Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Особенности метастазирования рака яичника

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-319-329

Полный текст:

Аннотация

В обзорной статье представлены данные о преимущественных механизмах метастатического прогрессирования рака яичника. Отображены морфофункциональные особенности большого сальника, как способствующие распространению раковых  клеток, так и оказывающие противоопухолевое воздействие. Соотношение этих двух взаимопротивоположных свойств зависит от клеточного состава, содержания молекул экстрацеллюлярного матрикса и биомеханических свойств большого сальника при канцерогенезе. Млечные пятна являются основным местом имплантации раковых  клеток. Они отличаются от лимфатических узлов более простым строением и уникальным клеточным составом (макрофаги, В­клетки, CD4+ и CD8+ Т­лимфоциты,  другие иммунные клетки), который значительно меняется при метастазировании. М2­ макрофаги, адипоциты, CD33+ и CD4+ CD25high CD127low Т­супрессоры способствуют миграции, инвазии, росту и колонизации раковых клеток. Большинство молекул, синтезируемых в большом сальнике при метастазировании, также стимулируют данный  процесс. Исключением являются Е­кадгерин, CXCL10, CXCL11, CXCR3, которые  подавляют рост опухолевых очагов. Кроме того, CD8+ Т­лимфоциты и М1­макрофаги  также оказывают противоопухолевое воздействие. Поскольку рак яичника характеризуется высокой смертностью, главным образом вследствие метастазов,  актуальным является вопрос оптимизации методов прогнозирования эффективности  лечения болезни в зависимости от клеточного состава и экспрессии специфических  молекул в млечных пятнах большого сальника. Данные показатели могут быть применены в клинике с помощью молекулярно­генетических и иммуногистохимических  методов. Для определения необходимости оментэктомии при хирургическом лечении рака яичника и прогнозирования исхода целесообразно изучение  морфофункциональных свойств большого сальника с определением количества  иммунокомпетентных клеток и характера экспрессии ассоциированных с худшим  прогнозом генов, кодирующих активин­А, N­кадгерин, CCL23, CD36, CD44, CF­1/M­CSF,  FABP4, GRO­α, GRO­β, IL­8, ITGA2, ММР9, ТР53, VEGF, VEGFR. Данные молекулы связаны с системами адгезии и ангиогенеза, играющими ключевую роль в метастазировании. Перспективными направлениями в терапии метастатического рака яичника могут быть стимуляция перехода М2­ в М1­макрофаги, активация противоопухолевого антиген­специфического ответа CD8+ Т­клеток при помощи фагоцитов, адаптивный перенос натуральных киллерных клеток, применение ингибиторов Wnt­путей, CCR1, CD36, FABP4,  PAD4, ITGA2.

Для цитирования:


Мустафин Р.Н., Халикова Л.В., Хуснутдинова Э.К. Особенности метастазирования рака яичника. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(4):319-329. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-319-329

For citation:


Mustafin R.N., Khalikova L.V., Khusnutdinova E.K. Specific Features of Ovarian Cancer Metastasis. Creative surgery and oncology. 2020;10(4):319-329. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-319-329

Введение

Рак яичника (РЯ) является одним из наиболее рас­пространенных онкологических заболеваний женской репродуктивной системы (второе место после рака мо­лочной железы для женщин старше 40 лет) [1]. Данная патология характеризуется высокой смертностью в те­чение первого года после установления диагноза (22 %) и самой высокой летальностью среди всех гинекологи­ческих злокачественных опухолей. Пятилетняя выжи­ваемость при РЯ составляет менее 30 % [2]. Ежегодно в мире регистрируется 240 000 новых случаев РЯ [1]. Для болезни специфично длительное бессимптомное течение, в связи с чем диагноз устанавливают в основ­ном на III-IV стадиях [3], после обширного распростра­нения опухоли в брюшной полости, что ограничивает эффективность хирургического вмешательства и хими­отерапии. Основной причиной смерти от РЯ являются резистентные к терапии метастазы [2].

Более 90 % случаев РЯ характеризуются эпителиальной гистологией, включая подтипы серозный, муцинозный, эндометриоидный, светлоклеточный, переходный, пло­скоклеточный, смешанный, недифференцированный и неклассифицируемый. Среди них серозный эпите­лиальный РЯ является самым распространенным [4]. Существуют 3 потенциальные области возникновения РЯ: поверхность яичника, фаллопиевы трубы и выстлан­ные мезотелием перитонеальные полости. Туморогенез РЯ развивается по ступенчатому механизму от медлен­но растущей пограничной опухоли до хорошо диффе­ренцированной карциномы (тип I), или формируется генетически нестабильная быстро метастазирующая высокозлокачественная серозная карцинома (тип II). В отличие от гематогенно метастазирующих опухолей, раковые клетки при РЯ диссеменируются главным об­разом внутри брюшной полости и только поверхностно инвазивны. Однако быстрорастущие метастазы сдавли­вают внутренние органы и часто устойчивы к химиоте­рапии, что является причиной высокой смертности [3]. Большой сальник (БС) является самой частой областью метастазирования РЯ [5]. Диссеминация из первичной опухоли происходит главным образом путем слущивания с поверхности капсулы яичника клеток, которые затем распространяются током циркулирующей пери­тонеальной жидкости. И, хотя раковые клетки могут прикрепляться к любой внутрибрюшной поверхности, БС является избирательным местом для их фиксации и агрессивного опухолевого роста с последующим рас­сеиванием по всем частям брюшной полости [6].

БС является областью для метастазирования не только РЯ, но и опухолей других органов брюшной полости. У разных видов животных БС обычно выходит за пре­делы желудка и состоит из мембранных слоев жировой ткани с агрегатами лейкоцитов, вкрапленных среди адипоцитов. Первичное прикрепление и последующий рост раковых клеток ограничены определенными участ­ками внутри БС — млечными пятнами (МП), состоя­щими из организованных агрегатов иммунных клеток, которые содержат сложную сеть капилляров с высокой плотностью сосудов, способствующих выживанию РК [7]. Сходные с МП структуры, известные как FALC (fatassociated lymphoid clusters), обнаружены и в других жировых депозитах: перикардиальном, средостенном и в плевральной полости. Они подобны МП по стро­ению, содержат те же популяции лейкоцитов и выпол­няют аналогичные функции. Однако МП отличаются наибольшим количеством кластеров клеток на 1 грамм ткани по сравнению с FALC. Вокруг гонад и в подкож­ном жире очень мало скоплений лейкоцитов, которые бы напоминали МП или FALC [8]. Доказано, что млеч­ные пятна являются основным местом имплантации злокачественных клеток при перитонеальной диссеминации [9]. В эксперименте in vivo было выявлено, что клетки РЯ размещаются и растут преимущественно в МП сальника, а не в отложениях жира в брюшине. Подобным же образом среда, кондиционированная жи­ровой тканью, содержащей МП, вызывает миграцию на 75 % больше РК по сравнению со средой, лишенной МП [10].

Наличие скрытых метастазов в БС на ранней стадии РЯ стало причиной включения оментэктомии в хи­рургическое лечение РЯ с целью точного определения стадии и предотвращения прогрессирования болезни. В то же время результаты лабораторных исследований о роли БС и его МП в развитии РЯ противоречивы [11]. С одной стороны, БС способствует прогрессированию опухолевого процесса. С другой стороны, имеются дан­ные о противоопухолевых свойствах БС [9], которые могли бы стать основой таргетной терапии. Кроме того, на ранней стадии РЯ изолированные микрометастазы в БС встречаются редко (в 2-7 % случаев) и чувстви­тельны к химиотерапии [12]. Сомнительной является также необходимость удаления БС при запущенных случаях РЯ. Так, анализ результатов хирургического лечения 20 975 пациентов с инвазивным РЯ показал, что оментэктомия не улучшает выживаемость при IIIA стадии, в связи с чем встает вопрос о целесообразности этой процедуры [13]. Более актуальным и перспектив­ным является подход в изучении морфофункциональ­ных особенностей БС как для прогнозирования исхода РЯ, так и для разработки наиболее эффективных спосо­бов таргетной терапии.

Роль молекул экстрацеллюлярного матрикса и клеток большого сальника в метастазировании рака яичника

БС взрослого человека имеет общую площадь поверхно­сти около 1500 см2 и состоит из клеток мезотелиального происхождения. Он свисает в виде фартука над орга­нами брюшной полости, контактируя с селезенкой, же­лудком, поджелудочной железой и толстой кишкой. БС участвует в васкуляризации, ускоренном заживлении и ограничении инфекции в брюшной полости за счет проявления ангиогенной, фибротической, иммунной активностей и содержания стволовых клеток. Однако данные свойства могут способствовать развитию па­тологических процессов, таких как метастазирование [14]. Млечные пятна БС, являющиеся основным ме­стом для имплантации клеток РЯ при перитонеальной диссеминации, представляют собой небольшие струк­туры без капсулы, которые начинают формироваться у эмбриона человека с 20-й по 35-ю неделю беременно­сти. Они состоят из макрофагов, лимфоцитов и плазма­тических клеток, которые доставляются кровеносными и лимфатическими сосудами из кроветворных органов. Механизм образования МП связан с агрегацией боль­шого количества иммуноцитов в периваскулярные об­ласти клубочковой сети кровеносных сосудов для об­мена жидкости между брюшной полостью, кровотоком и окружающей тканью БС. Сальниковые клубочки ле­жат непосредственно под прерывистым слоем мезотелия, который содержит поры и устья, обеспечивающие прямое сообщение с брюшной полостью [9]. При метастазировании клетки РЯ взаимодействуют с микро­окружением МП, к которым относятся мезотелиоциты, фибробласты, адипоциты, эндотелиоциты, стромаль­ные компоненты [4]. МП в большом сальнике значи­тельно отличаются по строению, клеточному составу и функционированию от обычных лимфоидных орга­нов. Кластеры лейкоцитов в МП поддерживаются рети­кулярной сетью стромальных фибробластов и не содер­жат фолликулярные дендритные клетки. Т-лимфоциты группируются вокруг кровеносных сосудов и в обла­сти расположения В-клеток. Выявляются CD4+ и CD8+ Т-клетки, однако, в отличие от лимфоидных органов, нет четкой зоны их расположения. Значительную часть клеток МП составляют В-лимфоциты. Однако количе­ство IgMhiIgDlo В1-клеток превышает таковое IgMloIgDhi В2-клеток, тогда как в обычных лимфоидных органах наблюдается обратная картина [8]. В норме клеточ­ный состав МП следующий: макрофаги — 46,9 %, Т-лимфоциты — 21,1 %, В-лимфоциты — 18,7 %, другие иммунные клетки — 13,3 %. Размеры МП при метаста­зах в них значительно возрастают. Например, при раке толстой кишки их диаметр увеличивается в среднем до 768 мкм (в норме 293 мкм), а клеточный состав меня­ется в пользу Т-клеток (44,7 %) и В-лимфоцитов (26,8 %) с относительным уменьшением количества макрофагов (18,3 %) и других иммунных клеток (10,2 %) [15].

БС поддерживает уникальную популяцию CD4+ ре­гуляторных клеток, которые экспрессируют хемокиновые рецепторы CCR1 и CCR2 и на высоком уровне синтезируют IL-10 и CD36 (участвует в метаболизме жирных кислот) [16]. Кроме того, для РЯ, в отличие от доброкачественных опухолей яичника, характерен высокий уровень CD4+ CD25high CD127low Т-супрессоров и ассоциированных с ними цитокинов TGF-β1 и IL-19R. Уровни этих маркеров коррелируют с метастазами РЯ. Важное значение в регуляции пролиферации, апоптоза и ангиогенеза клеток РЯ играют матриксные металло­протеиназы (ММР), среди которых ММР-2 и ММР-9 денатурируют и расщепляют главным образом кол­лаген IV типа и желатин. Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (TIMP) играют ключевую роль в поддержании гомеостаза экстрацеллюлярного матрикса и его ремоделировании при повреждении. Изменения экспрессии MMP-2 и TIMP-2 при РЯ тесно связаны с уровнями IL-10 и TGF-β1, секретируемыми CD4+ Т-супрессорами [17]. Макрофаги БС способ­ствуют миграции и колонизации клеток РЯ в нем пу­тем продукции хемокиновых лигандов (CCL6 у мыши и CCL23 у человека), взаимодействующих с хемокиновыми рецепторами 1 (CCR1 — chemokine recep­tor 1), за счет чего активируются пути PI3K и ERK1/2. Истощение макрофагов уменьшает колонизацию БС раковыми клетками [18]. В экспериментах на мышах было показано, что за метастатическое распростране­ние клеток РЯ отвечают в основном CD163+ Tim4+ ре­зидентные сальниковые макрофаги [19]. В моделях ор­тотопического РЯ выявлено, что приток нейтрофилов в БС является необходимым предварительным этапом метастазирования. Ткань РЯ продуцирует воспалитель­ные факторы (IL-8, MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), GRO-α и GRO-β (growth-regulated oncogene)), стимулирующие нейтрофилы к мобилизации и экструдированию хроматиновых сетей, называемых внекле­точными ловушками нейтрофилов (NET — neutrophil extracellular traps). Строма БС также может содержать факторы, такие как IL-8 и MCP-1, стимулирующие NET. Еще до метастазов у мышей с РЯ и у женщин с ранни­ми стадиями РЯ выявляются NET в большом сальни­ке. В эксперименте было показано, что формирование метастазов в БС снижается у мышей с дефицитом вы­работки нейтрофилами пептидиларгинин деиминазы 4 (PAD4), необходимой для формирования NET [20].

Для роста раковых клеток необходимы специфические метаболические изменения в БС. Сравнительный протеомный анализ меток РЯ с высоким и низким метаста­тическим потенциалом показал, что метастазирование сопровождается активацией участвующих в метабо­лизме жирных кислот генов, которые усиливают синтез фосфолипидов с относительно короткими цепями жир­ных кислот (миристиновая кислота). Одним из ключе­вых факторов, способных преобразовывать липидный профиль раковых клеток для метастазирования, явля­ется белок ACSL1 (long-chain-fatty-acid-CoA ligase 1), стимулирующий АМФ-активируемую протеинкиназу и Src-путь посредством миристоилирования, что при­водит к усилению окисления бета-жирных кислот [21]. Важнейшими источниками последних являются пер­вичные адипоциты БС, которые способствуют хоумингу, миграции и инвазии клеток РЯ. Данные процессы ак­тивируются адипокинами, такими как IL-8. Адипоциты действуют как источники энергии для раковых клеток. По сравнению с первичным РЯ для метастазов в БС специфичны более высокие уровни белка FABP4 (fatty acid-binding protein 4) [22]. Для клеток РЯ характер­ны высокие уровни CD36-рецепторов жирных кислот на плазматической мембране, которые способствуют экзогенному поглощению молекул, предоставляемых адипоцитами БС. Ингибирование CD36 предотвращает развитие индуцированного жировыми клетками злока­чественного фенотипа [23].

В метастазах РЯ в большом сальнике белок р53 со­вместно с вырабатываемым адипоцитами IL-8 активи­рует экспрессию FABP4, способствуя адсорбции жир­ных кислот из адипоцитов для поддержания быстрого роста раковых клеток [24]. Для серозного РЯ высокой степени злокачественности характерны мутации гена ТР53, которые обнаруживаются в 96 % случаев данного типа опухоли. Мутации вызывают потерю нормальной функции белка р53 [25], который является не только онкосупрессором, но участвует также в регуляции кле­точного метаболизма, влияя таким образом на метастазирование РЯ. Мутантный белок р53 может взаимо­действовать со стеринсвязывающими белками (SREBP) и гуанидиноацетат-N-метилтрансферазой (GAMT). Это приводит к усилению экспрессии генов ключевых фер­ментов, участвующих в биосинтезе жирных кислот и хо­лестерина и в ингибировании окисления жирных кислот. Таким путем мутации гена ТР53 способствуют анаболиз­му липидов и ускоряют рост и прогрессирование опухо­ли. Кроме того, повышенное количество тромбоцитов в микроокружении РЯ приводит к усилению синтеза TGF-β, который действует согласованно с мутантным р53 в отношении стимуляции метастазирования за счет усиления активности семейств Twist и Slug/Snail для эпи­телиально-мезенхимального перехода клеток [24].

В прогрессировании метастазов РЯ важную роль игра­ет не только состав специфических молекул, но и меха­нические свойства БС, так как более жесткий матрикс обладает большей предрасположенностью к росту и развитию метастазов РК [26]. Неблагоприятный ис­ход у больных РЯ связан со взаимодействием выра­батываемого клетками РЯ интегрина альфа 2 (ITGA2) с коллагеновыми волокнами, обильно представленны­ми в опухоли. ITGA2 запускает адгезию раковых кле­ток к коллагену и способствует их миграции, мезотелиальному клиренсу и устойчивости к аноикису [27]. Экзосомы, происходящие из клеток РЯ и транспорти­руемые к мезотелиоцитам брюшины человека, оказа­лись обогащенными гликопротеинами клеточной по­верхности CD44. Это способствует инвазии рака путем индукции секреции ММР9 и очищения мезотелиального барьера для усиления инвазии клеток РЯ. При пода­влении экспрессии CD44 экзосомы оказывают меньшее влияние на мезотелиоциты [28]. CD44, или хоумингассоциированные CAM (cell adhesion molecules), — это семейство трансмембранных гликопротеинов, включая несколько изоформ (в зависимости от особенностей внеклеточного домена за счет комбинаций 10 вариан­тов экзонов), экспрессируемых в эпителиальных, эндо­телиальных и опухолевых клетках. CD44 используются как рецепторы гиалуроната (гликозаминогликана, от­ветственного за пролиферацию и подвижность кле­ток). Кроме того, CD44 регулируют клеточную адге­зию при взаимодействии с остеопонином, коллагеном, ММР и селектинами. Доказана выраженная экспрессия CD44 неопластическими клетками, что связано с опу­холевой инвазией, миграцией и ангиогенезом [29]. Прометастатические изменения в эндотелии БС, необ­ходимые для ангиогенеза, имеют решающее значение в метастазировании РЯ. При исследовании БС боль­ных с метастазами РЯ высокой степени злокачествен­ности была определена повышенная экспрессия ММР9 и VEGFA как в эндотелии, так и в мезотелии по сравне­нию со здоровым контролем [30]. Обнаружено, что мета­статические клетки РЯ в сальнике способны экспресси­ровать VEGFR3, подобно эндотелиоцитам, стимулируя неоваскуляризацию и прогрессирование опухоли [6]. Получены данные о роли VEGF в развитии РЯ в кли­нических исследованиях с использованием различных методов. Иммуногистохимический (ИГХ) анализ по­казал повышенный уровень VEGF и VEGFR при РЯ по сравнению с контролем, а также позитивную ассо­циацию с метастазами [31]. При помощи генетических методов также было обнаружено, что профили экспрес­сии VEGF рецепторов и их лигандов значительно выше при метастазах в БС. В связи с этим определение уров­ней VEGF имеет прогностическое значение при РЯ [32].

Роль систем адгезии в метастазировании рака яичника в большой сальник

Взаимодействие клеток РЯ с микроокружением БС играет ключевую роль в метастазировании и прогрес­сировании болезни. В регуляции данных процессов участвуют системы сигналинга молекул адгезии, вли­яющих на пролиферацию, миграцию и выживаемость раковых клеток [33]. К основным типам белков клеточ­ной адгезии относятся иммуноглобулины, интегрины, кадгерины, селектины и хоуминговые рецепторы лей­коцитов [34]. Их главная роль состоит в формирова­нии межклеточных контактов. Прикрепление раковых клеток к экстрацеллюлярному матриксу происходит главным образом благодаря интегринам, а к мезотелиальным слоям опосредуется такими молекулами адге­зии, как ICAM-1 (intracellular cell adhesion molecule-1) и VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) [9]. При инициировании туморогенеза клетки РЯ претерпевают эпителиально-мезенхимальный переход, при котором изменяется экспрессия кадгерина и интегрина с акти­вацией протеолитических путей. С током перитонеаль­ной жидкости сфероиды раковых клеток преодолевают аноикис и прикрепляются преимущественно к БС, где они возвращаются к своему эпителиальному феноти­пу. Начальные стадии метастазирования регулируются контролируемым взаимодействием рецепторов адгезии и протеаз, а поздние метастазы характеризуются бы­стрым ростом опухолевых узелков на покрытых мезотелием поверхностях [3].

Межклеточная адгезия опосредуется кадгеринами через кальций-зависимые гомофильные взаимодей­ствия их внеклеточного домена, который связывается с молекулами адгезии соседних клеток, а внутрикле­точный домен (цитоплазматический хвост) образует соединения с цитоскелетом и цитоплазматическими белками, такими как катенины [33]. Наиболее часто в межклеточных контактах участвуют «классические» кадгерины, которые играют роль в метастазировании. К ним относятся E-кадгерин (эпителиальный), P-кадгерин (плацентарный), N-кадгерин (нейрональ­ный), VE-кадгерин (сосудистый эндотелиальный). Наиболее изученным является Е-кадгерин, который ис­пользуется в качестве прогностического маркера опу­холевого роста [35] (рис. 1).


Рисунок 1
. Схема участия Е-кадгерина в формировании межклеточных взаимодействий
Figure 1. Participation of E-cadherin in the formation of intercellular interactions

В эпителиальных тканях гомофильное Е-кадгериновое лигирование может регулировать локализацию и функ­цию Rho ГТФазы с помощью механизма «передачи сигналов извне внутрь». Переключение экспрессии с Е­на N-кадгерин является важным индикатором прогрес­сирования рака, так как облегчает эпителиально-ме­зенхимальный переход, приводящий к образованию раковых клеток с большими миграционной и инвазив­ной способностями. В метастазирующих солидных опу­холях экспрессия Е-кадгерина обычно теряется в связи с онкосупрессорной функцией этой молекулы за счет ингибирующего воздействия на рецептор эпидермаль­ного фактора роста (EGFR). Напротив, N-кадгерин, несмотря на сходные структурные и функциональные свойства, ассоциирован с агрессивностью и химиоре­зистентностью злокачественных новообразований [33]. Е-кадгерин является также объектом воздействия друих молекул, участвующих в регуляции опухолевого роста при РЯ. Так, активин-А, уровни которого положитель­но коррелируют с худшим прогнозом при РЯ, подавляет экспрессию гена Е-кадгерина. Этот эффект устраняется при ингибировании или нокдауне рецептора активина 1-го типа. Кроме того, активин-А стимулирует экспрес­сию транскрипционных факторов SNAIL и SLUG, кото­рые подавляют синтез Е-кадгерина [36]. Снижение экс­прессии гена Е-кадгерина сопровождается ослаблением синтеза интегрина α6β4, участвующего в формировании гемидесмосом. В результате клетки обретают способ­ность к активной миграции и инвазии. Потеря плот­ных межклеточных и клеточно-базальных мембранных соединений, опосредованных Е-кадгерином и интегрином а6р4, приводит к возникновению N-кадгеринзависимых соединений, обусловленных pi и р3 интегринами. Такие изменения наделяют клетку повышенным тропизмом к коллагену соединительной ткани. Также N-кадгерин усиливает передачу сигналов факторов ро­ста фибробластов и модулирует сигнальный путь Wnt, что индуцирует метастазирование [37].

Семейство интегринов представлено рецепторами, об­разованными двумя трансмембранными гликопротеи­нами, и включает в себя 24 формы гетеродимерных мо­лекул, сформированных комбинациями восемнадцати α-субъединиц и восьми β-субъединиц. При интегринкадгериновых взаимодействиях кадгерины индуциру­ют злокачественный фенотип и инвазивные свойства раковых клеток, а интегрины регулируют активную миграцию клеток, деградацию экстрацеллюлярного ма­трикса, интравазацию и экстравазацию. Внеклеточный домен β-субъединицы интегрина содержит актив­ный центр связывания двухвалентных ионов кальция или магния [37]. Большинство интегринов связывается с актиновым цитоскелетом посредством цитоплазмати­ческих линкерных белков, таких как таллин, винкуллин, паксиллин (рис. 2) [34]. Благодаря таким двусторонним связям интегринов обеспечиваются изменения под­вижности клеток в ответ на преобразования межкле­точной среды. Также интегрины обеспечивают коллек­тивную клеточную адгезию, соединяясь с веществами внеклеточного матрикса и препятствуя дезинтеграции клеточных колоний. Они участвуют в инвазии раковых клеток и передаче онкогенных сигналов на рецепторы факторов роста и определяют локализацию будущих метастазов [37].


Рисунок 2
. Схема строения интегринов
Figure 2. Structure of integrins

Одной из характеристик солидных опухолей является снижение уровня кислорода, которое приводит к на­коплению белка HIF-1, инициирующего синтез VEGF. Последний стимулирует экспрессию иммуноглобулин-подобных молекул адгезии (Ig-CAM) ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1 в эндотелиоцитах, которые яв­ляются поверхностными лигандами для интегринов. Иммугоглобулины, в свою очередь, активируот вы­работку MMP, которые вызывают деградацию экстра целлюлярного матрикса, необходимую для начальных этапов метастазирования [38]. Сосудистая сеть в млеч­ных пятнах содержит индикаторы ангиогенеза, к кото­рым относятся CD105+ сосуды и сосудистые отростки. Мезотелиальные клетки на вершине иммутаых агре­гатов секретируют VEGF-A. Поэтому метастатические опухолевые клетки преимущественно растут на участ­ках, богатых проангиогенными сосудами, стимулиру­емыми ангиогенными факторами мезотелиоцитов [7]. К молекулам сосудистой адгезии, способствующим взаимодействию раковых клеток с иммуноцитами при метастазировании рака, относятся L-селектин (син­тезируется лейкоцитами), E-селектин (вырабатывается эндотелиальными клетками) и P-селектин (продуциру­ется тромбоцитами и эндотелиоцитами). Их главная функция — привлечение и отбор лейкоцитов в места воспаления или в лимфоидные ткани. Однако они так­же участвуют в передаче сигналов внутриклеточных и внеклеточных систем и способствуют метастазированию путем рекрутирования миелоидных клеток [39]. P-селектин опосредует адгезию тромбоцитов и опухо­левых клеток, L-селектин облегчает привлечение кле­ток, происходящих из миелоидных клеток, и вместе с E-селектином способствует эффективной экстравазации злокачественных клеток. В качестве медиаторов соединения селектинам требуются специфические углеводы, такие как Р-селектин-гликопротеиновый лиганд-l (PSGL-1), сиалированные олигосахариды сиалил-Льюис a (sLea) и x (sLex) [29]. На начальных этапах рекрутирования лейкоцитов, L-селектины, синтезируе­мые Т-лимфоцитами, совместно с Р- и Е-селектинами эндотелиальных клеток, взаимодействуют с эндотели­альными и лейкоцитарными углеводными лигандами. В результате ICAM, CAMl, VCAM-1, совместно с интегринами, усиленно синтезируются для обеспечения прочного прикрепления клеток и передачи внеклеточ­ных сигналов во время трансэндотелиальной мигра­ции. После достижения стабильности межклеточных соединений интегрины β1, β4, ICAM, CAM1, VCAM-1 активируются для дальнейшего усиления первичных связей селектина и передачи сигналов для колонизации здоровой ткани [38]. Метастазирование РЯ иницииру­ется взаимодействиями селектинов с лигандами, после которых происходят взаимосвязи интегринов с экстрацеллюлярным матриксом [40]. При РЯ альтернативно активируемые макрофаги влияют на адгезию раковых клеток к мезотелиоцитам за счет синтеза MIP-1β, кото­рый активирует передачу в них сигналов CCR5/PI3K. Это приводит к экспрессии Р-селектина на поверхно­сти мезотелиоцитов. В результате раковые клетки при­соединяются к этому de novo Р-селектину через CD24, что приводит к усилению их адгезии [41].

Роль большого сальника в защите от прогрессирования рака яичника

Несмотря на наличие большого количества иссле­дований, свидетельствующих об участии клеток БС в опухолевой прогрессии при РЯ, имеется ряд данных о наличии специфических клеток, ингибирующих кан­церогенез в БС. Исследования в данном направлении перспективны как для использования морфологиче­ских исследований в прогнозировании исхода у боль­ных с метастазирующим РЯ, так и для разработки таргетной терапии в персонализированной медицине. БС является областью лимфопоэза В1 клеток и иммуного ответа на независимые от Т-клеток антигены. Несмотря на отсутствие фолликулярных дендритных клеток, в БС антигены и клетки из брюшной полости поддержива­ют зависимые от Т-лимфоцитов В-клеточные ответы, включая переключение изотипа, соматическую гипер­мутацию и ограниченное созревание аффинности. Кроме того, в БС поддерживается ответ CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов на перитонеальные антигены и рекру­тируются эффекторные Т-клетки, праймированные в друих областях. В отличие от обычных лимфоид­ных органов, МП развиваются без клеток-индукторов лимфоидной ткани, но нуждаются в хемокине CXCL13 [42]. С одной стороны, МП большого сальника являют­ся цитотоксическими против раковых клеток, демон­стрируя противоопухолевый эффект. С другой сторо­ны, они служат высокоэффективным «естественным фильтром» для скрининга раковых стволовых клеток, обеспечивая тем самым микросреду, в которой рако­вые клетки формируют метастатические очаги. Этот феномен связан со способностью макрофагов в раз­личных частях опухоли высвобождать факторы роста, хемокины, ферменты, регулирующие рост опухоли, ангиогенез, инвазию и метастазы. Эти макрофаги ми­грируют в МП через кровеносные сосуды под влиянием хемоаттрактантов опухолевого происхождения, к кото­рым относятся CF-1/M-CSF (колониестимулирующий фактор), хемокины СС и VEGF. Затем они дифферен­цируются в опухоль-ассоциированные макрофаги, ко­торые подразделяют на М1 (провоспалительный и про­тивоопухолевый эффекты) и М2 (иммуносупрессия и стимуляция опухолевого ангиогенеза и метастазов) [9]. Во время опухолевой прогрессии макрофаги про­являют значительную степень пластичности в отноше­нии фенотипического переключения с М1 на М2 [43]. Поэтому определение факторов, регулирующих дан­ные превращения фенотипов, могло бы стать основой для разработки новых методов противоопухолевого воздействия.

Первоначально колонизация опухолевых клеток РЯ вызывает увеличение количества и размеров МП, главным образом путем рекрутирования макрофагов из перитонеальной полости. Несмотря на это, раковые клетки продолжают расти, что может быть обусловле­но дефектом в иммунном распознавании или иммуносупрессивным эффектом [8]. Однако наличие Т-клеток внутри РЯ коррелирует с лучшим клиническим исхо­дом при запущенных РЯ [44]. Более того, присутствие CD8+ Т-лимфоцитов как в первичном РЯ, так и в ме­тастатических опухолях в БС ассоциируется с лучшей выживаемостью пациентов, а отсутствие инфильтра­ции опухоли Т-клетками приводит к неэффектив­ности лечения РЯ [45][46]. CD8+ клетки являются ци­тотоксическими лимфоцитами, которые «убивают» клетки-мишени за счет синтезируемых ими фермен­тов, таких как гранзим-В. CD4+ клетки обычно не яв­ляются цитотоксичными, но способны рекрутировать и активировать другие клетки, такие как макрофаги,

В-лимфоциты, дендритные, воспалительные клет­ки и другие Т-лимфоциты. Выявлена положительная корреляция инфильтрации опухоли CD4+ клетками с выживаемостью без прогрессирования и с общей выживаемостью пациентов с РЯ [47]. Генетические исследования показали хороший прогноз у больных с РЯ при экспрессии тканью РЯ хемокиновых лигандов (CXCL10, CXCL11) и рецепторов (CXCR3) для CD8+ Т-лимфоцитов [48]. С худшим прогнозом при РЯ кор­релирует накопление CD33+ миелоидных супрессор­ных клеток в БС (под влиянием VEGF), которое ве­дет к неспособности накапливать CD8+ клетки [49]. Злокачественные новообразования чувствительны к иммунитету, опосредованному натуральными килле­рами (NK) [50]. В экспериментах in vivo на модели ксе­нотрансплантата мыши показана эффективность вы­сокоактивных NK, полученных из человеческих CD34+ гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток, в инфильтрации и опосредованном уничтожении сфе­роидов РЯ [51].

Морфофункциональные исследования большого сальника при раке яичника

Несмотря на наличие большого количества работ по изучению метастазирования РЯ в большой сальник, данная проблема остается актуальной, так как уровень смертности при РЯ сохраняется высоким [1]. Поэтому разрабатываются различные методики исследования БС с целью определения механизмов, лежащих в осно­ве прогрессирования РЯ для возможного таргетного воздействия. Применяют биопсию БС с микроскопией и ИГХ, определение плотности клеток и механических свойств, цитокинов, белков ЭЦМ и профилей РНК. Комплексное применение данных методик показало положительную корреляцию между глобальной кле­точной пролиферацией (измеренной с помощью Ki67) и уровнями LTA, IL17A, IL15, CXCL10, а также ассоци­ацию РЯ с IL12B, IL13, IL16, VEGF, CCLs11, 26, CXCL10 [52]. Важная роль исследований БС заключается в опре­делении прогноза не только у больных РЯ, но даже у здоровых женщин с повышенным риском развития РЯ (например, у носительниц герминативных мутаций в онкосупрессорных генов BRCA1, BRCA2), несмотря на проведение им профилактической сальпинго-оофорэктомии. Это связано с возможным ростом клеток РЯ, находящихся в БС у данных женщин [5]. Поэтому оп­тимизация морфофункционального анализа большого сальника позволит выявить специфические гистологи­ческие маркеры, которые станут основой для молеку­лярного скрининга риска развития метастатического РЯ у данной категории пациентов.

Но наибольшее значение имеет изучение БС у больных РЯ с имеющимися метастазами. Для исследования функ­ции МП в норме и при канцероматозе используется ши­рокий ряд биофизических и биохимических методов. При световой микроскопии с окраской гематоксилин­эозином с увеличением ×100, ×200, ×400, млечные пятна визуализируются непрозрачными, круглой или оваль­ной формы, диаметром от 349 до 756 мкм. Их плотность в БС уменьшается с возрастом и составляет от 40-50 на см2 у новорожденных до 10 см2 в возрасте старше 70 лет. Диаметр макрофагов неправильной формы в МП составляет 15-20 мкм, Т-лимфоцитов — 7-10 мкм. С помощью сканирующей электронной микроскопии было обнаружено, что макрофаги активированных МП заметно изменяют свою мембранную активность и мигрируют через межклеточные устья мезотелиальных клеток в брюшную полость [9]. Для количествен­ного подсчета МП в большом сальнике используются специальные программы, такие как ImageScope версии 11.1.2.752 (Aperio) [10]. Для исследования клеточного состава МП используется метод жидкостной цитоме­трии: выделение клеток производят путем измельчения БС в 0,2 %-ном растворе коллагеназы и вращения в те­чение 45 минут при 37 оС. Диссоциированные клетки окрашивают анти-СD45 для идентификации гемопоэ­тических клеток, а также антителами, специфичными для дополнительных маркеров, таких как CD8 и CD4 [6]. Для определения роли жесткости экстрацеллюлярного матрикса БС и его влияния на различные аспекты мор­фологии и миграции клеток при РЯ применяется метод атомно-силовой микроскопии с измерением значения модуля Юнга. Благодаря этому методу было выявлено, что распространение раковых клеток и формирование очагов адгезии увеличивается на более жестких матри­цах. Помимо определения механических характеристик, данный метод позволяет получить изображения биоло­гических образцов с высоким разрешением [26].

Для оценки состояния сосудов при РЯ используют такие маркеры, как CD34 (применяют панэндоте­лиальные антитела, нацеленные против них). При определении роли плотности микрососудов при РЯ с помощью CD34 было показано повышение показа­телей выживаемости и выживаемости без прогрессии при высокой плотности микрососудов [53]. У пациен­тов с РЯ количество циркулирующих CD34 и VEGFR3+ клеток значительно выше, чем у здорового контроля [54]. В связи с ролью Е-кадгерина в подавлении ро­ста РЯ применяются такие методики его определения, как ПЦР в реальном времени, секвенирование нового поколения (NGS) и ИГХ анализ. Последний метод яв­ляется высокочувствительным и наиболее простым, так как не требует использования дорогостоящего обо­рудования [55]. Для РЯ высокой степени злокачествен­ности высокоспецифичны мутации гена ТР53, наличие которых является маркером для дифференциальной диагностики с РЯ низкой степени злокачественности. Помимо идентификации мутаций гена ТР53, при из­учении РЯ широко применяется ИГХ белка р53. Если необходимо выявить наличие мутантного белка (без идентификации конкретных изменений в последова­тельности нуклеотидов), чувствительность данного метода составляет 96 % при сравнении с результатами NGS. Плоскоклеточные карциномы и муцинозный РЯ проявляют феномен терминальной дифференцировки, когда базальные клетки демонстрируют аномаль­ный паттерн ИГХ р53, а апикальные — нет, несмотря на наличие мутации ТР53. Метод ИГХ р53 может быть использован для молекулярного тестирования РЯ, так как раковые клетки с мутацией в гене ТР53 не содержат управляющих раком транслокаций [56]. Другим про­гностическим биомаркером, ассоциированным с агрес­сивностью РЯ, является Ki67. Параметры индекса Ki67 могут использоваться для корреляции данных ПЭТ-КТ [57]. Этот белок расположен в ядрах клеток, а его синтез тесно связан с ростом и размножением клеток, поэтому широко применяется в рутинных патологических ис­следованиях в качестве маркера пролиферации. Ki67 является установленным прогностическим индикато­ром для оценки биопсий от больных РЯ. Клинически доказано, что Ki67 коррелирует с метастазированием и стадией опухоли, а экспрессия гена этого белка значи­тельно выше в злокачественных тканях с низкодиффе­ренцированными клетками [58].

Перспективы исследований большого сальника для терапии рака яичника

Морфофункциональное изучение БС при РЯ может стать основой для разработки новых путей терапии РЯ. В данном отношении перспективны иммунные стратегии для нацеливания на специфические участ­ки БС и повышения местного противоопухолево­го иммунитета, основанные на полученных данных о факторах метастазирования. Так, рост метастазов РЯ в большом сальнике может замедляться за счет сти­муляции опухолевого антиген-специфического ответа CD8+ Т-клеток при помощи фагоцитов, нагруженных антигеном липосом, покрытых олигоманнозой [59]. Выявленная роль NET в инициации колонизации кле­ток РЯ в большом сальнике стала основой для пред­ложения ингибиторов PAD4 (пептидиларгинин деаминаза — фермент, необходимый для формирования NET) для подавления колонизации БС [20]. Мишенью таргетной терапии РЯ может стать FABP4, играющий ключевую роль в метастазировании РЯ в большой сальник [22]. Предполагается использование ингиби­торов CD36 для эффективной терапии метастазов РЯ [23]. Перспективным подходом к терапии РЯ являет­ся адаптивный перенос аллогенных NK [51]. Большое количество цитостатических NK может быть получено из различных источников, включая пуповинную кровь. Терапия при помощи NK является перспективной стра­тегией в лечении рака, так как позволяет избирательно воздействовать на раковые клетки без нанесения вреда здоровым тканям [50]. Данные механизмы активно из­учаются. Было показано, что активация путей Wnt/p-катенина вносит вклад в формирование «холодного» иммунного фенотипа клеток, окружающих опухоли, которые характеризуются слабой эффективностью при терапии блокадой иммунных контрольных точек (ICB). Для лечения данного типа РЯ предложено исполь­зование CGX-1321, ингибитора Wnt-путей, который обладает противоопухолевой и иммунностимулирую­щей активностями, а также значительно снижает опу­холевую нагрузку и повышает уровни CD8+ Т-клеток при РЯ [60]. Одним из перспективных путей тера­пии метастатического РЯ может стать специфическое ингибирование ITGА2-опосредованных взаимодей­ствий раковых клеток с коллагеном или таргетная те­рапия фокальных сигналов адгезии [27]. Подавление колонизации БС раковыми клетками возможно также за счет ингибирования CCR1 [5]. Представляет интерес разработка способов воздействия на пластичный меха­низм переключения фенотипов ассоциированных с РЯ макрофагов из М2 (потенцирует рост метастазов) в М1 (противоопухолевый эффект) [43].

Заключение

РЯ является одним из наиболее распространенных зло­качественных новообразований женской репродуктив­ной системы с самой высокой смертностью вследствие бессимптомного течения и диагностики на поздних стадиях. Этим обусловлена низкая эффективность применяемых способов лечения РЯ, несмотря на хи­рургическое удаление БС, преимущественной области метастазирования данной опухоли. Перспективным на­правлением в терапии РЯ может стать редактирование противоопухолевых иммунных механизмов. Об этом свидетельствуют данные о лучшей выживаемости жен­щин с наличием CD8+ клеток в самом РЯ и метастазах в БС, несмотря на проведенную оментэктомию, так как клетки иммунной системы формируют иммунологи­ческую память для защиты организма от раковых клеток. Поэтому подробное исследование механизмов форми­рования противоопухолевого ответа при РЯ играет важ­ную роль в разработке стратегий воздействия на данную патологию. Имеющиеся в научной литературе данные многочисленных исследований показали, что важную роль в метастазировании РЯ играют млечные пятна БС. Они отличаются от обычных лимфоидных органов спец­ифическим клеточным составом с преобладанием IgMhiIgDlo лимфоцитов, наличием активных CD4+ и CD8+ Т-клеток и отсутствием фолликулярных дендритных клеток. Участие БС в метастазировании РЯ характери­зуется свойствами, как способствующими колонизации раковых клеток, так и защищающими от опухолевой инвазии (табл. 1). Активация макрофагов (синтезируют хемокины CCL23) и нейтрофилов в БС, способствующих метастазированию РЯ, связана с воздействием выраба­тываемых раковыми клетками рецепторов (CD36) и вос­палительных факторов (IL-8, MCP-1, GRO-α и GRO-β). Адипоциты БС служат источниками энергии для рако­вых клеток, а также потенцируют миграцию, инвазию и хоуминг РК за счет синтеза IL-8, FABP4. В таблице 1 представлены наиболее важные факторы, влияющие на метастазирование РЯ в большой сальник. Они могут быть использованы в качестве мишеней для разработки путей терапевтического воздействия при РЯ. Важную роль в распространении раковых клеток в БС играют молекулы адгезии, многие из которых обладают стиму­лирующим влиянием на прогрессирование РЯ (ICAM-1, VCAM-1), но некоторые, такие как кадгерин-Е, обладают противоопухолевым действием.

Таблица 1. Факторы, регулирующие метастазы рака яичника в большой сальник
Table 1. Factors regulating metastases of ovarian cancer to the greater omentum

Список литературы

1. Stewart C., Ralyea C., Lockwood S. Ovarian cancer: an integrated review. Semin Oncol Nurs. 2019;35(2):151–6. DOI: 10.1016/j.soncn.2019.02.001

2. Yeung T.L., Leung C.S., Yip K.P., Au Yeung C.L., Wong S.T., Mok S.C. Cellular and molecular processes in ovarian cancer metastasis. A Review in the Theme: Cell and Molecular Processes in Cancer Metastasis. Am J Physiol Cell Physiol. 2015;309(7):C444–56. DOI: 10.1152/ajpcell.00188.2015

3. Lengyel E. Ovarian cancer development and metastasis. Am J Pathol. 2010;177(3):1053–64. DOI: 10.2353/ajpath.2010.100105

4. Weidle U.H., Birzele F., Kollmorgen G., Rueger R. Mechanisms and targets involved in dissemination of ovarian cancer. Cancer Genomics Proteomics. 2016;13(6):407–23. DOI: 10.21873/cgp.20004

5. Krishnan V., Clark R., Chekmareva M., Johnson A., George S., Shaw P., et al. In vivo and ex vivo approaches to study ovarian cancer metastatic colonization of milky spot structures in peritoneal adipose. J Vis Exp. 2015;(105):e52721. DOI: 10.3791/52721

6. Sorensen E.W., Gerber S.A., Sedlacek A.L., Rybalko V.Y., Chan W.M., Lord E.M. Omental immune aggregates and tumor metastasis within the peritoneal cavity. Immunol Res. 2009;45(2–3):185–94. DOI: 10.1007/s12026-009-8100-2

7. Gerber S.A., Rybalko V.Y., Bigelow C.E., Lugade A.A., Foster T.H., Frelinger J.G., et al. Preferential attachment of peritoneal tumor metastases to omental immune aggregates and possible role of a unique vascular microenvironment in metastatic survival and growth. Am J Pathol. 2006;169(5):1739–52. DOI: 10.2353/ajpath.2006.051222

8. Meza-Perez S., Randall T.D. Immunological functions of the omentum. Trends Immunol. 2017;38(7):526–36. DOI: 10.1016/j.it.2017.03.002

9. Liu J., Geng X., Li Y. Milky spots: omental functional units and hotbeds for peritoneal cancer metastasis. Tumor Biol. 2016;37:5715–26. DOI: 10.1007/s13277-016-4887-3

10. Clark R., Krishnan V., Schoof M., Rodriguez I., Theriault B., Chekmareva M., et al. Milky spots promote ovarian cancer metastatic colonization of peritoneal adipose in experimental models. Am J Pathol. 2013;183(2):576–91. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.023

11. Ben Arie A., McNally L., Kapp D.S., Teng N.N. The omentum and omentectomy in epithelial ovarian cancer: a reappraisal. Part I. Omental function and history of omentectomy. Gynecol Oncol. 2013;131(3):780–3. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.09.014

12. Arie A.B., McNally L., Kapp D.S., Teng N.N. The omentum and omentectomy in epithelial ovarian cancer: a reappraisal. Part II. The role of omentectomy in the staging and treatment of apparent early stage epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2013;131(3):784–90. DOI: 10.1016/j.ygyno.2013.09.013

13. McNally L., Teng N.N., Kapp D.S., Karam A. Does omentectomy in epithelial ovarian cancer affect survival? An analysis of the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Int J Gynecol Cancer. 2015;25(4):607–15. DOI: 10.1097/IGC.0000000000000412

14. Bahar S.G., Rokkam V.R. Omentum Tumors. [Updated 2020 Oct 10]. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563226/

15. Havrlentova L., Faistova H., Mazur M., Ziak D., Polak S. Comparative analysis of human omental milky spots between the patients with colon cancer and the control group. Bratisl Lek Listy. 2017;118(10):580–4. DOI: 10.4149/BLL_2017_111

16. Cipolletta D., Cohen P., Spiegelman B.M., Benoist C., Mathis D. Appearance and disappearance of the mRNA signature characteristic of Treg cells in visceral adipose tissue: age, diet, and PPARγ effects. Proc Natl Acad Sci USA. 2015;112(2):482–7. DOI: 10.1073/pnas.1423486112

17. Ke X., Shen L. Targeting cytokines secreted by CD4+ CD25high CD127low regulatory T cells inhibits ovarian cancer progression. Scand J Immunol. 2019;89(2):e12736. DOI: 10.1111/sji.12736

18. Krishnan V., Tallapragada S., Schaar B., Kamat K., Chanana A.M., Zhang Y., et al. Omental macrophages secrete chemokine ligands that promote ovarian cancer colonization of the omentum via CCR1. Commun Biol. 2020;3(1):524. DOI: 10.1038/s42003-020-01246-z

19. Etzerodt A., Moulin M., Doktor T.K., Delfini M., Mossadegh-Keller N., Bajenoff M., et al. Tissue-resident macrophages in omentum promote metastatic spread of ovarian cancer. J Exp Med. 2020;217(4):e20191869. DOI: 10.1084/jem.20191869

20. Lee W., Ko S.Y., Mohamed M.S., Kenny H.A., Lengyel E., Naora H. Neutrophils facilitate ovarian cancer premetastatic niche formation in the omentum. J Exp Med. 2019;216(1):176–94. DOI: 10.1084/jem.20181170

21. Zhang Q., Zhou W., Yu S., Ju Y., Kit Yan To S., Sze Tsai Wong A., et al. Metabolic reprogramming of ovarian cancer involves ACSL1-mediated metastasis stimulation through upregulated protein myristoylation. Oncogene. 2021;40:97–111. DOI: 10.1038/s41388-020-01516-4

22. Nieman K.M., Kenny H.A., Penicka C.V., Ladanyi A., Buell-Gutbrod R., Zillhardt M.R., et al. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nat Med. 2011;17(11):1498–503. DOI: 10.1038/nm.2492

23. Ladanyi A., Mukherjee A., Kenny H.A., Johnson A., Mitra A.K., Sundaresan S., et al. Adipocyte-induced CD36 expression drives ovarian cancer progression and metastasis. Oncogene. 2018;37(17):2285–301. DOI: 10.1038/s41388-017-0093-z

24. Hu J., Liu Z., Wang X. Does TP53 mutation promote ovarian cancer metastasis to omentum by regulating lipid metabolism. Med Hypotheses. 2013;81(4):515–20. DOI: 10.1016/j.mehy.2013.06.009

25. Cole A.J., Dwight T., Gill A.J., Dickson K.-A., Zhu Y., Clarkson A., et al. Assessing mutant p53 in primary high-grade serous ovarian cancer using immunohistochamistry and massively parallel sequencing. Sci Rep. 2016;6:26191. DOI: 10.1038/srep26191

26. McKenzie A.J., Hicks S.R., Svec K.V., Naughton H., Edmunds Z.L., Howe A.K. The mechanical microenvironment regulates ovarian cancer cell morphology, migration, and spheroid disaggregation. Sci Rep. 2018;8(1):7228. DOI: 10.1038/s41598-018-25589-0

27. Huang Y.L., Liang C.Y., Ritz D., Coelho R., Septiadi D., Estermann M., et al. Collagen-rich omentum is a premetastatic niche for integrin α2-mediated peritoneal metastasis. Elife. 2020;9:e59442. DOI: 10.7554/eLife.59442

28. Nakamura K., Sawada K., Kinose Y., Yoshimura A., Toda A., Nakatsuka E., et al. Exosomes promote ovarian cancer cell invasion through transfer of CD44 to peritoneal mesothelial cells. Mol Cancer Res. 2017;15(1):78–92. DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-16-0191

29. Paschos K.A., Canovas D., Bird N.C. The engagement of selectins and their ligands in colorectal cancer liver metastases. J Cell Mol Med. 2010;14(1-2):165–74. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2009.00852.x

30. Winiarski B.K., Cope N., Alexander M., Pilling L.C., Warren S., Acheson N., et al. Clinical relevance of increased endothelial and mesothelial expression of proangiogenic proteases and VEGFA in the omentum of patients with metastatic ovarian high-grade serous carcinoma. Transl Oncol. 2014;7(2):267–76.e4. DOI: 10.1016/j.tranon.2014.02.013

31. Wang H., Huang X., Zhang J., Shao N., Chen L.O., Ma D., et al. The expression of VEGF and Dll4/Notch pathway molecules in ovarian cancer. Clin Chim Acta. 2014;436:243– 8. DOI: 10.1016/j.cca.2014.06.005

32. Sopo M., Anttila M., Hämäläinen K., Kivelä A., Ylä- Herttuala S., Kosma V.M., et al. Expression profiles of VEGF-A, VEGF-D and VEGFR1 are higher in distant metastases than in matched primary high grade epithelial ovarian cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):584. DOI: 10.1186/s12885-019-5757-3

33. Roggiani F., Mezzanzanica D., Rea K., Tomassetti A. Guidance of signaling activations by cadherins and integrins in epithelial ovarian cancer cells. Int J Mol Sci. 2016;17(9):1387. DOI: 10.3390/ijms17091387

34. Mui K.L., Chen C.S., Assoian R.K. The mechanical regulation of integrin-cadherin crosstalk organizes cells, signaling and forces. J Cell Sci. 2016;129(6):1093–100. DOI: 10.1242/jcs.183699

35. Makrilia N., Kollias A., Manolopoulos L., Syrigos K. Cell adhesion molecules: role and clinical significance in cancer. Cancer Invest. 2009;27(10):1023–37. DOI: 10.3109/07357900902769749

36. Yi Y., Cheng J.C., Klausen C., Leung P.C.K. Activin A promotes ovarian cancer cell migration by suppressing E-cadherin expression. Exp Cell Res. 2019;382(2):111471. DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.06.016

37. Janiszewska M., Primi M.C., Izard T. Cell adhesion in cancer: Beyond the migration of single cells. J Biol Chem. 2020;295(8):2495–05. DOI: 10.1074/jbc.REV119.007759

38. Wong C.W., Dye D.E., Coombe D.R. The role of immunoglobulin superfamily cell adhesion molecules in cancer metastasis. Int J Cell Biol. 2012; 2012:340296. DOI: 10.1155/2012/340296

39. Borsig L. Selectins in cancer immunity. Glycobiology. 2018;28(9):648–55. DOI: 10.1093/glycob/cwx105

40. Khaustova N.A., Maltseva D.V., Oliveira-Ferrer L., Stürken C., MildeLangosch K., Makarova J.A., et al. Selectin-independent adhesion during ovarian cancer metastasis. Biochimie. 2017;142:197–206. DOI: 10.1016/j.biochi.2017.09.009

41. Carroll M.J., Fogg K.C., Patel H.A., Krause H.B., Mancha A.S., Patankar M.S., et al. Alternatively-activated macrophages upregulate mesothelial expression of P-selectin to enhance adhesion of ovarian cancer cells. Cancer Res. 2018;78(13):3560–73. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3341

42. Rangel-Moreno J., Moyron-Quiroz J.E., Carragher D.M., Kusser K., Hartson L., Moquin A., et al. Omental milky spots develop in the absence of lymphoid tissue-inducer cells and support B and T cell responses to peritoneal antigens. Immunity. 2009;30(5):731–43. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.03.014

43. Martinez F.O., Gordon S. The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment. F1000Prime Rep. 2014;6:13. DOI: 10.12703/P6-13

44. Zhang L., Conejo-Garcia J.R., Katsaros D., Gimotty P.A., Massobrio M., Regnani G., et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med. 2003;348(3):203–13. DOI: 10.1056/NEJMoa020177

45. Sato E., Olson S.H., Ahn J., Bundy B., Nishikawa H., Qian F., et al. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102(51):18538–43. DOI: 10.1073/pnas.0509182102

46. Wouters M.C., Komdeur F.L., Workel H.H., Klip H.G., Plat A., Kooi N.M., et al. Treatment regimen, surgical outcome, and T-cell differentiation influence prognostic benefit of tumor-infiltrating lymphocytes in high-grade serous ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2016;22(3):714–24. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1617

47. Pinto M.P., Balmaceda C., Bravo M.L., Kato S., Villarroel A., Owen G.I., et al. Patient inflammatory status and CD4+/CD8+ intraepithelial tumor lymphocyte infiltration are predictors of outcomes in highgrade serous ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2018;151(1):10–7. DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.07.025

48. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011;474(7353):609–15. DOI: 10.1038/nature10166

49. Horikawa N., Abiko K., Matsumura N., Hamanishi J., Baba T., Yamaguchi K., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in ovarian cancer inhibits tumor immunity through the accumulation of myeloid-derived suppressor cells. Clin Cancer Res. 2017;23(2):587–99. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0387

50. Van der Meer J.M.R., Maas R.J.A., Guldevall K., Klarenaar K., de Jonge P.K.J.D., Evert J.S.H., et al. IL-15 superagonist N-803 improves IFNγ production and killing of leukemia and ovarian cancer cells by CD34+ progenitor-derived NK cells. Cancer Immunol Immunother. 2020 Nov 3. DOI: 10.1007/s00262-020-02749-8

51. Hoogstad-van Evert J.S., Cany J., van den Brand D., Oudenampsen M., Brock R., Torensma R., et al. Umbilical cord blood CD34+ progenitorderived NK cells efficiently kill ovarian cancer spheroids and intraperitoneal tumors in NOD/SCID/IL2Rgnull mice. Oncoimmunology. 2017;6(8):e1320630. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1320630

52. Pearce O.M.T., Delaine-Smith R.M., Maniati E., Nichols S., Wang J., Böhm S., et al. Deconstruction of a metastatic tumor microenvironment reveals a common matrix response in human cancers. Cancer Discov. 2018;8(3):304–19. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0284

53. He L., Wang Q., Zhao X. Microvessel density as a prognostic factor in ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(3):869–74. DOI: 10.7314/apjcp.2015.16.3.869

54. Qiu H., Cao L., Wang D., Xu H., Liang Z. High levels of circulating CD34+/VEGFR3+ lymphatic/vascular endothelial progenitor cells is correlated with lymph node metastasis in patients with epithelial ovarian cancer. J Obstet Gynaecol Res. 2013;39(7):1268–75. DOI: 10.1111/jog.12047

55. Rea K., Roggiani F., De Cecco L., Raspagliesi F., Carcangiu M.L., NairMenon J., et al. Simultaneous E- cadherin and PLEKHA7 expression negatively affects E-cadherin/EGFR mediated ovarian cancer cell growth. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37(1):146. DOI: 10.1186/s13046-018-0796-1

56. Köbel M., Kang E.Y. The many uses of p53 immunohistochemistry in gynecological pathology: proceedings of the ISGyP companion society session at the 2020 USCAP Annual9 Meeting. Int J Gynecol Pathol. 2021;40(1):32–40. DOI: 10.1097/PGP.0000000000000725

57. Mayoral M., Paredes P., Saco A., Fusté P., Perlaza P., Tapias A., et al. Correlation of 18F-FDG uptake on PET/CT with Ki67 immunohistochemistry in pre-treatment epithelial ovarian cancer. Rev Esp Med Nucl Imagen Mol. 2018;37(2):80–6. DOI: 10.1016/j.remn.2017.07.005

58. Li L.T., Jiang G., Chen Q., Zheng J.N. Ki67 is a promising molecular target in the diagnosis of cancer (review). Mol Med Rep. 2015;11(3):1566–72. DOI: 10.3892/mmr.2014.2914

59. Ikehara Y., Shiuchi N., Kabata-Ikehara S., Nakanishi H., Yokoyama N., Takagi H., et al. Effective induction of anti-tumor immune responses with oligomannose-coated liposome targeting to intraperitoneal phagocytic cells. Cancer Lett. 2008;260(1–2):137–45. DOI: 10.1016/j.canlet.2007.10.038

60. Wall J.A., Meza-Perez S., Scalise C.B., Katre A., Londoño A.I., Turbitt W.J., et al. Manipulating the Wnt/β- catenin signaling pathway to promote anti-tumor immune infiltration into the TME to sensitize ovarian cancer to ICB therapy. Gynecol Oncol. 2021;160(1):285–94. DOI: 10.1016/j.ygyno.2020.10.031


Об авторах

Р. Н. Мустафин
Башкирский государственный медицинский университет
Россия
к.б.н., кафедра медицинской генетики и фундаментальной медицины

Уфа



Л. В. Халикова
Башкирский государственный медицинский университет
Россия
кафедра гистологии

Уфа


Э. К. Хуснутдинова
Институт биохимии и генетики Уфимского федерального исследовательского центра РАН
д.б.н., профессор

Уфа


Для цитирования:


Мустафин Р.Н., Халикова Л.В., Хуснутдинова Э.К. Особенности метастазирования рака яичника. Креативная хирургия и онкология. 2020;10(4):319-329. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-319-329

For citation:


Mustafin R.N., Khalikova L.V., Khusnutdinova E.K. Specific Features of Ovarian Cancer Metastasis. Creative surgery and oncology. 2020;10(4):319-329. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2020-10-4-319-329

Просмотров: 101


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)