Проспективное сравнительное исследование частоты синхронных первично-множественных меланом у больных с солитарной меланомой

Введение

Ввиду возросшей доступности и популярности летнего отдыха в регионах с принципиально другим климатом и степенью инсоляции на протяжении последних десятилетий наблюдается неуклонный рост числа случаев злокачественной меланомы кожи (ЗМК). С другой стороны, успехи в лекарственной терапии, достигаемые при применении ингибиторов иммунных контрольных точек и таргетных анти-BRAF препаратов, позволяют существенно изменить выживаемость больных с местнораспространенными и диссеминированными стадиями болезни. Наблюдения последнего времени говорят о возможно более высокой вероятности возникновения повторной первичной меланомы кожи у пациентов, ранее излеченных от этой болезни, по сравнению с базовым риском меланомы в популяции [1][2].

Так, в литературе встречается принципиально различная частота синхронных первично-множественных меланом — от 0,2 до 10 %, что, видимо, связано с применением различных критериев, а также сроков и интенсивности наблюдения [1][3][4][5]. В качестве примера можно привести одно из самых крупных исследований, включившее 15 000 пациентов с меланомой кожи в период 1996–2011 гг. Все больные проживали в регионах США с относительно высоким уровнем инсоляции: на севере штата Калифорния [6][7][8][9][10][11][12][13]. Частота вторых меланом в этой работе составила 7,3 % (1122/15 448), в то же время у 1 % всех больных с меланомой и 15,3 % больных с двумя первичными меланомами была выявлена третья опухоль. Любопытно, что среднее время от выявления первой опухоли до второй составило 3,83 года, а от второй до третьей — 2,78 года. Важно отметить, что вторые опухоли имели более ранние стадии и меньшую толщину по Бреслоу при сравнении с первичными: 0,83 мм против 1,05 мм.

Отдельного внимания заслуживает затронутый в этой и подобных работах вопрос о риске выявления повторной меланомы в зависимости от срока после удаления первичной опухоли. По данным большинства исследований, наибольшая вероятность выявления повторных образований кожи наблюдается в течение первых 2 лет после удаления первой меланомы — около 2 %, а затем снижается и остается относительно постоянной на протяжении последующих 20 лет — 0,6 % (6,01 на 1000 человек) [9][10][11][12][13][14].

В одном из последних исследований, посвященных изучению выживаемости больных с множественными первичными пигментными образованиями кожи, было показано, что длительность интервала между выявлением первой и второй опухоли менее 5 лет определяет наибольшие показатели смертности, связанные с меланомой [15]. При этом у больных с длительностью интервала более 5 лет риск смерти от меланомы соответствовал таковому для больных с единичным образованием. Данные наблюдения подчеркивают значимость тщательного и скрупулезного скрининга больных с единичными пигментными образованиями кожи на наличие других меланом как на момент установки первичного диагноза, так и в течение определенного периода после радикального лечения.

Материалы и методы

Целью работы было определить частоту вторых синхронных меланом у больных с гистологически верифицированным диагнозом меланомы. Участие в исследовании предлагалось пациентам отделения опухолей кожи, костей и мягких тканей ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)». Включение производилось после подписания информированного согласия на проведение тотального осмотра кожных покровов, сиаскопического исследования в случае наличия подозрения на ЗМК, при этом до включения открытым образом больные определялись в две группы: при наличии операбельной меланомы — в экспериментальную группу, больные с другими солидными опухолями, кроме ЗМК, — в контрольную.

Первичной конечной точкой, принятой для сравнения групп пациентов, включенных в работу, была выбрана частота выявления второй ЗМК в экспериментальной группе и частота первичной ЗМК в контрольной. Статистическая гипотеза, сформированная для расчета требуемой выборки пациентов, была основана на литературных данных о встречаемости меланомы в общей популяции — 0,01 (pi0 = 0,01). Известно, что вероятность выявления второй меланомы у больных с одной спорадической меланомой составляет от 0,2 до 10 %. Нами была выбрана частота 7 % (pi1 = 0,07). При ошибке первого рода альфа, равной 5 %, и мощности, равной 90 %, необходимо включение 101 пациента в каждую группу.

У больных, включенных в исследование, проводился тотальный осмотр кожных покровов. В случае выявления подозрительных образований производился их визуальный осмотр с описанием границ, размеров образования, характера накопления пигмента, наличия или отсутствия ульцерации на образовании; дерматоскопия и сиаскопия подозрительных образований; хирургическое удаление подозрительных на злокачественную природу образований с последующим плановым гистологическим исследованием.

Тотальный осмотр кожных покровов производился согласно методике, предложенной ранее. Так, во время осмотра больной располагался при дневном или достаточном искусственном освещении на медицинской кушетке, в положении сначала лежа на животе, затем на спине. Визуальная оценка кожных покровов и пальпация образований производилась в следующем порядке:

• кисти руки и стопы с обязательным осмотром ногтевых пластинок;
• кожа головы, в том числе ее волосистой части, шея, поверхность за ушами, уши;
• задняя поверхность верхней и нижней частей туловища; задние бедренные и икроножные поверхности нижних конечностей;
• передняя поверхность туловища; передние бедренные, коленные и голенные поверхности нижних конечностей;
• поверхность лица: веки, склеры, слизистая оболочка рта;
• половые органы (последние исследуются тщательно в перчатках).

Обнаруженные при общем осмотре образования оценивались макроскопически и классифицировались с целью последующего дополнительного изучения на доброкачественные, требующие дополнительного наблюдения, и требующие эксцизии для гистологического исследования.

В случае определения выявленного образования, требующего гистологической верификации, последняя производилась методом эксцизионной биопсии по стандартной методике. Полученные при биопсии образцы гистологического материала направлялись для морфологического исследования в рутинном порядке.

Результаты и обсуждение

За исследуемый период на базе ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)» в исследование были включены 338 больных с подозрением на злокачественную пигментную меланому кожи. В ходе первичного клинического осмотра диагноз меланоцитарной опухоли кожи был снят клинически у 40/338. В окончательный анализ были включены данные 289 пациентов, из которых 148 попали в экспериментальную группу и 141 — в контрольную. Характеристика образований кожи, выявленных в исследовании, представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клинические характеристики больных с подозрительными на первично-множественные меланомы образованиями кожи
Table 1. Clinical patient profile in suspected primary multiple melanoma

На основании первичного диагноза больные были разделены на две группы: исследуемая группа — больные с верифицированной злокачественной меланомой кожи, госпитализированные в онкологический центр для проведения хирургического этапа лечения, и контрольная группа — больные без установленного диагноза злокачественной меланомы кожи, госпитализированные для лечения других злокачественных новообразований.

Средний возраст больных, включенных в исследуемую группу, составил 66,7 года (минимально — 18, максимально — 94), в то время как в контрольной — 59,4 (минимально — 23,1, максимально — 92,3). В обеих группах преобладали женщины: 90 (60,8 %), 67 (66,3 %). Светлый цвет кожи в исследуемой группе пациентов был у 126 (85,1 %), в контрольной — у 87 (86,1 %). Одно подозрительное образование было выявлено у 114 (77,0 %) больных, 2 и более — у 34 (33,0 %). В контрольный группе определены аналогичные показатели: 28 (27,7 %) и 73 (72,3 %).

При сравнительном анализе клинико-морфологических особенностей образований кожи, полученных при осмотре и верификации в контрольной группе, обращает на себя внимание то, что наиболее частыми вариантами, выявленными у 23,4 % (33/141) и 22 % (31/141) пациентов были пигментные невусы и себорейный кератоз соответственно. Несколько реже выявлялись дерматофибросаркомы — у 17/141 (12,1 %) больных, гемангиомы и кератомы — у 15/141 (10,6 %) больных каждый из вариантов, а также базальноклеточный рак — 14/141 (9,9 %). Большая часть выявленных образований локализовалась на бедрах (23/141 — 16,3 %) и передней брюшной стенке (22/141 — 15,6 %). Немного реже образования локализовались на спине — у 21/141 больных (14,9 %), верхних конечностях — 21/141 (14,9 %), голенях — 20/141 (14,2 %).

В экспериментальной группе доброкачественные образования кожи были выявлены практически у всех пациентов. Как и в контрольной группе, наиболее часто образования были расценены как себорейный кератоз (45/148 больных), пигментный невус (29/148), а также дерматофиброма (18/148). Локализовались большинство образований также на спине (41/148 — 27,7 %), поясничной области (24/148 — 16,2 %), верхних конечностях (22/148 — 14,9 %). Несколько более редкими локализациями образований в исследуемой группе были бедра (15/148 — 10,1 %), голень (12/148 — 8,1 %), стопа (11/148 — 7,4 %). Клинические характеристики групп представлены в таблице 2.

Существенных различий в возрасте, социально-экономическом статусе (р = 0,401), цвете кожи (р = 0,151), числе (р = 0,417) подозрительных образований между группами выявлено не было. При этом группы различались по профилю гистологических форм образований (p = 0,001) и их локализации (p = 0,022).

В исследуемой группе вторая синхронная меланома была выявлена у 17 пациентов, в то же время в контрольной группе первичных меланом выявлено не было. Таким образом, частота первично-множественных синхронных меланом кожи составила 11,5 % против 0 % в контрольной, что позволяет считать альтернативную гипотезу о более высокой вероятности второй меланомы доказанной.

С целью определения факторов, позволяющих предсказать вероятность появления второй меланомы, был проведен дополнительный анализ основных клинических факторов (табл. 3) и характеристик опухолевого процесса (табл. 4).

При рассмотрении особенностей каждой из клинических групп обращает на себя внимание, что у больных с единичным характером кожных образований, несмотря на визуальный характер описываемой нозологии, заболевание было выявлено со сходной частотой на ранних (рТ1/Т2 — 52/132 (39,4 %)) и поздних (рT3/Т4 — 67 (50,7 %)) стадиях. В то время как в группе синхронных множественных образований значительно чаще вторые опухоли были выявлены на самых ранних стадиях (рТ1аN0 — 8/17 (47,1 %)). При статистическом анализе различий в клинических характеристиках между группой с одной и несколькими меланомами методом хи-квадрат обращает на себя внимание то, что первые меланомы, по поводу которых больной обратился за медицинской помощью, были несколько более распространенными у больных с наличием синхронных опухолей (30 % pT4 — p = 0,007), существенно чаще локализовались на коже головы и шеи (р < 0,001), а также чаще принадлежали к гистологической форме лентиго (20 % среди больных со второй синхронной опухолью против 1,1 % среди больных с солитарной меланомой — р = 0,001). Клинические особенности пациентов с синхронными опухолями представлены в таблице 5.

Из 17 пациентов две меланомы были выявлены у 15 больных, а три — у двух.

Целью данной работы было подтвердить более высокую вероятность возникновения меланом у больных с гистологически подтвержденной меланомой. Так, уже представленные в литературе данные говорят о частоте первично-множественных пигментных опухолей кожи от 0,2 до 10 %, а более поздние работы — и о более высокой, 17–20 % [12][14]. Принципиальной особенностью нашего исследования явилось изучение частоты синхронных пигментных образований кожи. Так, на основании включенной в работу группы больных с первичной меланомой кожи и другими солидными опухолями нам удалось доказать высокую вероятность выявления синхронных образований — 11 %.

Вне всякого сомнения, данное наблюдение должно иметь принципиальное значение для более детального осмотра и обследования пациентов с уже выявленной меланомой кожи. Крайне важной особенностью вторых образований, выявленных в ходе тотального осмотра кожных покровов во время обследования по поводу первично выявленной меланомы, является возможность выявления вторых и последующих образований на более ранних стадиях. В нашей работе 29 % вторых образований носили характер in situ, а 41,2 % — рТ1а, что подтверждает установленные ранее закономерности [9][10][13][14]. Вне всякого сомнения, выявление образований на более ранних этапах позволит не только существенно снизить показатели смертности от данной патологии, но и избавить значимое число пациентов от дополнительного лекарственного лечения.

Заключение

Проведение тотального осмотра кожных покровов всем пациентам как во время лечения первично выявленного пигментного образования, так и во время последующего длительного наблюдения должно являться неотъемлемым этапом обследования для пациентов с однократно выявленной меланомой кожи.