Preview

Креативная хирургия и онкология

Расширенный поиск

Математическая модель достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный рак молочной железы»

https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9

Полный текст:

Аннотация

Введение. В зависимости от биологического подтипа опухоли рак молочной железы (РМЖ) подразделяется на люминальный А и В, HER2-позитивный и трижды негативный. Согласно современным клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ, в плане комбинированного лечения больным при HER2- позитивном биологическим подтипе необходимо проведение таргетной химиотерапии в неоадъювантном режиме. Однако сейчас отсутствует соответствующая модель прогнозирования эффективности такого лечения для пациентов с данным биологическим подтипом.
Цель исследования. Разработать математическую модель и программу для ЭВМ для расчета достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный РМЖ».
Материалы и методы. Для определения статистически значимых предикторов оценивался результат лечения 103 больных с диагнозом «HER2-позитивный РМЖ», которым проводилась неоадъювантная таргетная химиотерапия. Создана модель бинарной логистической регрессии, в которой определена зависимость дихотомической переменной от ряда предикторов.
Результаты и обсуждение. В результате многофакторного анализа разработана математическая модель и программа для ЭВМ «Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом “Первично-операбельный рак молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста” после неоадъювантной химиотерапии». По данным проведенного исследования можно считать, что программа обеспечивает автоматизацию и систематизацию расчета достижения полного морфологического регресса до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии и может быть использована в клинической практике для составления оптимальной схемы лечения пациентов с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный РМЖ».
Заключение. Разработанная математическая модель и компьютерная программа для ЭВМ при высоких диагностических значениях чувствительности 92 %, специфичности 97,33 % и точности 93,21 % позволяет рассчитать риск достижения полного морфологического регресса до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии.

Для цитирования:


Орлов А.Е., Каганов О.И., Савельев В.Н., Ткачев М.В., Борисов А.П., Круглова П.Л. Математическая модель достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный рак молочной железы». Креативная хирургия и онкология. 2021;11(1):5-9. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9

For citation:


Orlov A.E., Kaganov O.I., Saveliev V.N., Tkachev M.V., Borisov A.P., Kruglova P.L. A Mathematical Model for Complete Morphological Regression in Primary Operable HER2-Positive Breast Cancer. Creative surgery and oncology. 2021;11(1):5-9. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9

Введение

По данным N.N. Semsarzadeh, K.K. Tadisina, J. Maddox и соавт. (2015), рак молочной железы (РМЖ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль у женщин [1]. В исследовании H. SuhA.YLeeE.JPark и соавт. (2016) “Negative pressure wound therapy on closed surgical wounds with dead spaceanimal study using a swine model” доказано, что каждая восьмая женщина в мире заболевает РМЖ в различных возрастных промежутках [2][3][4]. В зависимости от биологического подтипа опухоли РМЖ подразделяется на люминальный А и В, HER2-позитивный и трижды негативный. HER2-позитивный тип роста характеризуется отсутствием рецепторов к эстрогену и прогестерону и гиперэкспрессией HER2/Neu [5][6][7]. Данный подтип РМЖ наиболее часто встречается в возрасте от 40 до 50 лет [9][10][11][12]. В плане комбинированного лечения больным с данным биологическим подтипом необходимо проведение химиотерапии с трастазумабом [13][14]. Однако на данный момент отсутствует соответствующая модель прогнозирования эффективности такого лечения для пациентов с этим биологическим подтипом [15].

Цель исследования: разработать математическую модель и программу для ЭВМ для расчета достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.

Материалы и методы

На базе Самарского областного клинического онкологического диспансера выполнено спланированное ретроспективное исследование результатов комбинированного лечения 103 больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ. Возраст пациентов был от 39 до 52 лет, средние значения 48,18 ± 4,21 года. У 87 (84,47 %) больных диагностирована 2-я стадия заболевания по системе TNMу 16 (15,53 %) — 3-я стадия. При анализе уровня экспрессии Ki-67 в опухолевой ткани у 60 (58,25 %) пациентов превышал 20 %, менее 20 % был у 43 (41,75 %) человек. В предоперационном периоде больным проведено от до 8 курсов химиотерапии.

Для определения ответа опухоли на неоадъювантную терапию проводилось гистологическое исследование опухолевой ткани с оценкой достижения полного морфологического регресса, который, по данным источников литературы, коррелирует с показателями общей выживаемости у больных с диагнозом РМЖ. Для построения математической модели проведен поиск статистически значимых предикторов, влияющих на достижение полного морфологического регресса в результате неоадъювантной химиотерапии трастазумабом.

Для создания математической модели использовалась множественная линейная регрессия, которая подра­зумевает, что зависимая переменная представляет собой функцию независимых переменных: L P0 + P1Х1 + P2Х2 + … + PnХn, где L — зависимая переменная, P0 — константа, P1P2, …, Pn — коэффициенты регрессии,
Х1Х2, …, Хn — предикторы.

Для оценки вероятности достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом РМЖ после неоадъювантной терапии была создана модель бинарной логистической регрессии, в которой возможно исследовать зависимость дихотомической переменной от ряда предикторов.

Стартовая модель логистической регрессии имеет вид: A = 1 / (1 + еL), где A — вероятность того, что произойдет интересующее событие, е = 2,71 (основание натуральных логарифмов), L — формула множественной линейной регрессии.

Для определения статистически значимых предикторов использовался результат лечения 103 больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия. Результаты кодировались следующим образом: достигнут полный морфологический регресс — 1; полный морфологический регресс не достигнут — 0. В математическую модель вошли предикторы: возраст пациента, размер молочной железы, гистологическая форма рака молочной железы, гистологическая дифференцировка опухоли, размер первичной опухоли, поражение регионарных лимфоузлов, уровень экспрессии Ki-67, число курсов химиотерапии, уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки, уровень экспрессии EGFR1, уровень экспрессии VEGFR-2.

Результаты и обсуждение

В исследовании математическая модель построена в модуле логистической регрессии по алгоритму Вальда. Проводилось пошаговое исключение предикторов в программе SPSS 10.0. Изначально брались в расчет одиннадцать предикторов, после чего они ранжировались и пошагово исключались в соответствии с их вкладом в модель.

В результате была получена модель, включающая четыре наиболее значимых предиктора (Х1Х3), влияющих на эффективность химиотерапии: X1 — уровень экспрессии EGFR1 в биопсийном материале опухолевой ткани; X2 — уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки в биопсийном материале; X3 — уровень экспрессии Ki-67; X4 — уровень экспрессии VEGFR-2.

Параметры математической модели для достижения полного морфологического регресса неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ представлены в таблице 1.

Таблица 1Параметры математической модели для достижения полного морфологического регресса неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ
Table 1Model values of achieved complete morphological regression under neoadjuvant chemotherapy for HER2-positive BC

Предикторы

Х

Коэффициент регрессии Р

Значение коэффициента Р

Статистическая ошибка

Статистика Вальда

Степень свободы

Значимость

Уровень экспрессии EGFR1 в биопсийном материале опухолевой ткани

Х1

Р1

–11,243

1,934

6,126

1

0,022

Уровень экспрессии тимидинфосфорилазы в цитоплазме опухолевой клетки в биопсийном материале

Х2

Р2

5,985

0,021

5,436

1

0,047

Уровень экспрессии Ki-67

Х3

Р3

12,407

0,019

4,142

1

0,041

Уровень экспрессии VEGFR-2

Х4

Р4

–5,391

0,011

4,235

1

0,031

Проведена проверка значимости предикторов на основании алгоритма Вальда, в результате чего установлено, что все четыре предиктора статистически отличались от 0, при этом число степеней свободы в данном случае соответствовало 1.

Таким образом, итоговый вид математической модели по расчету достижения полного морфологического регресса в результате неоадъювантной химиотерапии выглядит следующим образом:

А = 1 / (1 + 2,71L) ,

где L = 5,38 — 11,2X1 + 5,98X2 + 12,4Х3 — 5,39X4.

Порог отсечения для математической модели состав­ляет 0,5. При результатах А ≥ 0,5 — высокая вероятность достижения полного морфологического регресса, при А < 0,5 — низкая вероятность достижения полного морфологического регресса.

У 103 пациентов на основании расчетов математичес­кой модели можно было прогнозировать следующее: у 25 из них эффективность подтверждена по данным гистологического исследования, у 23 пациентов истинно положительный результат — ИПР, оставшиеся 2 составили ложноположительный результат (ЛПР). Отсутствие полного морфологического регресса зафиксировано в 78 наблюдениях, из них у 5 пациентов по данным гистологического исследования ложноотрицательный результат — ЛОР, у остальных 73 истинно отрицательный результат — ИОР. Рассчитаны показатели информативности математической модели при точке отсечения 0,5.

Чувствительность = (ИПР / (ИПР + ЛОР)) × 100 = 23 / (23 + 2) × 100 = 92 %.

Специфичность = (ИОР / (ИОР + ЛПР)) × 100 = 73 / (73 + 2) × 100 = 97,33 %.

Точность = ((ИПР + ИОР) / (ИПР + ЛПР + ЛОР + ИОР)) × 100 = (23 + 73) / (23 + 3 + 5 + 73) × 100 = 93,21 %.

При точке отсечения, равной 0,5, математической моделью верно определена вероятность достижения полного морфологического регресса в 93,88 % случаев.

На основании данной математической модели была разработана и интегрирована в клиническую практику компьютерная программа, позволяющая рассчитать вероятность достижения полного морфологического регресса после неоадъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ (рис. 1).


Рисунок 1
.
 Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом первично-операбельного рака молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста после неоадъювантной химиотерапии
Figure 1. Modelling of complete morphological regression in primary operable EGFR-expressing BC under neoadjuvant chemotherapy

При использовании математической модели компьютерная программа определяет вероятность достижения полного морфологического регресса после нео­адъювантной химиотерапии у больных с диагнозом HER2-позитивного РМЖ. При проведении расчетов были получены значения от до 1. Компьютерная программа выдает два варианта решения в зависимости от полученных значений: высокую либо низкую вероятность достижения полного морфологического регресса.

Программа для ЭВМ «Расчет достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный рак молочной железы с рецепторами эпидермального фактора роста» после неоадъювантной химиотерапии» запатентована в Федеральной службе по интеллектуальной собственности (Роспатент) (Свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2017660827 от 27.09.2017).

Прогнозирование эффективности лечения с персонифицированным подходом для каждого пациента по данным многочисленных современных исследований является наиболее актуальной задачей современной онкологии [3][7][14][15]. Решение данной задачи позволит существенно повысить эффективность лечения, оптимизируя экономические затраты [6][14].

По данным проведенного исследования можно считать, что разработанная программа обеспечивает автоматизацию и систематизацию расчета достижения полного морфологического регресса до проведения неоадъювантной таргетной химиотерапии и может быть использована в клинической практике для составления оптимальной схемы лечения пациентов с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.

Заключение

Таким образом, разработанная в условиях Самарского областного клинического онкологического диспансера математическая модель и компьютерная программа для ЭВМ при высоких диагностических значениях чувствительности 92 %, специфичности 97,33 и точности 93,21 % позволяет рассчитать риск достижения полного морфологического регресса до проведения нео­адъювантной химиотерапии. В результате данная разработка дает возможность правильно подобрать схему лечения больных с диагнозом первично-операбельного HER2-позитивного РМЖ.

Список литературы

1. Semsarzadeh N.N., Tadisina K.K., Maddox J., Chopra K., Singh D.P. Closed incision negative-pressure therapy is associated with decreased surgical-site infections: a meta-analysis. Plast Reconstr Surg. 2015;136(3):592–602. DOI: 10.1097/PRS.0000000000001519

2. Suh H., Lee A.Y., Park E.J., Hong J.P. Negative pressure wound therapy on closed surgical wounds with dead space: animal study using a swine model. Ann Plast Surg. 2016;76(6):717–22. DOI: 10.1097/SAP.0000000000000231

3. Pachowsky M., Gusinde J., Klein A., Lehrl S., Schulz-Drost S., Schlechtweg P., et al. Negative pressure wound therapy to prevent seromas and treat surgical incisions after total hip arthroplasty. Int Orthop. 2012;36(4):719–22. DOI: 10.1007/s00264-011-1321-8

4. de Glas N.A., Kiderlen M., Bastiaannet E., de Craen A.J., van de Water W., van de Velde C.J., et al. Postoperative complications and survival of elderly breast cancer patients: a FOCUS study analysis. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(2):561–9. DOI: 10.1007/s10549-013-2462-9

5. Schoormans D., Czene K., Hall P., Brandberg Y. The impact of co-morbidity on health-related quality of life in breast cancer survivors and controls. Acta Oncol. 2015;54(5):727–34. DOI: 10.3109/0284186X.2014.998277

6. Chen J.Y., Huang Y.J., Zhang L.L., Yang C.Q., Wang K. Comparison of oncoplastic breast-conserving surgery and breast-conserving surgery alone: a meta-analysis. J Breast Cancer. 2018;21(3):321–9. DOI: 10.4048/jbc.2018.21.e36

7. Galimberti V., Morigi C., Bagnardi V., Corso G., Vicini E., Fontana S.K.R., et al. Oncological outcomes of nipple-sparing mastectomy: a single-center experience of 1989 patients. Ann Surg Oncol. 2018;25(13):3849–57. DOI: 10.1245/s10434-018-6759-0

8. Wörmann B. Breast cancer: basics, screening, diagnostics and treatment. Med Monatsschr Pharm. 2017;40(2):55–64. PMID: 29952495

9. Song E., Hu H. (eds.). Translational research in breast cancer: biomarker diagnosis, targeted therapies and approaches to precision medicine. Singapore: Springe; 2017. 418 p.

10. Pitman J.A., McGinty G.B., Soman R.R., Drotman M.B., Reichman M.B., Arleo E.K. Screening mammography for women in their 40s: the potential impact of the American cancer society and U.S. preventive services task force breast cancer screening recommendations. AJR Am J Roentgenol. 2017;209(3):697–702. DOI: 10.2214/AJR.16.17759

11. Mina L.A., Storniolo A.M., Kipfer H.D., Hunter C., Ludwig K.K. Breast Cancer Prevention and Treatment. Springer; 2016. 110 p.

12. Ring A., Parton M. (eds.) Breast Cancer Survivorship: Consequences of early breast cancer and its treatment. Cham:Springer; 2016. 114 p.

13. Practice bulletin No. 164: diagnosis and management of benign breast disorders. Obstet Gynecol. 2016;127(6):e141–56. DOI: 10.1097/AOG.0000000000001482

14. Yamamoto S., Suga K., Maeda K., Maeda N., Yoshimura K., Oka M. Breast sentinel lymph node navigation with three-dimensional computed tomography-lymphography: a 12-year study. Breast Cancer. 2016;23(3):456–62. DOI: 10.1007/s12282-015-0584-0

15. Xu Y., Bai X., Chen Y., Jiang L., Hu B., Hu B., et al. Application of realtime elastography ultrasound in the diagnosis of axillary lymph node metastasis in breast cancer patients. Sci Rep. 2018;8(1):10234. DOI: 10.1038/s41598-018-28474-y


Об авторах

А. Е. Орлов
Самарский областной клинический онкологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет
Россия

 Орлов Андрей Евгеньевич — д.м.н., кафедра организации здравоохранения

Самара



О. И. Каганов
Самарский областной клинический онкологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет
Россия

 Каганов Олег Игоревич — д.м.н., профессор, кафедра онкологии

Самара



В. Н. Савельев
Самарский областной клинический онкологический диспансер
Россия

 Савельев Владимир Николаевич — к.м.н., онкологическое отделение (общая онкология)

Самара



М. В. Ткачев
Самарский областной клинический онкологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет
Россия

 Ткачев Максим Валерьевич — к.м.н., онкологическое отделение (общая онкология), кафедра онкологии

Самара



А. П. Борисов
Самарский областной клинический онкологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет
Россия

 Борисов Александр Павлович — к.м.н., онкологическое отделение (общая онкология), кафедра онкологии

Самара



П. Л. Круглова
Самарский областной клинический онкологический диспансер
Россия

 Круглова Полина Леонидовна — поликлиническое отделение 

Самара



Для цитирования:


Орлов А.Е., Каганов О.И., Савельев В.Н., Ткачев М.В., Борисов А.П., Круглова П.Л. Математическая модель достижения полного морфологического регресса у больных с диагнозом «Первично-операбельный HER2-позитивный рак молочной железы». Креативная хирургия и онкология. 2021;11(1):5-9. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9

For citation:


Orlov A.E., Kaganov O.I., Saveliev V.N., Tkachev M.V., Borisov A.P., Kruglova P.L. A Mathematical Model for Complete Morphological Regression in Primary Operable HER2-Positive Breast Cancer. Creative surgery and oncology. 2021;11(1):5-9. (In Russ.) https://doi.org/10.24060/2076-3093-2021-11-1-5-9

Просмотров: 42


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2307-0501 (Print)
ISSN 2076-3093 (Online)