Выживаемость пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря после робот-ассистированной радикальной цистэктомии с интракорпоральной деривацией мочи

ВВЕДЕНИЕ

Ежегодно регистрируется более полумиллиона новых случаев рака мочевого пузыря (РМП). Согласно последним данным РМП является одним из десяти самых распространенных злокачественных новообразований в мире [1][2]. На момент постановки диагноза примерно у 25 % пациентов наблюдается мышечно-инвазивная форма РМП [3]. Общепризнанным мировым стандартом лечения мышечно-инвазивного РМП выступает радикальная цистэктомия (РЦ) с тазовой лимфаденэктомией (ТЛАЭ) с предшествующей неоадъювантной терапией. В то же время РЦ на протяжении последних десятилетий остается одной из самых тяжелых онкологических операций в урологической практике [4][5]. Последние рекомендации мировых онкологических и урологических сообществ представляют открытую РЦ (ОРЦ) в качестве приоритетного метода хирургического лечения пациентов с мышечно-инвазивным РМП и немышечно-инвазивным РМП высокого риска [6]. ОРЦ является хоть и трудоемким, но технически осуществимым оперативным вмешательством ввиду отсутствия дорогого материально-технического оснащения. Тем не менее данные ряда исследований, проведенных крупнейшими мировыми центрами с наибольшим опытом РЦ, свидетельствуют о значительных послеоперационных осложнениях данного оперативного вмешательства. Более 60 % пациентов, которым была проведена ОРЦ, имеют по крайней мере одно осложнение, а около 20 % пациентов сопровождают несколько жизнеугрожающих осложнений в послеоперационном периоде [7]. По причине неудовлетворительных хирургических показателей ОРЦ в 2003 г. бригадой урологов под руководством M. Menon впервые была проведена серия робот-ассистированных РЦ (РАРЦ) по поводу мышечно-инвазивного РМП у 14 мужчин и 3 женщин [8]. Демонстрируя качественные периоперационные результаты, РАРЦ стала постепенно использоваться в лечебной практике [9][10]. Также РАРЦ подвергалась сравнению с традиционной ОРЦ и лапароскопической РЦ (ЛРЦ) с целью выявления преимуществ данного метода и обоснования необходимости к более широкому его применению. РАРЦ продемонстрировала сопоставимые с другими методиками хирургические и ранние онкологические результаты, что позволило использовать робот-ассистированные вмешательства при РМП в рутинной клинической практике [11][12].

РАРЦ начиная с 2003 г. технически постоянно совершенствовалась и оптимизировалась. Ведущими мировыми клиниками была проведена серьезная работа с момента единичных вмешательств в составе клинических исследований до получения РАРЦ статуса метода выбора при мышечно-инвазивном РМП. Согласно данным ряда исследований, с 2004 по 2012 г. количество РАРЦ в структуре всех РЦ увеличилось в 30 раз (с 0,7 до 18,5 %) [13]. При выполнении РАРЦ серьезным вопросом всегда оставался выбор метода деривации мочи (уретерокутанеостома, илеокондуит, ортотопически/гетеротопически, континентно/инконтинентно), а также способ его выполнения (экстра/интракорпорально). Первые РАРЦ преимущественно выполнялись с экстракорпоральной деривацией мочи, так как интракорпоральное отведение технически труднее и требовало большего опыта. На данный момент все чаще отдают предпочтение интракорпоральной деривации мочи [14]. С 2005 по 2016 г. количество интракорпоральных отведений мочи возросло с 9 до 97 % [15].

В настоящее время лечение онкологических больных в урологии является мультидисциплинарным и комплексным. Помимо инновационных способов оперативного воздействия необходимы актуальные подходы в химио- и лучевой терапии. В клинической онкологии внедрение очередного метода лечения всегда сопровождается трудностями, вызванными невозможностью на начальных этапах достоверно оценить его эффективность. Существует множество критериев, позволяющих объективно отразить преимущества и недостатки выбранного способа лечения. По мере накопления опыта и количества оперированных пациентов появилась возможность оценивать отдаленные онкологические результаты после РАРЦ, входящего в многоэтапную структуру персонифицированного лечения. Наиболее значимыми, на наш взгляд, являются показатели общей, опухоль-специфической и безрецидивной выживаемости. Центры, имеющие наибольший опыт выполнения робот-ассистированных вмешательств, несут обязанность в многоплановом анализе своей работы. Такая необходимость обусловлена дороговизной высокотехнологичных методов медицинской помощи, которые требуют бóльших экономических затрат здравоохранения. Однако лучшие результаты лечения безоговорочно обосновывают потраченные ресурсы.

Цель исследования: определение показателей общей (ОСВ), опухоль-специфической (ОСВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) после РАРЦ с ТЛАЭ у пациентов с мышечно-инвазивным РМП, оперированных на базе одного центра.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период 2018–2023 гг. в онкологическом отделении на базе Клиники ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ было прооперировано 200 пациентов с диагнозом «мышечно-инвазивный РМП». На догоспитальном этапе проводился стандартный перечень лабораторно-инструментальной диагностики. Всем пациентам предварительно на основании гистологического анализа после проведенных трансуретральных резекций (ТУР)/ТУР-биопсий мочевого пузыря был выставлен диагноз мышечно-инвазивного РМП. Данных за отдаленные метастазы по результатам лабораторных и инструментальных методов диагностики не было ни у одного пациента. Среди пациентов с мышечно-инвазивным РМП были 164 мужчины и 36 женщин. Средний возраст пациентов составлял 67,3 ± 2,8 года. Распределение стадий РМП согласно cTNM на момент госпитализации до проведенного радикального оперативного лечения, а также степени дифференцировки опухоли по результатам гистологического исследования после трансуретральных резекций отражено в таблице 1. Неоадъювантная химиотерапия была выполнена у 193 пациентов (96,5 %), 7 пациентам (3,5 %) предоперационное лечение было противопоказано по причине снижения функции почек и хронической болезни почек.

Всем пациентам-мужчинам была показана радикальная цистэктомия. Деривация мочи выполнялась исключительно интракорпорально и состояла в выполнении методики по Bricker или Studer. Илеокондуит по Bricker был выполнен у 158 (96,3 %) мужчин, а ортотопический артифициальный мочевой пузырь по Studer — у 6 (3,7 %). Объем оперативного вмешательства для женщин заключался в передней тазовой экзентерации с интракорпоральным гетеротопическим отведением по Bricker. Обязательным этапом оперативного пособия являлась ТЛАЭ. Стандартная граница лимфодиссекции находилась на уровне бифуркации аорты, а в случае выраженного регионарного метастазирования лимфаденэктомия выполнялась до уровня нижней брыжеечной артерии. Удаленные лимфатические узлы составляли группы запирательных, наружных подвздошных, общих подвздошных, пресакральных, а в некоторых случаях параортальных и паракавальных. В дальнейшем операционный материал, состоящий из удаленного мочевого пузыря, дистальных отделов мочеточников и лимфатических узлов, отправлялся на патоморфологическое исследование с целью определения стадии злокачественного процесса в соответствии с классификацией pTNM и степени дифференцировки опухоли согласно классификации ВОЗ (1973 г.).

Максимальный период наблюдения за пациентами в данном исследовании ограничивался 36 месяцами. Послеоперационное наблюдение заключалось в фиксировании смерти при ее наличии, определении ее причины и времени возникновения рецидива заболевания при его наличии. По результатам гистологического исследования операционного материала пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили пациенты с pN (+). а вторую — с pN (-). Нами проводился анализ выживаемости в общей когорте пациентов, а также после стратификации по статусу pN (+/-). С целью визуализации полученных результатов применялись кривые Kaplan-Meier. Статистический анализ проводился с применением программного обеспечения Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», США). Сравнение данных проводили с использованием U-критерия Mann-Whitney и t-критерия Student. Для сравнения кривых выживаемости использовался логарифмический ранговый критерий. При обработке статистических данных уровень значимости считался достоверным при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Средний период госпитализации для пациентов составил 12,0 ± 1,5 дня. По результатам патоморфологического исследования операционного материала папиллярная уротелиальная карцинома с инвазией в мышечный слой была диагностирована у 163 пациентов (81,5 %), аденокарцинома мочевого пузыря кишечного типа у 11 пациентов (5,5 %), картина цистита с выраженным лечебным патоморфозом у 26 пациентов (13 %). Среднее количество удаленных лимфатических узлов для всей когорты пациентов составило 21 ± 4,2 образца. Распределение пациентов по стадиям pT согласно результатам послеоперационного патоморфологического исследования и степени дифференцировки опухоли после оперативного вмешательства демонстрируются в таблице 2. На основании статуса pN все пациенты также были разделены на две группы (табл. 3). Для первой группы pN (+) среднее количество удаленных лимфатических узлов равнялось 20,0 ± 4,5, а для второй группы pN (-) — 19,0 ± 6,1.

После проведенного оперативного лечения наблюдалось увеличение пациентов с пониженной стадией в группах pT1 (было 4,5 % (cT1), стало 7 %) и pT2 (было 38,5 % (cT2), стало 41,5 %) и уменьшение пациентов в группе pT3 (было 39,5 % (cT3), стало 33,5 %), что обусловлено лекарственным патоморфозом после неоадъювантной химиотерапии. В группе pN (+) количество пациентов со стадией pT4–18 (47,3 %), pT3–15 (39,5 %), pT2–5 (13,2 %). В группе pN (-) количество пациентов со стадией pT4–18 (11,1 %), pT3–52 (32,1 %), pT2–78 (48,2 %), pT1–14 (8,6 %). По истечении 36 месяцев общая выживаемость (ОВ) среди всех прооперированных пациентов составила 48,25 %, безрецидивная выживаемость (БРВ) — 61,89 %, опухоль-специфическая выживаемость (ОСВ) — 57,49 %. Медиана для ОВ составила 29 месяцев. При сравнении полученных результатов и построении кривых выживаемости логарифмический ранговый критерий p = 0,0031, χ² = 11,325 (рис. 1).

В группе пациентов pN (+) по истечении 36 месяцев медиана выживаемости для ОВ — 7 месяцев, для ОСВ — 8 месяцев, для БРВ — 11 месяцев. При построении кривых выживаемости логарифмический ранговый критерий p = 0,16, χ² = 3,237 (рис. 2). В группе пациентов pN (-) по прошествии 36 месяцев медиана выживаемости не была достигнута ни по одному показателю. На момент последнего месяца наблюдения выживаемость для ОВ составила 54,16 %, для ОСВ — 66,9 %, для БРВ — 67,7 %. При построении кривых выживаемости логарифмический ранговый критерий p = 0,0097, χ² = 8,943 (рис. 3). При сравнении обеих групп наблюдается достоверно значимое уменьшение всех показателей выживаемости среди пациентов pN (+), p < 0,0001 (рис. 4). В структуре группы pN (+) также наблюдается преобладание пациентов с повышенной стадией pT по сравнению с группой pN (-) (p = 0,009). Наблюдается корреляция худших показателей ОВ, ОСВ и БРВ у пациентов с pN (+) и pT3–4 (p = 0,021).

ОБСУЖДЕНИЕ

Вопрос о выживаемости после радикальных методов лечения в онкологии всегда оставался предметом дискуссий. Достаточное количество факторов влияют на здоровье пациента в раннем и позднем послеоперационном периоде, за счет чего сравнение показателей выживаемости может быть затруднительным. Проведение исследований с большей численностью пациентов позволяет увеличить достоверность анализа. На сегодняшний день в мировой литературе имеется значительное количество работ, посвященных сравнению РАРЦ с ОРЦ и ЛРЦ. Зачастую исследователи ограничиваются сравнением ранних хирургических критериев, куда включают показатели времени операции, объема интраоперационной кровопотери, частоты гемотрансфузий, продолжительности послеоперационного пареза кишечника, среднему времени госпитализации [16–18]. Часть исследований содержит информацию о частотах послеоперационных 30-и 90-дневных осложнений, что, безусловно, позволяет более детально оценить РАРЦ в аспекте раннего улучшения качества жизни и скорейшего возвращения в социум [13][19][20]. Так, по данным систематического обзора Maibom et al. среди результатов всех методов РЦ малые осложнения возникают в 40,0 % (19,9–77,4 %) случаев на сроке 30 дней, и в 38,2 % (19,0–80,8 %) случаев на момент 90 дней наблюдения. Более серьезные осложнения возникают в 15,5 % (4,9–24,8 %) случаев в период 30 дней, и в 16,9 % (13,4–32,0 %) — за 90 дней. Наиболее частыми осложнениями выступают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (29,0 %) и инфекции (26,4 %) [21]. Среди ранних онкологических результатов ряд авторов сравнивают частоты положительного хирургического края и количество удаленных лимфатических узлов [22][23]. РАРЦ в большинстве представленных работ демонстрирует результаты сопоставимые или превосходящие ОРЦ и ЛРЦ.

Наибольший интерес представляют исследования, направленные на анализ многолетних результатов выживаемости, поскольку данные работы позволяют объективно оценить эффективность конкретного метода лечения. В работе под руководством Mortezavi et al. исследуются результаты лечения 3169 пациентов, перенесших радикальную цистэктомию, за период с 2011 по 2018 г. Авторы сравнивали несколько категорий ранних и отдаленных хирургических и онкологических показателей. За период наблюдения 889 пациентам была выполнена РАРЦ, а 2280 — ОРЦ. Медиана наблюдения составила 47 (28–71) месяцев. По истечении 5 лет наблюдения показатели смертности от РМП в группе ОРЦ составили 30,2 %, а в группе РАРЦ — 27,6 %. 5-летняя ОВ в группе ОРЦ составила 57,7 %, в группе РАРЦ — 61,4 %. 7-летняя ОВ в группе ОРЦ — 51,2 %, в группе РАРЦ — 58,2 % (p = 0,01) [23]. В систематическом обзоре Yuh et al. анализировались результаты 87 статей, в которых сравнивались хирургические, онкологические и патологические исходы после РАРЦ. Авторы отметили, что только в 6 работах период наблюдения за пациентами превышал 36 месяцев. При этом показатели 3-летней ОВ варьировали в пределах 61–80 %, ОСВ — 68–83 %, БРВ — 67–76 %. 5-летние показатели ОВ составили — 39–66 %, ОСВ — 66–80 %, БРВ — 53–74 % [24]. В работе Hussein et al. оценивались 10-летние результаты после проведенных РАРЦ в рамках Международного консорциума по роботизированной цистэктомии. Исследователи провели ретроспективный анализ 446 РАРЦ, проведенных десять и более лет назад. Неоадъювантную химиотерапию получили 10 % пациентов. Стадии pT3–4 наблюдались у 43 % пациентов, а pN (+) — у 24 % пациентов. Медиана наблюдения составила 5 лет. 10-летняя ОВ составила 35 %, ОСВ — 65 %, БРВ — 59 %. Авторы сделали вывод о худших показателях общей, опухоль-специфической и безрецидивной выживаемости у пациентов с pT3–4 и pN (+) [25]. В работе Venkatramani et al. пересматривались результаты выживаемости на основании данных исследования RAZOR (Randomized Open versus Robotic Cystectomy). Авторы изучили когорту пациентов после ОРЦ и РАРЦ и отобрали 302 случая для анализа выживаемости с построением кривых Kaplan—Meier. По результатам исследования было получено, что в группе РАРЦ 3-летний показатель ОВ составил 73,9 %, в группе ОРЦ — 68,5 % (p = 0,334). 3-летний показатель БРВ для РАРЦ составил — 68,4 %, для ОРЦ — 65,4 % (p = 0,600). Исследователи заявили о высокой онкологической эффективности РАРЦ и об отсутствии значимых различий с ОРЦ в 3-летних показателях выживаемости [26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

РАРЦ является представителем современной безопасной и эффективной хирургии в структуре лечения пациентов с мышечно-инвазивным РМП и немышечно-инвазивным РМП высокого риска. За последние десятилетия наблюдается заметное увеличение количества выполняемых РАРЦ в мире. Такое явление вполне обоснованно по причине более удовлетворительных отдаленных онкологических результатов, чем после ОРЦ и ЛРЦ. Помимо доказанных преимуществ в интраоперационной эргономике хирурга, лучшими интра- и послеоперационными показателями стали долгосрочные результаты надежности данного метода. Благодаря совершенству высокотехнологичной роботизированной платформы и увеличению прецизионности вмешательства достигаются лучшие результаты лечения по сравнению с ОРЦ и ЛРЦ. Возможности робот-ассистированной хирургии при лечении агрессивных форм РМП, в сопоставлении с традиционными методиками, позволяют вывести РЦ из разряда инвалидизирующих операций. Более того, роботическая система позволяет выполнять этап ТЛАЭ с абсолютным соблюдением всех принципов радикальности, чего не всегда удается достичь при ОРЦ и ЛРЦ. Необходимо понимать, что для укрепления РАРЦ в качестве основополагающего подхода в лечении агрессивных форм РМП требуется усовершенствование существующих схем периоперационных химио- и лучевых терапий. Такая стратегия позволит в кратчайшие сроки улучшить качество оказываемой медицинской помощи онкоурологическим больным. В структуре причин снижения выживаемости после РАРЦ, как и после других методов РЦ, лидирующие позиции занимают наличие регионарного метастазирования с поражением лимфатических узлов и повышенная стадия pT по результатам послеоперационного патоморфологического исследования.