Опыт терапии гепатоцеллюлярного рака мультикиназными ингибиторами в Республике Башкортостан

Введение

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — злокачественная опухоль печени, которая наиболее часто встречается у человека. ГЦР часто протекает бессимптомно и быстро метастазирует. По данным ВОЗ, в 2018 году от ГЦР умерло 782 000 человек, при этом соотношение смертности к заболеваемости достигает 0,93, что говорит о неблагоприятном прогнозе злокачественного новообразования данной локализации. До 80–85% всех злокачественных новообразований печени приходится на ГЦР [1][2]. В РФ в 2018 г. выявлено 5118 случаев ГЦР. За последние 10 лет прирост составил 40,27%, среднегодовой темп прироста 3,30% [3]. В г. Уфе за 2018 год взято на учет 49 пациентов с ГЦР, заболеваемость на 100 000 населения — 4,3. В Республике Башкортостан выявлено 162 случая заболевания ГЦР, заболеваемость составила 4,0 на 100 000 населения. Следует отметить, что пациентов с III–IV стадией заболевания выявлено 92,6%. Таким образом, только 7,4% пациентов являются кандидатами для хирургического лечения или какого-либо способа регионарного контроля [4][5]. Подавляющая доля пациентов может рассчитывать только на системную терапию.

Для оценки распространенности процесса поражения печени и определения тяжести цирроза и состояния пациента во всем мире используют шкалу Чайлд-Пью (табл. 1) и Барселонскую систему стадирования (BCLC — Barcelona Clinic Liver Cancer) (рис. 1) соответственно. Использование этих шкал позволяет выделить факторы прогноза и определить группу пациентов — кандидатов на локорегионарное лечение. Выделяют пять стадий болезни, определяющих прогноз и тактику дальнейшего лечения: от стадии 0 (очень ранней) и А (ранней) до стадии D — терминальной [6]. В нашей стране приверженность к использованию классификации TNM традиционно выше, чем к классификации BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). Вероятно, это связано с несколькими факторами: диагноз «С22» по МКБ включает в себя злокачественные новообразования печени и внутрипеченочных желчных протоков, несмотря на то что рак печени был разделен с учетом морфологических подтипов; при подаче сведений для официальной статистики не требуется указание стадии по BCLC; недоступностью полного спектра лечения в соответствии с национальными клиническими рекомендациями в регионах; отсутствием централизованного скрининга пациентов с факторами риска, и, как следствие, обнаружением злокачественного процесса на более поздних стадиях заболевания [7].

Таблица 1. Классификация по Чайлд-Пью
Table 1. Child-Pugh Score

Примечание. Класс А (Child A) — 5–6 баллов, класс B (Child B) — 7–9 баллов, класс C (Child C) — 10–15 баллов.
Note: Class A (Child A) — 5–6 points, Class B (Child B) — 7–9 points, Class C (Child C) — 10–15 points

Рисунок 1. Барселонская система стадирования BCLC
Figure 1. Barcelona staging system (BCLC)

ГЦР представляет собой гетерогенный класс опухолей, характеризующийся мультифокальным канцерогенезом. Генетические мутации при злокачественной трансформации гепатоцитов определяются фоновой патологией печени, различными механизмами воздействия HBV и HCV, наличием или отсутствием цирроза. Геномная интеграция вирусов при HBV, носящая случайный характер, способствует возникновению общей генетической нестабильности, что, в свою очередь, приводит к накоплению мутаций. Развитие ГЦР при HCV-инфекции происходит вследствие воспалительно-регенераторных процессов на фоне изменения печени, вызванного циррозом [8][9].

В результате полногеномного и/или полноэкзомного секвенирования было обнаружено несколько мутаций в разных генах, которые отражаются в кодируемых ими белках. Среди задействованных белков выделяют Р53, Р73, Р16, белок ретинобластомы, APC, PTEN, BRCA2, SMAD2 и -4, DLC-1, IGF-2, SOCS-1, β-катенин, c-myc и циклин D1. Дальнейшее изучение генных мутаций и профиля транскрипторных изменений позволит более точно определить молекулярные фенотипы опухоли, идентифицировать группы прогноза и разработать новые мишени таргетной терапии для улучшения эффективности лечения [10].

В настоящее время в основе лечения метастатического рака печени лежит воздействие на неоангиогенез опухоли. Стандартная химиотерапия GemCis, нацеленная на подавление быстроделящихся клеток, не дает увеличения общей выживаемости, а также является высокотоксичной. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его родственный рецептор II фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR2) являются наиболее известными среди ангиогенных тирозинкиназ и, как полагают, играют центральную роль в процессе неоваскуляризации при раке. Ингибирование пути VEGF ведет к быстрым и устойчивым клиническим ответам при лечении гепатоцеллюлярной аденокарциномы [11][12]. В клинических рекомендациях RUSSCO в качестве первой линии терапии ГЦР рекомендованы два мультикиназных ингибитора — сорафениб и ленватиниб. Эти препараты статистически значимо увеличивают выживаемость больных с ГЦР, не подлежащих локальным методам лечения [13]. Сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR- 3 и PDGFR- ß). Некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных каскадах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза [14]. Общая выживаемость при терапии сорафенибом составляет 10,7 месяца [15]. Также рассматривается полихимиотерапия в режиме GemСis — гемцитабин 1000 мг/м 2, цисплатин 25–30 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни, но только лишь при смешанном гистологическом варианте — гепатохолангиоцеллюлярном раке [15].

В 2017 году компания EISAI опубликовала результаты III фазы рандомизированных клинических исследований применения ленватиниба в первой линии терапии ГЦР (рис. 2). Контрольная группа получала лечение сорафенибом 800 мг. В исследовании приняли участие 954 пациента, 503 их них имели в анамнезе хронический гепатит В (259 в группе ленватиниба против 244 принимающих сорафениб). Общая выживаемость составила 13,6 месяца (исследуемая группа) против 12,3 месяца (контрольная группа), выживаемость до прогрессии: группа ленватиниба — 7,4 месяца, группа сорафениба — 3,7 месяца (рис. 3) [16].

Рисунок 2. Дизайн исследования III фазы ленватиниб в сравнении с сорафенибом
Figure 2. Lenvatinib vs. Sorafenib Phase III Study Design

Рисунок 3. Оценка выживаемости без прогрессирования по методу Каплана–Мейера (ДИ доверительный интервал, ОР — отношение рисков, mRECIST — модифицированные критерии оценки ответа при солидных опухолях, ВБП — выживаемость без прогрессирования)
Figure 3. Evaluation of progression-free survival using the Kaplan-Meier method (CI confidence interval, HR — hazard ratio, mRECIST — modified criteria for assessing response in solid tumours, PFS — progression-free survival)

Целью исследования было изучение общей выживаемости, времени выживаемости без прогрессирования и безопасности терапии ленватинибом в сравнении с «золотым стандартом» терапии сорафенибом.

Согласно мировой статистике, самая большая распространенность ГЦР наблюдается в КНР и субсахарской Африке [17]. Опубликованные характеристики пациентов регистрационного исследования REFLECT свидетельствуют о том, что 69% были представителями азиатской расы, 29% — представителями европеоидной расы, 2% — другие [17]. Вследствие этого видится интересным проанализировать результаты исследования REFLECT, полученные в популяции российских пациентов в Центре клинических исследований Республиканского клинического онкологического диспансера г. Уфы.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 17 пациентов. По системе TNM пациенты распределились следующим образом: T3N0M1–5 (29,4%), T3N1M1–3 (17,6%), T4N1M1–2 (11,7%), T2N1M1–2 (11,7%), T1N1M0–2 (11,7%), T1N0M1–1 (5,8%), T3N2M1–1 (5,8%), T1N1M1–1 (5,8%). Распределение пациентов по стадиям заболевания представлено на рисунке 4.

Рисунок 4. Распределение стадий ГЦР по системе TNM
Figure 4. Distribution of HCC stages according to the TNM system

Средний возраст составил 62,8 года (±13,2–16,5). В исследовании приняли участие 10 мужчин и 7 женщин. Хронические гепатиты в анамнезе имели 7 (41,17%) пациентов, из них гепатит В был подтвержден у 6, хронический гепатит С — 1 (рис. 5). Признаки портальной гипертензии наблюдались у 3 участников. По системе стадирования BCLC A — 1, B — 7, C — 9. В контрольную группу сорафениба были рандомизированы 8 пациентов. Исследуемая группа, получавшая ленватиниб, включала 9 пациентов. Медиана общей выживаемости составила 10,5 месяца. В период с 2017 г. по настоящее время, на начало 2020 года, 3 пациента живы, из них 2 получали ленватиниб, 1 — сорафениб.

Рисунок 5. Структура хронических гепатитов
Figure 5. Structure of chronic hepatitis

Оценка эффективности данной терапии проводилась методом спиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием в соответствии с критериями mRECIST и RECIST 1.1

Результаты и обсуждение

В период с 2017 года по настоящее время выживаемость без прогрессирования отмечена у трех пациентов (17,6%), из них 2 получали ленватиниб, 1 — сорафениб. Общая выживаемость составила 10,5 месяца. Медиана общей выживаемости в исследуемой группе составила 9,8 месяца, в контрольной — 11,2 месяца. Данные показатели ввиду малой выборки сопоставимы.

Среднее количество циклов на ленватинибе — 10,4, выживаемость без прогрессирования — 2, на сорафенибе — 11 циклов, выживаемость без прогрессирования — 1.

Нежелательные явления, возможно, связанные с проводимой терапией, были выявлены следующие: слабость, ладонно-подошвенный синдром, артралгия, повышение трансаминаз, повышение артериального давления. Токсичность ни в одном случае не превышала III степени выраженности (табл. 2, 3).

Таблица 2. Нежелательные явления в ходе исследования в группе сорафениба
Table 2. Adverse events in the Sorafenib group during the study

Таблица 3. Нежелательные явления в ходе исследования в группе ленватиниба
Table 3. Adverse events in the Lenvatinib group during the study

В группе пациентов, получавших ленватиниб, самыми частыми нежелательными явлением были артериальная гипертензия, диарея, потеря массы тела и слабость. В группе сорафениба: ладонно-подошвенный синдром, диарея. Отмечается некоторое различие спектра нежелательных явлений в группах. Редукция доз препаратов, а также их отмена не производилась ни в одном случае.

Прогрессия основного заболевания по критериям mRECIST была отмечена у 14 пациентов.

Заключение

1. Мультикиназные ингибиторы позволяют достичь увеличения общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования у пациентов с метастатическим ГЦР.

2. Применение ленватиниба в терапии ГЦР продемонстрировало не меньшую эффективность в сравнении с сорафенибом с точки зрения общей выживаемости у пациентов с ГЦР, не подлежащим локальным методам лечения.

3. Терапия ингибиторами тирозинкиназ имеет удовлетворительный профиль переносимости, нежелательные явления контролируемы.

Информация о конфликте интересов
Конфликт интересов отсутствует.

Информация о спонсорстве 
Данная работа не спонсировалась.