноза [1].

ЛКМЗ характеризуется нестабильностью кариотипа и значительным количеством вторичных хромосомных аберраций. В последнее время описано большое количе­ство случаев ЛКМЗ, сопровождающихся наличием одно­родительских дисомий, способствующих инактивации генов-супрессоров опухоли. Например, одна из наибо­лее часто обнаруживаемых однородительских дисомий включает участок короткого плеча 17-й хромосомы и способствует инактивации гена TP53, кодирующий бе­лок 53, транскрипционного фактора, регулятора клеточ­ного цикла. Р53 выполняет функцию супрессора, соот­ветственно ген TP53 является антионкогеном. Известно, что пациенты с данной мутацией относятся к группе с крайне неблагоприятным прогнозом с медианой общая выживаемость (ОВ) не более 1,5 года даже после прове­дения высокодозной химиотерапии [3, 5, 7, 11-13].

В связи с такими молекулярно-генетическими осо­бенностями современные подходы к лечению ЛКМЗ меняются. И описанные выше факторы необходимо учитывать при выборе терапии. Так, если в предыду­щие десятилетия стандартом лечения считался режим R-СНОР, то основными тенденциями в терапии ЛКМЗ за последнее десятилетие являются: интенсификация индукционной терапии высокими дозами цитарабина для пациентов моложе 60 лет; проведение аутоТГСК в качестве консолидации первой ремиссии у пациентов моложе 60-65 лет; применение комбинаций средних доз цитарабина с бендамустином, платиносодержащи­ми препаратами, бортезомибом; а также добавление бортезомиба к CHOP-подобным режимам для пациен­тов старше 60-65 лет; а пациентам, у которых выявлена делеция короткого плеча хромосомы 17 или мутации TP53, применение ингибиторов тирозинкиназы Бруто­на — ибрутиниба [6, 12-16].

По результатам нашего анализа установлено, что паци­енты с лимфомой зоны мантии в Республике Башкорто­стан составляют около 7 % от общего числа пациентов с неходжкинскими лимфомами, что практически сопо­ставимо с данными по России и с мировыми данными, где на долю лимфомы зоны мантии приходится 6-7 % от об­щего числа всех неходжкинских лимфом [1]. Увеличения заболеваемости в зависимости от пола не выявлено, т. е. количество женщин и мужчин в исследуемой группе было одинаково, что, в свою очередь, отличается от данных ми­ровой статистики, где описывают, что болеют преимуще­ственно мужчины и отношение М:Ж — (2-4):1. Медиана возраста пациентов с ЛКМЗ в исследуемой группе со­ставила 64 года, что сопоставимо с данными литературы (рис. 1) [1]. Около 40 % пациентов на момент постановки диагноза имели распространенные стадии, что объясня­ется агрессивным течением ЛКМЗ.

Среди проанализированных случаев жители город­ской местности составили большую часть (65 % против 35 %). При изучении частоты вовлечения в патологиче­ский процесс органов и систем установлено: поражение костного мозга — у 20 (44 %), селезенки — у 18 (41 %), костей — у 4 (9 %), легких — у 3 пациентов (6 %) (рис. 2). Распределение MIPI: высокий у 14 (30 %), средний у 20 (45 %), низкий у 11 (25 %). Ki67 в 4 случаях менее 30 %, в остальных более 30 %.

Ретроспективный анализ показал, что пациентам с 2015 по 2017 г. в большинстве случаев в первой ли­нии проводилась химиотерапия в режиме R-CHOP с последующей поддержкой ритуксимабом до 2 лет. Средняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) со­ставила 20 месяцев, 8 (17 %) пациентов в статусе дли­тельной ремиссии (с 2015 г.). С 2017 г. в первой линии терапии ЛКЗМ начали применяться режимы R-BAC (схема с высокодозным цитарабином для кандидатов на ТСК) и R-B (для пожилых и коморбидных). С 2018 г. 8 пациентам проведена аутоТСК (в 1-м позднем ре­цидиве) как этап консолидации лечения. На данный момент обследование на del17p и мутацию TP53 про­ведено 13 пациентам с ЛКМЗ в федеральных центрах. С ноября 2019 года, впервые в Республике Башкорто­стан, 2 пациентам с ЛКМЗ начали терапию ингибито­рами тирозинкиназы Брутона — ибрутинибом.

Заключение

За последние годы во всем мире значительно поменя­лись подходы к терапии пациентов с лимфомой зоны мантии. Наряду с гистологическим и иммуногистохи- мическим исследованиями опухолевых тканей в прак­тику все больше внедряется метод молекулярно-генети­ческого исследования, что дает больше возможностей в выборе тактики лечения пациентов.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсут­ствует.

Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.