Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121

Полный текст:

Аннотация

Нейрофиброматоз I типа (НФ1) — распространенный наследственный опухолевый синдром с аутосомно-доминантным типом наследования. Частота встречаемости НФ1 в среднем по миру составляет 1:3000 с равной вероятностью у мужчин и женщин. Причина болезни — гетерозиготная мутация в гене NF1, который кодирует онкосупрессор нейрофибромин. Для НФ1 не найдено мажорных мутаций, описано более 1400 их типов в различных областях гена. Клинико-генетических корреляций для НФ1 не выявлено, даже в одной и той же семье симптоматика болезни может значительно отличаться. Характерными проявлениями НФ1 являются пигментные пятна и множество кожных или подкожных нейрофибром, нередко обезображивающих больных. Патогенетическая терапия НФ1 пока не разработана, а хирургическое удаление нейрофибром может привести к рецидиву и появлению новых опухолей в других областях тела. Перспективными разработками для борьбы с заболеванием могут стать молекулярно-генетические исследования с поиском возможных взаимосвязей с эпигенетическими факторами и продуктами экспрессии других генов. Кроме того, нахождение специфической мутации в гене NF1 у пациентов с НФ1 позволит проводить вторичную профилактику болезни. Анализ отечественных публикаций по НФ1 показал преобладание статей с описанием отдельных клинических случаев. В Российской Федерации опубликованы работы о поиске мутаций в гене NF1 у больных НФ1 только в Москве и в Башкортостане. Это говорит о высоком уровне медицинской генетики в нашей республике и о необходимости проведения дальнейших работ. В Республике Башкортостан выявлено 10 мутаций у 16 больных НФ1. Мутации с.1278G>A (p.Trp426Х), с.1570G>A (p.Glu540Lys), с.1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с.3526_3528delAGA (p.Arg1176del), с.3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с.4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) в гене NF1 идентифицированы впервые в мире. Планируется исследование других генов и экспрессии микроРНК у пациентов с различными клиническими проявлениями НФ1 для определения возможного их влияния на патогенез болезни.

Для цитирования:


Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(2):115-121. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121

For citation:


Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan. Creative surgery and oncology. 2020;10(2):115-121. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121

Введение

Нейрофиброматоз I типа (НФ1) является одним из са­мых распространенных наследственных опухолевых синдромов с аутосомно-доминантным типом насле­дования [1]. Частота встречаемости НФ1 в среднем в мире составляет 1:3000 населения [2]. Причина бо­лезни — мутации в онкосупрессорном гене NF1, кото­рый картирован на 17q11.2 и кодирует нейрофибромин, содержащий высококонсервативный ГТФаз-активирущий домен. Этот белок превращает активный RAS-ГДФ в неактивный RAS-ГДФ. При потере экспрессии ней­рофибромина происходит активация RAS-сигнальных путей, что способствует образованию опухолей [3]. Кроме того, нейрофибромин участвует в регуляции аденилат-циклазы, RAS-независимо влияет на апоптоз, а также на адгезию и подвижность клеток [4]. Характерной особенностью НФ1 является отсутствие мажорных мутаций в гене NF1 у исследуемых больных во всем мире. В связи с этим в базе данных генных му­таций человека (The Human Gene Mutation Database) описано уже более 1400 различных мутаций в гене NF1, которые распределены по всем экзонам и прилегаю­щим сайтам сплайсинга [5]. У 5 % больных выявляются микроделеции NF1 с соседними генами [6]. Несмотря на огромный генетический банк данных, исследовате­лями не выявлено гено-фенотипических корреляций [5], что дает возможность использования полученных данных лишь для ранней пренатальной диагностики с целью возможного прерывания беременности по ме­дицинским показаниям.

Для НФ1 наиболее характерно развитие множествен­ных доброкачественных новообразований (нейрофи­бром), пигментных пятен на коже цвета кофе с моло­ком (CALM) и гамартомы радужной оболочки глаза. У 1/3 больных НФ1 развиваются плексиформные ней­рофибромы, отличающиеся инфильтративным ростом и склонностью к злокачественному перерождению. Глиомы зрительных нервов развиваются приблизи­тельно у 20 %, злокачественные опухоли из оболочек периферических нервов (MPNST) — у 5-10 % паци­ентов [7]. Больные НФ1 подвержены также высокому риску развития рабдомиосаркомы (6 %) и опухолей желудочно-кишечного тракта (до 25 %) [8]. Более чем у 1/3 пациентов с НФ1 выявляются скелетные анома­лии, среди которых самая частая — сколиоз (до 30 %) [9]. Специфичной для НФ1 патологией опорно-двига­тельной системы является псевдоартроз, выявляемый в среднем у 5 % больных. В большинстве случаев у де­тей, страдающих НФ1, отмечаются когнитивные нару­шения [10].

Хирургическое лечение, иссечение нейрофибром, не позволяет достичь стабильных результатов [11, 12] или даже провоцирует образование новых нейрофи­бром [13], что связано с участием патологии иммунной системы в развитии НФ1 [14]. Поэтому перспективным является углубленное изучение патогенеза НФ1 с ис­пользованием данных о найденных мутациях в гене NF1 и их возможных ассоциациях с изменениями в дру­гих генах [15].

Особенности патогенеза нейрофиброматоза I типа

Общепринятым механизмом туморогенеза при НФ1, как и при других наследственных опухолевых синдро­мах, является двухударная теория Кнудсона, согласно которой для развития неоплазмы необходимо второе генетическое событие в гене онкосупрессоре. В ряде исследований обнаружены биаллельные мутации гена NF1 не только в злокачественных опухолях, но и в ней­рофибромах [16]. При этом второе генетическое со­бытие обусловлено иной мутацией, не совпадающей с герминативной [17]. Большинство из них обусловлено делециями более четырех пар оснований [18].

НФ1 характеризуется сложными механизмами раз­вития опухолевого синдрома в связи с вовлечением в него иммунной системы. При гистологическом ис­следовании нейрофибром обнаруживается обильная инфильтрация ткани опухоли мастоцитами. Дегра­нуляция этих клеток играет роль в инициации и про­грессировании туморогенеза за счет высвобождения медиаторов, повреждающих экстрацеллюлярный ма­трикс. Это ведет к усиленной пролиферации фибро­бластов и синтезу коллагена. Тучные клетки выделяют белок, который ремоделирует клеточные ассоциации, инициирующий ангиогенез и стимулирующий фак­торы роста нервов и сосудов. При этом шванноциты с мутациями в обоих аллелях гена NF1 выделяют Kit-лиганд, стимулирующий миграцию мастоцитов [19]. Патогенез опухолевого процесса при НФ1 в каждом случае индивидуален, что ведет к особенностями кли­ники: от стертых форм лишь с пигментными пятнами до генерализованных со множеством осложнений. На­ибольшее количество опухолей обычно образуются в пубертатном периоде. Причиной могут быть взаимо­действия эндокринной системы с эпигенетическими факторами [20]. О роли дисбаланса иммунной систе­мы в опухолевом процессе при НФ1 свидетельствуют исследования M. Geller и соавт., которые обнаружили влияние повышенных уровней иммуноглобулина Е в крови больных НФ1 на развитие плексиформных нейрофибром и количество подкожных и кожных ней­рофибром [21]. I. Bottillo и соавт. показали, что в крови больных НФ1 специфичны высокие уровни интерлей­кина 1β и интерлейкина 6, а также большое количество крупных активированных моноцитов, экспрессирую­щих CD16 [22].

Исследование нейрофиброматоза I типа в России

В Российской Федерации опубликован ряд статей, в которых описываются клинические проявления от­дельных случаев НФ1. Например, в 2006 году А. И. Ду­бова и соавт. описали случай нейрофиброматоза брюш­ной полости [23]. В 2008 году опубликована статья Т. В. Мараткановой и соавт. с описанием двух случаев НФ1 и одного — нейрофиброматоза II типа [24]. В ра­боте Н. А. Шнайдер за 2011 год описаны двое больных из разных семей с наследованием НФ1 от отца [25]. В 2013 году В. Ю. Дядькин описал локализованную форму НФ1 в виде пигментных пятен. Было проведе­но гистологическое исследование биопсии кожи по­раженной области, определены отложения меланина в шиповатом, базальном и верхнем слоях дермы, слабо­эозинофильные волокна, отек и мукоидная дистрофия коллагена сосочковой дермы, неравномерный акантоз [26]. В 2016 году А. А. Попова описала один случай НФ1 с наследованием от отца, без подтверждения [27]. В 2017 году описан редкий случай НФ1 с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конеч­ностей [28]. В перечисленных работах данных о молеку­лярно-генетическом подтверждении диагноза не пред­ставлено. Однако появляются работы с описанием клинических случаев НФ1 и выявленных мутаций. Так, в 2018 году была опубликована статья Е. С. Кураки­ной об обнаружении НФ1 у мальчика 7 лет с подроб­ным изложением симптоматики, данных инструмен­тальных исследований и результатов секвенирования ДНК на панели «Нейрофиброматоз» с обнаружением мутации рамки считывания в 614 кодоне экзона 16 гена NF1 [29].

В 2014 году В. А. Заричанский и соавт. опубликовали результаты хирургического лечения НФ1 — из 18 про­оперированных за 2012-2014 годы у 3 пациентов отме­чалось продолжение роста опухолей, а у 2 — рецидив. В 2015 году описан случай рецидива нейрофибро­мы предплечья после ее удаления у пациента с НФ1. В связи с малой эффективностью хирургическо­го иссечения нейрофибром разрабатываются различ­ные способы лечения НФ1. В нашей стране описаны перспективные способы лечения. Так, в ЦНИИ сто­матологии в городе Москве внедрен в клинику метод внутритканевой лазерной коагуляции плексиформных нейрофибром с использованием лазера на иттрий­алюминиевом гранате с неодимом, с длиной волны излучения 1,064 мкм. Данная методика применялась как самостоятельно, так и для предоперационной под­готовки [11, 12]. Описан случай успешного удаления плексиформных нейрофибром шейного отдела по­звоночника и лобной области с пластикой обширного дефекта кожи головы [32]. В ЦНИКВИ МЗ РФ города Москвы Маркурдумян разработал методику комплекс­ной медикаментозной терапии НФ1 с использованием инъекций лидазы, перорального приема ретиноидов (аевит) и кетотифена [33]. В настоящее время ведутся работы по внедрению таргетной терапии НФ1 во всем мире [34]. Для лечения детей с НФ1 в возрасте от 2 лет и старше предложен селуметиниб. Данный препарат останавливает рост нейрофибром за счет ингибирова­ния митоген-активируемой протеинкиназы [2].

В связи с тем, что более чем у 30 % больных НФ1 разви­ваются тяжелые скелетные аномалии, такие как сколиоз, ряд отечественных статей посвящен описанию эффек­тивных результатов хирургической коррекции данной патологии [35-38]. Кроме того, в Российской Федера­ции публикуются обзоры, посвященные НФ1 [34, 39], что говорит о заинтересованности данной проблемой врачами. Однако наибольшее значение представляют работы, посвященные перспективному направлению по изучению этиопатогенеза данного заболевания — выявлению мутаций в гене NF1 и сопоставления по­лученных данных с особенностями клинических про­явлений НФ1. Как пример можно привести статью О. В. Дрозд и соавт., опубликованную еще в 2005 году, в которой исследователи описали разработанный ими протокол молекулярной диагностики НФ1 с использо­ванием прямого секвенирования, SSCP-анализа и ми­кросателлитного анализа с использованием микросателлитных маркеров GTint38, TAGA/TAGGint27a, D17S1849, TCCAintl. Авторы обнаружили 6 мутаций в гене NF1, из которых 4 ранее не были описаны в ли­тературе [40]. В 2017 году опубликованы результаты молекулярно-генетической диагностики НФ1 и нейрофиброматоза II типа на базе ФГБНУ «Медико-генети­ческий научный центр» города Москвы. Было описано 99 мутаций в гене NF1, из которых 36 нонсенс-мутаций, 22 миссенс-мутации, 20 мутаций сайтов сплайсинга, 21 мутация сдвига рамки считывания [41].

Исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан

Согласно опубликованным данным [42] по больным НФ1, которые состояли на учете в Медико-гене­тическом центре Республики Башкортостан за со­рокалетний период, на учете состоят 238 больных НФ1 из 192 семей. Распространенность болезни в РБ составила всего 4,7 на 100 000 населения, что в 7 раз меньше, чем в среднем по миру. Случаи НФ1 были за­регистрированы в 38 из 54 административных райо­нов и в 18 из 21 города РБ. Минимальные показатели распространенности (менее 3 на 100 000 населения) были отмечены в городе Ишимбай; Абзелиловском и Баймакском районах; высокие показатели (более 13 на 100 000 населения) — в Мишкинском и Нуримановском районах. На основании клинико-генеалоги­ческого метода было выявлено, что для 45 % больных определены семейные случаи заболевания (наследо­вание от матери — 25 %, от отца — 20 %), в 55 % слу­чаев диагноз установлен только у одного члена семьи [42]. При анализе клинических проявлений НФ1 от­дельные симптомы были распределены в порядке убывания частоты встречаемости следующим обра­зом: пигментные пятна на коже — 90 %, нейрофибро­мы — 58 %, низкий рост — 18 %, скелетные анома­лии — 28 %, когнитивные нарушения — 20 % больных. Была идентифицирована высокая частота развития опухолей головного мозга (4 %) и низкая регистра­ция глиом зрительных нервов (2 %) и плексиформных нейрофибром (2 %). При оценке клинических прояв­лений НФ1 больных из РБ по степени тяжести, у 54 % пациентов диагностировано тяжелое течение забо­левания [43], что говорит об обращаемости пациен­тов при выраженной клинической картине болезни. Этим можно объяснить зарегистрированную низкую распространенность патологии, не отражающей ре­альной частоты встречаемости. Наиболее вероятно, что пациенты с такими частыми проявлениями НФ1, как пигментные пятна и очаговые нейрофибромы, не обращаются на прием к специалисту самостоя­тельно либо получают лечение по поводу других за­болеваний со сходной симптоматикой. Решением дан­ной проблемы может стать информирование врачей всех специальностей о диагностических критериях НФ1 и необходимости направления на медико-гене­тическую консультацию.

В Республике Башкортостан было проведено молеку­лярно-генетическое исследование больных НФ1. В ре­зультате проведенного секвенирования были выяв­лены 10 мутаций у 16 больных из 11 семей. При этом обнаружены ранее не описанные в литературе мута­ции: с. 1278G>A (p.Trp426Х), с. 1570G>A (p.Glu541Lys), с. 1973_1974delTC (р.Leu658ProfsX10), с. 3526_3528del-AGA (p.Arg1176del), с. 3826delC (р.Arg1276GlufsX8), с. 4514+5G>A, c.5758_5761delTTGA (p.Leu1920AsnfsX7) и 2 однонуклеотидных полиморфных варианта: с. 1674T>C (p.Ile558Ile), с. 7584A>G (p.Ser2528Ser). Кро­ме того, идентифицированы 3 мутации, описанные в литературе: с. 2991-1G>C [44], с. 4537 C>T [44-47], с. 6792 С>А [44-47]. Был проведен подробный анализ клинических проявлений НФ1 и их сопоставление с особенностями выявленных мутаций. Предполага­ется, что в дальнейшем полученные данные позволят определить роль других генов и эпигенетических фак­торов в патогенезе болезни в зависимости от типа му­тации в гене NF1 [43, 48].

Заключение

В связи с бурным развитием современной генетики и необходимостью внедрения ее достижений в меди­цинскую практику, представляется необходимым мо­лекулярно-генетическое исследование больных НФ1. Анализ отечественных статей показал, что большин­ство работ посвящено клиническому исследованию больных и разработке методов хирургической кор­рекции без молекулярно-генетического подтвержде­ния диагноза. Значительный интерес представляют публикации из Республики Башкортостан, в которых описываются мутации в гене NF1 у больных НФ1, выявленные впервые в мире. Данные работы говорят о высоком уровне развития медицинской генетики в нашей республике. Однако анализ распространен­ности НФ1 в республике, по данным медико-генетиче­ского центра, свидетельствует о низкой обращаемости пациентов с НФ1. Это говорит о необходимости озна­комления врачей различных специальностей, в пер­вую очередь педиатров и терапевтов, с последующим централизованным направлением больных к врачу генетику. В связи с проводимой в настоящее время молекулярно-генетической диагностикой НФ1 в Баш­кортостане, медико-генетическое консультирование перспективно в плане возможного проведения вторич­ной профилактики патологии. Кроме того, полученные данные могут быть использованы для возможной раз­работки таргетной терапии НФ1.

Информация о конфликте интересов. Конфликт интересов отсутст­вует.
Информация о спонсорстве. Данная работа не финансировалась.

Список литературы

1. Ponti G., Losi L., Martotana D., Priola M., Boni E., Pollio A., et al. Clinico-pathological and biomolecular findings in Italian patients with multiple cutaneous neurofi bromas. Hered Cancer Clin Pract. 2011;9(1):6. DOI: 10.1186/1897-4287-9-6

2. Voelker R. A new treatment for children with neurofi bromatosis type 1. JAMA. 2020;323(19):1887. DOI: 10.1001/jama.2020.7157

3. Chai G., Liu N., Ma J., Li H., Oblinger J.L., Prahalad A.K., et al. MicroRNA-10b regulates tumorigenesis in neurofi bromatosis type 1. Cancer Sci. 2010;101(9):1997–2004. DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01616.x

4. Yap Y., McPherson J.R., Ong C., Rozen S.G., Th e B., Lee A.S., et al. Th e NF1 gene revisited — from bench to bedside. Oncotarget. 2014;5(15):5873–92. DOI: 10.18632/oncotarget.2194

5. Ratner N., Miller S.J. A RASopathy gene commonly mutated in cancer: the neurofi bromatosis type 1 tumour suppressor. Nat Rev Cancer. 2015;15(5):290–301. DOI: 10.1038/nrc3911

6. Sabbagh A., Pasmant E., Laurendeau I., Parfait B., Barbarot S., Guillot B., et al. Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofi bromatosis 1. Hum Mol Genet. 2009;18(18):2768–78. DOI: 10.1093/hmg/ddp212

7. Melean G., Hernandez A.M., Valero M.C., Hernandez-Imaz E., Martin Y., Hernandez-Chico C. Monozygotic twins with Neurofi bromatosis type 1, concordant phenotype and synchronous development of MPNST and metastasis. BMC Cancer. 2010;10:407. DOI: 10.1186/1471-2407-10-407

8. Patil S., Chamberlain R.S. Neoplasms associated with germline and somatic NF1 gene mutations. Oncologist. 2012;17(1):101–16. DOI: 10.1634/theoncologist.2010-0181

9. Stevenson D., Moyer-Mileur L., Murray M., Slater H., Sheng X., Carey J.C., et al. Bone mineral density in children and adolescents with neurofi bromatosis type 1. J Pediatr. 2007;150(1):83–8. DOI: 10.1016/j.jpeds.2006.10.048

10. Biotteau M., Déjean S., Lelong S., Iannuzzi S., Faure-Marie N., Castelnau P., et al. Sporadic and familial variants in NF1: an explanation of the wide variability in neurocognitive phenotype? Front Neurol. 2020;11:368. DOI: 10.3389/fneur.2020.00368

11. Неустроева Л.М., Павлова Н.И., Соловьева Н.А., Дьяконова А.Т., Варламова М.А., Филиппова Н.П. и др. Нейрофиброматоз I типа: этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение. Якутский медицинский журнал. 2018;1(61):69–72. DOI: 10.25789/YMJ.2018.61.21

12. Неробеев А.И., Голубева С.Н., Добродеев А.С., Зорин В.Л., Еремин И.И., Зорина А.И. и др. Нейрофиброматоз — возможности хирургической реабилитации. Анналы пластической, реконструктивной и эстетической хирургии. 2014;4:10–20.

13. Laycock-van Spyk S., Th omas N., Cooper D.N., Upadhyaya M. Neurofi bromatosis type 1-associated tumours: Their somatic mutational spectrum and pathogenesis. Hum Genomics. 2011;5(6):623–90. DOI: 10.1186/1479-7364-5-6-623

14. Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Роль эпигенетических факторов в патогенезе нейрофиброматоза 1-го типа. Успехи молекулярной онкологии. 2017;4(3):37–49. DOI: 10.17650/2313-805X-2017-4-3-35-49

15. Nicita F., Torrente I., Spalice A., Bottillo I., Papetti L., Pinna V., et al. Spinal neurofi bromatosis in a family with classical neurofi bromatosis type 1 and a novel NF1 gene mutation. J Clin Neurosci. 2014;21(2):328–30. DOI: 10.1016/j.jocn.2013.01.026

16. Garcia-Linares C., Fernandez-Rodriguez J., Terribas E., Mercade J., Pros E., Benito L., et al. Dissecting Loss of Heterozygosity (LOH) in neurofi bromatosis type 1-associated neurofibromas: importance of copy neutral LOH. Human Mutation. 2011;32(1):78–90. DOI: 10.1002/humu.21387

17. De Raedt T.D., Maertens O., Chmara M., Brems H., Heyns I., Sciot R., et al. Somatic loss of wild type NF1 allele in neurofi bromas: comparison of NF1 microdeletion and non-microdeletion patients. Genes, Chromosomes and Cancer. 2006;45(10):893–904. DOI: 10.1002 /gcc.20353

18. Allaway R.J., Gosline S.J.C., La Rosa S., Knight P., Bakker A., Guinney J., et al. Cutaneous neurofi bromas in the genomics era: current understanding and open questions. Br J Cancer. 2018;118(12):1539–48. DOI: 10.1038/s41416-018-0073-2

19. Burks C.A., Rhodes S.D., Bessler W.K., Chen S., Smith A., Gehlhausen J.R., et al. Ketotifen Modulates Mast Cell Chemotaxis to Kit-Ligand, but Does Not Impact Mast Cell Numbers, Degranulation, or Tumor Behavior in Neurofi bromas of Nf1-Defi cient Mice. Mol Cancer Th er. 2019 Dec;18(12):2321–30. DOI: 10.1158/1535-7163. MCT-19-0123

20. Lim U., Song M.A. DNA methylation as a biomarker of aging in epidemiologic studies. Methods Mol Biol. 2018;1856:219–31. DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_12

21. Geller M., Ribeiro M.G., Araújo A.P., de Oliveira L.J., Nunes F.P. Serum IgE levels in neurofi bromatosis 1. Int J Immunogenet. 2006;33(2):111–5. DOI: 10.1111/j.1744-313X.2006.00579.x

22. Bottillo I., De Luca A., Schirinzi A., Guida V., Torrente I., Calvieri S., et al. Functional analysis of splicing mutations in exon 7 of NF1 gene. BMC Medical Genetics. 2007;8:4–13. DOI: 10.1186/1471-2350-8-4

23. Дубова А.И., Щеголев А.И., Кармазановский Г.Г., Колокольчикова Е.Г., Степанова Ю.А., Мелихова М.В. и др. Нейрофиброматоз брюшной полости. Медицинская визуализация. 2006;(4):62–74.

24. Маратканова Т.В., Сташук Г.А., Денисова Л.Б., Шерман Л.А. К вопросу диагностики нейрофиброматоза (клинико-диагностические наблюдения). Медицинская визуализация. 2008;(6):114–23.

25. Шнайдер Н.А., Шаповалова Е.А. Нейрофиброматоз 1-го типа (болезнь Реклингхаузена). Вопросы практической педиатрии. 2011;6(1):83–8.

26. Дядькин В.Ю. Случай локализованной формы нейрофиброматоза 1 типа. Практическая медицина. 2013;1–4(73):130–1.

27. Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза. Университетская медицина Урала. 2016;2(2):48–50.

28. Вдовина А.С., Сажин А.А., Волков С.И. Редкий случай нейрофиброматоза с гигантскими множественными нейрофибромами туловища и конечностей (клиническое наблюдение). Тверской медицинский журнал. 2017;3:53–6.

29. Куракина Е.С. Болезнь Реклингаузена. Вестник современных исследований. 2018;(12.4):110–3.

30. Заричанский В.А., Притыко А.Г., Егиазарян А.К. Особенности хирургического лечения нейрофиброматоза I типа и перспективы консервативной терапии. Онкопедиатрия. 2014;3:51–2.

31. Полякова И.В. Клинический случай нейрофиброматоза 1-го типа с развитием рецидивирующей нейрофибромы левого предплечья. Здравоохранение Дальнего Востока. 2015;1:82–4.

32. Васильева И.А., Ступак В.В., Пендюрин И.В., Копылов И.С., Цегельников М.М., Селякова М.С. Двухэтапное хирургическое лечение пациента с нейрофиброматозом I типа (клиническое наблюдение). Современные проблемы науки и образования. 2017;5:60–9.

33. Макурдумян Л.А. Нейрофиброматоз I типа. Проблемы диагностики и лечения. Лечащий врач. 2001;10:59–61.

34. Жуковская Е.В., Бондаренко В.П., Спичак И.И., Сидоренко Л.В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом. В мире научных открытий. 2017;9(4):205–18.

35. Маламашин Д.Б., Щелкунов М.М., Красников М.А., Мушкин А.Ю. Хирургическая коррекция субаксиального кифоза у ребенка с нейрофиброматозом I типа: редкое клиническое наблюдение и обзор литературы. Хирургия позвоночника. 2018;15(2):12–7. DOI: 10.14531/ss2018.2.12-17

36. Бакланов А.Н., Шавырин И.А. Оперативное лечение пациента со сверхтяжелым кифосколиозом на фоне нейрофиброматоза. Хирургия позвоночника. 2013;2:28–31. DOI: 10.14531/ss2013.2.28-31

37. Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Отдаленные результаты переднего спондилодеза васкуляризированным трансплантатом из ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Хирургия позвоночника. 2012;4:41–8. DOI: 14531/ss2012.4.41-48

38. Матюшин А.Ф., Гаврилов В.А. Передний спондилодез васкуляризованным трансплантатом ребра в лечении тяжелого кифосколиоза при нейрофиброматозе. Медицина и образование в Сибири. 2012;4:23.

39. Любченко Л.Н., Филиппова М.Г. Нейрофиброматоз: генетическая гетерогенность и дифференциальная диагностика. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2011;4:29–36.

40. Дрозд О.В., Бабенко О.В., Семячкина А.Н., Харабадзе М.Н., Немцова М.В., Залетаев Д.В. Разработка подходов к ДНК- диагностике нейрофиброматоза 1-го типа в России. Медицинская генетика. 2005;4(7):322–6.

41. Пащенко М.С., Кузнецова Е.Б., Танас А.С., Бессонова Л.А., Матющенко Г.Н., Демина Н.А. и др. Комплексная молекулярно-генетическая диагностика нейрофиброматоза. В сб.: Молекулярная диагностика. М.: Юлис; 2017. С. 89–90.

42. Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Клинико-эпидемиологическое исследование нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Якутский медицинский журнал. 2009;2:23–5.

43. Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Особенности нейрофиброматоза 1-го типа в Республике Башкортостан. Медицинская генетика. 2015;14(6):29–34.

44. Fahsold R., Hoff meyer S., Mischung C., Gille C., Ehlers C., Kucukceylan N., et al. Minor lesion mutational specrum of the entire NF1 gene does not explain its high mutability but points to a functional domain upstream of the GAP-related domain. Am J Hum Genet. 2000;66(3):790–818. DOI: 10.1086/302809

45. Ars E., Serra E., Garcia J., Kruyer H., Gaona A., Lazaro C., et al. Mutations aff ecting mRNA splicing are the most common molecular defects in patients with neurofi bromatosis type 1. Hum Mol Genet. 2000;9(2):237–47. DOI: 10.1093/hmg/9.2.237

46. Jeong S., Park S., Kim H. Th e spectrum of NF1 mutations in korean patients with neurofi bromatosis type 1. J Korean Med Sci. 2006;21(1):107–11. DOI: 10.3346/jkms.2006.21.1.107

47. Messiaen, L.M., Callens, T., Mortier, G., Beysen, D., Vandenbroucke, I., Roy, N.V., et al. Exhaustive mutation analysis of NF1 gene allows identifi cation of 95% of mutations and reveals a high frequency of unusual splicing defects. Human Mutation. 2000;15(6):541–55. DOI: 10.1002/1098-1004(200006)15:6<541::AID-HUMU6>3.0.CO;2-N

48. Мустафин Р.Н., Бермишева М.А., Хуснутдинова Э.К. Болезнь Реклингхаузена в Республике Башкортостан, результаты и перспективы исследований. Медицинский вестник Башкортостана. 2016;11(2):9–12.


Об авторах

Р. Н. Мустафин
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Мустафин Рустам Наилевич — к.б.н., кафедра медицинско й генетики и фундаментальной медицины.

тел.: 89876171893



Э. К. Хуснутдинова
Башкирский государственный медицинский университет
Россия

Хуснутдинова Эльза Камилевна — д.б.н., кафедра медицинской генетики и
фундаментальной медицины.

тел.: 89053583809



Для цитирования:


Мустафин Р.Н., Хуснутдинова Э.К. Перспективы исследования нейрофиброматоза I типа в Республике Башкортостан. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(2):115-121. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121

For citation:


Mustafin R.N., Khusnutdinova E.K. Outlook for Neurofi bromatosis Type I Research in the Republic of Bashkortostan. Creative surgery and oncology. 2020;10(2):115-121. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-2-115-121

Просмотров: 42


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)