Перспективы комплексного скрининга и терапии рака шейки матки

ВВЕДЕНИЕ

Рак шейки матки (РШМ) является второй по распространенности злокачественной опухолью, поражающей женщин во всем мире, представляя серьезную проблему для здоровья [1–4]. Мировая статистика показывает примерно 57 310 новых случаев заболевания и 1,4 миллиона смертей ежегодно, что составляет четвертое место как по заболеваемости, так и по смертности среди женщин в мире. В странах с низким и средним уровнем дохода РШМ занимает вторую позицию, уступая только раку молочной железы. Примечательно, что на рак шейки матки приходится 2 % новых случаев заболевания в мире и 86 % связанных с ним смертей [4–7]. По прогнозам, без своевременного вмешательства смертность от РШМ увеличится на 88 % к 2030 году, что подчеркивает острую необходимость принятия профилактических мер [8][9].

В частности, в России зарегистрировано около 20 000 случаев, смертность от заболевания женщин в возрасте от 15 до 39 лет составляет 21,1 %, что подчеркивает серьезность ситуации [10–13]. Признавая возможность профилактики и лечения РШМ, 70-я сессия Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2017 году одобрила 88 научно обоснованных вмешательств, уделив особое внимание экономически эффективным мерам. Они включали вакцинацию против вируса папилломы человека (ВПЧ) девочек в возрасте от 9 до 13 лет и скрининг женщин в возрасте от 30 до 49 лет [14–16]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) призвала к глобальным усилиям с 2015 по 2025 год по предотвращению, контролю и ликвидации РШМ и связанных с ним заболеваний. Вызывает тревогу тот факт, что прогнозы предполагают потенциальное увеличение случаев РШМ на 20–30 %, превысив 40 000 в год, если не будут приняты меры [17–19].

В ответ на эту глобальную проблему здравоохранения благодаря совместным усилиям ВОЗ, ЮНИСЕФ и Комиссии Организации Объединенных Наций по делам женщин была инициирована Глобальная комплексная программа борьбы с раком шейки матки (IPC) [20–23]. Эта программа направлена на улучшение профилактики, скрининга и лечения РШМ, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. ВОЗ призывает лидеров всего мира принять комплексные меры профилактики и контроля, включая увеличение выделения человеческих и финансовых ресурсов. Странам рекомендуется разработать индивидуальные программы профилактики и борьбы с РШМ, соответствующие международно признанным стратегиям. Есть надежда, что мировые лидеры подпишут соглашение на Генеральной Ассамблее ООН в сентябре 2024 года о «сокращении или ликвидации рака, вызываемого хроническими неинфекционными заболеваниями». Эти коллективные усилия имеют решающее значение для решения актуальной проблемы общественного здравоохранения, связанной с раком шейки матки, в глобальном масштабе [24–27].

В настоящее время одобренные во всем мире стратегии профилактики РШМ и борьбы с ним включают несколько ключевых компонентов. К ним относятся:

а) санитарное просвещение и вакцинация против ВПЧ:

— распространение медицинской информации среди населения,

— оказание медицинских услуг, включая широкую вакцинацию населения от ВПЧ;

б) скрининг рака шейки матки:

— реализация программ скрининга РШМ, ориентированных на женщин соответствующего возраста, направленных на раннее выявление и диагностику предраковых поражений,

— содействие своевременному наблюдению и профилактическому лечению;

в) обезболивание и паллиативная помощь:

— обеспечение комплексного лечения боли и паллиативной помощи нуждающимся пациентам.

Этот целостный подход к профилактике и лечению РШМ имеет огромное значение для облегчения бремени заболевания, особенно в регионах с высокими показателями заболеваемости и смертности, таких как многие развивающиеся страны. Учитывая неравенство в экономическом развитии, ресурсах здравоохранения и инфраструктуре, эффективное и экономичное внедрение комплексной системы профилактики и лечения РШМ становится ключевым шагом в глобальных усилиях по профилактике РШМ и борьбе с ним. Решение этих проблем внесет значительный вклад в снижение воздействия РШМ на здоровье женщин.

Дальнейшее повышение уровня вакцинации против рака шейки матки

Использование вакцинации против ВПЧ является важной и эффективной мерой предотвращения возникновения РШМ, потенциально способной уменьшить заболеваемость по меньшей мере 80 % целевой группы населения [28–30]. Примечательно, что развитые страны, такие как США, Канада и Австралия, добились значительных успехов в снижении заболеваемости и смертности от РШМ благодаря подтвержденным доказательствам положительного воздействия вакцинации против ВПЧ. За последнее десятилетие плановая вакцинация против ВПЧ в этих развитых регионах с высоким уровнем дохода привела к значительному снижению как уровня инфицирования ВПЧ, что связано с коллективным иммунитетом, так и показателей выявления заболеваний, связанных с шейкой матки, среди вакцинированного и невакцинированного населения.

В таких странах, как Австралия (одна из первых, принявших вакцину против ВПЧ), коллективный эффект четырехвалентной вакцины против ВПЧ очевиден. Примечательно, что уровень заражения ВПЧ 6, 16, 18 и 11 снизился примерно на 11 % среди непривитого населения после 13 лет вакцинации, при этом более существенное снижение примерно на 35 % наблюдалось в уровне заражения ВПЧ 16, 18, 6, и 11 в той же популяции. Данные, охватывающие период с 2003 по 2009 год, указывают на потенциальное снижение заболеваемости тяжелыми поражениями шейки матки среди женщин в возрасте до 18 лет [31][32]. Серия статей журнала Lancet подчеркивает глобальное влияние вакцинации против ВПЧ, указывая, что вакцинация девочек в возрасте от 9 до 17 лет в 12 странах, преимущественно странах с низким и средним уровнем дохода, предотвратила примерно 69 420 новых случаев заболевания от рака шейки матки [33–35].

Предполагается пожизненный защитный эффект и уровень защиты 70 %, и в этом случае введение хотя бы одной дозы вакцины против ВПЧ девочкам и девушкам в возрасте от 10 до 29 лет потенциально могло бы предотвратить около 365 000 случаев рака шейки матки и 15 000 смертей [28]. Эта профилактическая мера приобретает большое значение, учитывая, что без вакцинации против ВПЧ в мире может произойти 190,1 миллиона новых случаев заболевания раком шейки матки [28]. Успех вакцинации против ВПЧ в борьбе с РШМ подчеркивает ее преобразующий потенциал в глобальном здравоохранении.

Всемирная организация здравоохранения выступает за включение вакцинации против ВПЧ в плановую иммунизацию в странах, соответствующих конкретным критериям, в рамках всеобъемлющих стратегий по профилактике и борьбе с РШМ и другими заболеваниями, связанными с ВПЧ. В то время как более 80 стран официально включили вакцину против ВПЧ в свои национальные календари иммунизации, глобальные показатели вакцинации против ВПЧ менее чем многообещающие: только около 3 % девочек школьного возраста в мире получили вакцину против ВПЧ [36–38]. По оценкам Института онкологии Каталонии, к концу 2014 года примерно 590 миллионов женщин во всем мире получили хотя бы одну дозу вакцины против ВПЧ, что составляет 10,14 и 15,19 % девочек в возрасте 8–12 и 13–20 лет соответственно [39][40].

Для профилактического эффекта в масштабах всего населения ВОЗ подчеркивает необходимость достижения уровня охвата вакцинацией против ВПЧ, превышающего 50 %, что имеет решающее значение для снижения уровня инфицирования ВПЧ и связанных с ним заболеваний. Этот порог позволяет реализовать профилактические эффекты для населения, включая желанный коллективный иммунитет. Данные международных клинических исследований подтверждают устойчивую защитную эффективность бивалентной вакцины на протяжении более 9,4 года, тогда как четырехвалентная вакцина «Гардасил» демонстрирует стойкий эффект до 10 лет. Тем не менее отсутствуют долгосрочные устойчивые данные о защитной эффективности бивалентной вакцины, что подчеркивает постоянную потребность в исследованиях продления ее защитного действия [41][42]. Стремление к более широкому охвату вакцинацией против ВПЧ и постоянный мониторинг эффективности вакцин необходимы для максимизации долгосрочных выгод в глобальной борьбе с РШМ и заболеваниями, связанными с ВПЧ.

Хотя профилактические вакцины против ВПЧ продемонстрировали эффективность в снижении стойкой инфекции ВПЧ и связанных с ней клинических заболеваний, сохраняется ряд проблем:

— низкий уровень вакцинации. Глобальный уровень вакцинации против ВПЧ остается низким, особенно в странах с низким уровнем дохода, где уровень вакцинации вакциной против ВПЧ среди девочек в возрасте 10–14 лет составляет всего 32,0, 15,2, 1,0 и 0,2 % в странах с высоким, средним, низким и очень низким уровнем доходов соответственно [43];

— снижение уровня вакцинации женщин соответствующего возраста. Увеличение количества доз вакцинации против ВПЧ привело к снижению уровня итоговой вакцинации женщин соответствующего возраста. Например, в 2007 г. уровень вакцинации 1, 2 и 3 дозами вакцины против ВПЧ среди женщин 20–30 лет в Австралии составил 83,2, 79,8 и 73,0 % соответственно [44];

— неполный охват типов рака шейки матки. Хотя существующие вакцины против ВПЧ демонстрируют хорошую эффективность и безопасность, они не охватывают все типы РШМ. В результате женщинам, как вакцинированным, так и непривитым, по-прежнему необходимо проходить скрининг РШМ.

Решение этих проблем имеет главенствующее значение для максимального повышения эффективности вакцинации против ВПЧ в профилактике РШМ и связанных с ним заболеваний в глобальном масштабе. Усилия должны быть сосредоточены на повышении уровня вакцинации, особенно в регионах с низкими доходами, и разработке комплексных стратегий для обеспечения эффективного охвата целевой группы населения. Кроме того, текущие исследования и разработки необходимы для улучшения охвата вакцинацией против более широкого спектра типов РШМ.

Дальнейшее совершенствование стратегий скрининга рака шейки матки

Скрининг выделяется как высокоэффективный подход к снижению заболеваемости и смертности от РШМ. Этот метод позволяет оперативно выявлять и предотвращать инвазивный РШМ и предраковые поражения. Однако для достижения комплексного и высококачественного скрининга, диагностики и лечения часто требуется более 10–20 лет для достижения широкого охвата. В некоторых развитых странах и регионах технологии и методы скрининга РШМ достигли высокого уровня, что сопровождается хорошо налаженными программами скрининга, а также способствует оптимистическим перспективам профилактики РШМ и борьбы с ним. Например, в Соединенных Штатах важная веха была достигнута в 1950-х годах, когда были приняты методы цитологического скрининга, что привело к созданию комплексной системы. Впоследствии, в 2014 году, Соединенные Штаты еще больше усовершенствовали свою стратегию скрининга РШМ, включив типирование ДНК ВПЧ в качестве основного метода. Эта прогрессивная эволюция методов скрининга отражает стремление снизить заболеваемость и смертность от РШМ и обеспечить устойчивое и эффективное внедрение инициатив по скринингу этой патологии [45].

В случае развивающихся стран, характеризующихся значительной численностью населения и ограниченными ресурсами здравоохранения, ключевой аспект скрининга РШМ заключается в разработке протокола скрининга и выборе соответствующих методов. Текущие исследования подтвердили, что обнаружение ДНК ВПЧ высокого риска и жидкостная цитология представляют собой наиболее эффективные методы скрининга РШМ. В менее развитых регионах окрашивание уксусной кислотой/йодом служит альтернативой первичному скринингу РШМ. Внедрение метода выявления ДНК ВПЧ для первичного скрининга благодаря его высокой чувствительности и воспроизводимости получило признание Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства по исследованию рака. Это одобрение обеспечивает прочную основу, подтверждающую точность и осуществимость обнаружения ДНК ВПЧ в качестве основного метода скрининга РШМ в таких странах, как Россия, Китай и другие развивающиеся страны. Учитывая значительную рабочую нагрузку, связанную с жидкостными цитологическими исследованиями, и требуемые технические знания, многие развивающиеся страны предпочитают использовать быстрые, простые и экономически эффективные методы обнаружения ДНК ВПЧ.

Однако эффективность профилактики и лечения РШМ в России остается неизменной, с такими заметными проблемами, как высокий уровень пропущенных диагнозов, низкая прогностическая ценность отрицательных результатов и значительная рабочая нагрузка по цитологическим исследованиям. Учитывая огромную территориальную удаленность федеральных и региональных учреждений России, а также возможности оказания услуг и цитологической диагностики учреждений первичной медико-санитарной помощи, существует острая необходимость изучения новых стратегий или методов скрининга, которые решают эти проблемы и расширяют цикл скрининга в сельской местности. К примеру, китайские ученые и эксперты провели общенациональные многоцентровые исследования. Однако существует нехватка соответствующих результатов когортных исследований, позволяющих подтвердить плюсы и минусы каждой программы скрининга. Клинические исследования, посвященные ВПЧ, подтвердили превосходство скрининга на ВПЧ над цитологическим исследованием, продемонстрировав высокую прогностическую ценность отрицательного результата в снижении заболеваемости инвазивным РШМ. Тем не менее сохраняются проблемы с сортировкой и ведением ВПЧ-положительных групп населения, определением оптимальных интервалов скрининга и проведением скрининга женщин, вакцинированных против ВПЧ [46]. В развивающихся странах, включая те, в которых рассматривается возможность скрининга на ВПЧ, необходимы разъяснения относительно возрастного диапазона для начала и завершения скрининга РШМ. Это имеет решающее значение из-за рисков и затрат, связанных с гипердиагностикой и избыточным лечением, в сочетании с естественным снижением показателей скрининга без вмешательства, особенно у молодых женщин. Следовательно, Всемирная организация здравоохранения рекомендует начинать скрининг для женщин в возрасте 30 лет, используя комбинацию тестирования на ВПЧ и цитологии, с 5-летним интервалом между ВПЧ-отрицательными и цитологически нормальными скринингами.

Новое исследование комплексной профилактики и лечения рака шейки матки

Согласно имеющимся данным о профилактике и лечении РШМ только скрининг или вакцинация против ВПЧ могут значительно снизить бремя заболевания РШМ, но для достижения результатов потребуется много времени. Чтобы лучше предотвращать и контролировать заболеваемость и смертность от РШМ, рекомендуется комплексная программа профилактики и борьбы с РШМ, т. е. одновременное использование скрининга и вакцины против ВПЧ. Например, некоторые международные эксперты предложили использовать совместный стратегический проект вакцинации против ВПЧ и скрининга на ВПЧ: вакцинация против ВПЧ для женщин в возрасте 9–30 лет, чтобы защитить 90 % ВПЧ-отрицательных женщин, вакцинация против ВПЧ для женщин в возрасте 30–45 лет сочетается со скринингом на ВПЧ, и только 5–10 % женщин с положительным результатом на ВПЧ проходят последующие обследования. Благодаря современным технологиям менее 5 % ВПЧ-положительных женщин не смогут пройти эффективный скрининг ДНК/мРНК ВПЧ. В результате скрининга выявляются ВПЧ-положительные женщины, которые будут подвергнуты сортировке и наблюдению до полного выздоровления от ВПЧ или постоянного лечения и последующего наблюдения, если будет установлено, что у них имеется умеренная или выше цервикальная интраэпителиальная неоплазия [47].

Сочетание вакцинации против ВПЧ и скрининга на ВПЧ для ВПЧ-отрицательных взрослых женщин с обширной вакцинацией будет иметь очень низкий риск развития рака шейки матки в последующем; Скрининг на ВПЧ, основанный на ВПЧ-инфекции, вряд ли позволит обнаружить поражения при очень низких оценках риска, но он необходим. Самым большим преимуществом комбинированной стратегии вакцинации против ВПЧ и скрининга на ВПЧ по сравнению со скринингом является то, что она позволяет избежать гипердиагностики, лечения и растраты медицинских ресурсов. Исследования доказали, что совместная стратегия вакцинации против ВПЧ и скрининга на ВПЧ может снизить риск РШМ и заболеваний, связанных с ВПЧ, ослабить пик заболеваемости РШМ в возрасте 48–55 лет, а также может сэкономить много финансовых и материальных ресурсов и уменьшить летальность. По сравнению с отсутствием скрининга, сочетание вакцинации против ВПЧ и скрининга РШМ только для девочек может сэкономить 35–60 миллионов евро. Скрининг РШМ может не только снизить распространенность предраковых поражений и ВПЧ высокого риска, но также снизить прогностическую ценность положительного результата ВПЧ высокого риска с чувствительностью и специфичностью до 150 % [48]. Например, охват вакцинацией более 90 % женщин в Шотландии значительно снизил уровень выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии у молодых женщин даже на очень низком уровне качества, а положительная прогностическая ценность цервикальной интраэпителиальной неоплазии при скрининге и кольпоскопии снизилась с 77 до 66 % и от 74 до 67 % среди вакцинированного населения соответственно [49]. Стоит отметить, что применение вакцины против ВПЧ также оказывает определенное влияние на стратегии скрининга на основе цитологии. Сообщалось, что частота выявления цитологических заболеваний высокой степени и неоплазии шейки матки высокой степени злокачественности значительно снижается у женщин, вакцинированных против ВПЧ [50]. Кроме того, снижение результатов цитологического аномального диагноза может снизить частоту направлений на кольпоскопию, что в определенной степени нарушит баланс между преимуществами и рисками стратегий цитологического скрининга и сделает стратегию скрининга более склонной к использованию тестирования ДНК ВПЧ. Поэтому комплексная профилактика и борьба с РШМ должны осуществляться комплексно, исходя из экономической ситуации, наилучшего плана скрининга и экономической эффективности страны или региона.

Учитывая экономические условия, несбалансированное развитие медицинских ресурсов и ресурсов здравоохранения и относительную нехватку медицинского персонала, в отличие от комплексной профилактики и борьбы с РШМ в развитых странах или регионах, задачи комплексной профилактики и борьбы с РШМ в России, следующие:

— улучшить ведение и последующее наблюдение больных РШМ;

— сформулировать национальную политику для обеспечения реализации комплексных мер по профилактике и борьбе с РШМ: с точки зрения национальной политики необходимо определить начальный возраст и интервал проведения скрининга, выявить группы высокого риска, увеличить участие в программах скрининга (понять барьеры и способствующие факторы, влияющие на участие) и другие показатели, создать структуру мониторинга и оценки и максимально увеличить охват скрининга. В то же время рекомендуется, чтобы девочки и женщины соответствующего возраста получали вакцину против ВПЧ, постепенно осуществляли запланированную иммунизацию вакциной против ВПЧ в будущем и постепенно расширяли охват вакцинацией;

— увеличить финансирование научных исследований, направленных на поиск новых биомаркеров рака шейки матки; с научной точки зрения, российскому населению (сельскому и городскому) следует предоставить соответствующие программы скрининга, стратегии и рассказать о будущих рисках.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В области скрининга рака шейки матки достигнут значительный прогресс, но остается еще много проблем, таких как методы скрининга (одиночные или комбинированные), оптимальный режим скрининга и возраст начала скрининга, частота и интервал между скринингами, а также сортировка и ведение ВПЧ-положительных женщин. Что касается вакцинации против ВПЧ, был достигнут хороший профилактический эффект, но с точки зрения экономической эффективности учитываются соответствующая доза вакцинации, эффект иммунизации и приемлемость для населения. Таким образом, при разработке комплексного плана профилактики и лечения РШМ возникают множество проблем. Среди них — рассмотрение финансовой доступности, возможностей оказания услуг и особенностей системы здравоохранения каждого региона. Кроме того, необходимо учитывать экономическую эффективность мероприятий. Это включает в себя вакцинацию, скрининг предраковых поражений и другие меры, направленные на разработку комплексного плана профилактики и лечения РШМ. Целью такого плана является превращение РШМ в первую злокачественную опухоль, которую человечество сможет победить. Это возможно благодаря широкому использованию комплексных мер, таких как вакцинация, скрининг, ранняя диагностика и раннее лечение в ближайшем будущем.