Комбинированное применение кабозантиниба и ниволумаба в клинической практике

ВВЕДЕНИЕ

Рак почки является распространенным злокачественным заболеванием с более чем 430 000 новых случаев, зарегистрированных во всем мире в 2020 году, что привело к примерно 180 000 смертей [1]. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет большинство случаев рака почек (90–95 %), при этом светлоклеточный ПКР является наиболее распространенным гистологическим подтипом [2][3]. Примерно 30 % случаев ПКР диагностируются на поздней или метастатической стадии, и около 80 % этих пациентов имеют заболевание промежуточного или низкого риска в соответствии с критериями IMDC [24]. ПКР характеризуется инактивацией гена супрессора опухоли фон Хиппеля-Линдау, что приводит к высокой экспрессии проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [5–7].

До недавнего времени основа терапии первой линии для прогрессирующего ПКР включала ингибирование ангиогенеза ингибиторами тирозинкиназы (TKI) против множества рецепторов, включая рецепторы VEGF (например, сунитиниб и пазопаниб) [8][9]. Исторические критерии для медианной общей выживаемости (ОВ) в эпоху целевой терапии VEGF группами риска IMDC составили 43, 23 и 8 месяцев для благоприятных (IMDC 0), промежуточных (IMDC 1 или 2) и пациентов с плохим риском (IMDC ≥ 3) соответственно [10]. В течение многих лет исследовательский ландшафт обычно включал несколько альтернативных TKI, которые также ингибируют рецепторы VEGF, включая акситиниб, кабозантиниб и ленватиниб, моноклональное антитело (MoAb), которое непосредственно ингибирует функцию VEGF (бевацизумаб) и ингибирование млекопитающего — мишени рапамицина (эверолимус) [11–15].

Ингибиторы иммунной контрольной точки (ICI) включают ингибиторы цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (например, ипилимумаб) и против запрограммированного белка клеточной гибели 1 (PD-1) в периферических тканях (например, ниволумаб и пембролизумаб) или его лиганде (PD-L1) (например, атезолизумаб и авелумаб), некоторые из которых недавно стали предпочтительными для большинства методов лечения первой линии ПКР [16–22]. Терапия, направленная на VEGF или его рецептор (VEGF-направленные, анти-ангиогенные моноклональные антитела или TKI), обладает иммуномодулирующими эффектами, включая усиление инфильтрации иммунных клеток путем нормализации сосудистой сети опухоли, что обещает синергетическую активность [23–25]. В последние 3 года стали доступны результаты нескольких испытаний фазы III, оценивающих преимущества комбинаций ICI первой линии, включающих двойные ICI или ICI, в сочетании с VEGF-направленной терапией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Приводим клинический случай рака почки с метастазами в легкие.

Пациентка А. Опухоль левой почки с одновременными метастазами (МТС) в легкие выявлена по данным КТ от 25.10.2019 года (с обеих сторон по всем полям множество округлых слабогиперваскулярных образований до 19 мм в диаметре несколько неоднородной структуры, с бугристыми контурами), направлена в ГАУЗ РКОД Минздрава РБ (г. Уфа), где был выставлен диагноз: Рак левой почки T3N0M1 МТС в легкие (диагноз выставлен без верификации, на основании инструментальных данных) (рис. 1). Ввиду распространенности процесса (рис. 2), ряда сопутствующих патологий от циторедуктивной нефрэктомии было решено отказаться.

Согласно клиническим рекомендациям и федеральным стандартам, а также множеству мультицентровых рандомизированных исследований 3-й фазы (таких как PISCES, COMPARZ, VEG107769 и др.), где дизайн исследований был основан на открытой оценке эффективности и безопасности пазопаниба и сунитиниба, пациентам со светлоклеточным ПКР эти препараты назначаются в качестве терапии первой линии. У пациентки произведена оценка по системе IMDC — 2 балла. Был назначен пазопаниб в стандартной дозировке 800 мг ежедневно. Больная получила 2 курса терапии 1-й линии, после чего была произведена оценка эффективности лечения, где была отмечена стабилизация заболевания. Было принято решение о продолжении терапии пазопанибом. После 5 курсов терапии была вновь произведена оценка эффективности лечения. Была выставлена прогрессия заболевания в виде появления новых очагов в легких, IMDC 2 балла.

В ходе онкологического консилиума было принято решение перевода пациентки на вторую линию терапии: ниволумаб 240 мг до прогрессии, или непереносимой токсичности, или 2 года (март 2022 г.). По август 2020 года проведено 11 курсов иммунотерапии. На контрольном обследовании по данным КТ ОГК, ОБП от 03.08.2020 отмечена положительная динамика в виде уменьшения количества и размеров очагов (множество округлых образований с четкими бугристыми контурами, максимальным размером справа до 14,7×13,6 мм; слева до 12,7×13,3 мм; в базальных отделах участки линейного фиброза. В проекции левой почки, в заднем сегменте образование с четкими бугристыми контурами, размером 37,1×38,8×54,0 мм (ранее 65×51×66 мм). Продолжена терапия ниволумабом. Проведено 31 введение. С учетом эпидемиологической обстановки по COVID-19, хорошей переносимости иммунотерапии решено увеличить дозу ниволумаба до 480 мг и увеличить интервал между введениями до 28 дней. На контрольном обследовании по данным КТ ОГК, ОБП от 31.08.2021 отмечено небольшое увеличение размеров (количество и размеры очагов в легких не увеличились; в нижней трети левой почки по задней поверхности контур почки деформирован овоидным образованием размерами 64×49×51 мм, ранее 49×40×37 мм).

В 2020 году на конгрессе ESMO был представлен результат рандомизированного исследования 3-й фазы CheckMate 9ER, где изучалась эффективность терапии ниволумаба в комбинации с ИТК кабозантинибом (рис. 3, 4) [26].

Первой точкой была ВБП, последующие: безопасность, ЧОО, ВО. Медиана наблюдения 18,1 месяца, все конечные точки были достигнуты. Комбинация достоверно увеличила выживаемость без прогрессирования (HR = 0,51, P < 0,0001; медиана 16,6), общую выживаемость (HR = 0,60; P = 0,0010) и частоту объективных ответов (P < 0 0001, 55,7 %). Полного ответа достигли 8 %. Медиана продолжительности ответа составила 20,2 мес. Нежелательные явления, требующие отмены комбинации ниволумаб + кабозантиниб, у 15,3 %.

Согласно течению заболевания, функционального статуса по шкале IMDC (12 баллов) в ходе онкологического консилиума было принято решение назначения комбинации ниволумаб + кабозантиниб off-label. С 05.10.2021 начато комбинированное лечение в рамках 3 линии терапии: ниволумаб в комбинации с кабозантинибом. На контрольном обследовании после 3 курсов терапии по данным КТ ОГК, ОБП от 11.01.2022 отмечена стабилизация заболевания (в нижней трети левой почки по задней поверхности контур почки деформирован, овоидное образование 67×55×56 мм, ранее 64×49×51 мм) (рис. 5).

Пациентка продолжила терапию ниволумабом в комбинации с кабозантинибом. На контрольном исследовании по данным КТ ОГК, ОБП от 12.05.2022 выявлено незначительное увеличение размеров образования в почке 75×60×59 мм (ранее 67×55×56 мм), согласно критериям RECIST — стабилизация заболевания. IMDC 1 балл. Пациентка продолжила терапию в прежнем режиме по 08.02.2023.

На контрольном обследовании по данным КТ от 14.02.2023 выявлена стабилизация заболевания, очаг в левой почке 76×63×61 мм (ранее 75×60×59 мм) (рис. 6), по всем легочным полям многочисленные разнокалиберные округлые образования без динамики до 12 мм.

Решено продолжить терапию в прежнем режиме: 3 курса с последующей оценкой динамики. Пациентка получила в общей сложности 64 курса ниволумаба, кабозантиниб 19 курсов. Консультирована онкоурологом, рекомендовано оперативное лечение в объеме циторедуктивной нефрэктомии слева. 05.04.2023 проведена операция: Лапароскопическая циторедуктивная нефрэктомия слева. По результатам гистологического исследования: «Светлоклеточный почечноклеточный рак почки, степень злокачественности G3 по WHO/ISUP grading system, с обширными зонами некроза. Опухоль прорастает фиброзную капсулу почки, врастает в паранефральную жировую клетчатку, не контактирует с фасцией Героты. Опухолевый тромб в почечной вене не определяется. Линии резекции свободны от опухолевого роста. В 3 исследованных лимфоузлах метастазов опухоли не определяется». Решено продолжить терапию ниволумаб + кабозантиниб.

В настоящее время пациентка получает ниволумаб (69 курсов) + кабозантиниб (ежедневно с 05.10.2022 (20 курсов)). Переносимость удовлетворительная. Нежелательных явлений, требующих коррекции дозы или отмены препарата не отмечено.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В 2015 году было опубликовано первое клиническое исследование CheckMate 025. В этом исследовании принял участие 821 пациент с метастатическим ПКР и прогрессированием заболевания на первой или второй линии терапии антиангиогенными препаратами. Основным критерием эффективности была общая выживаемость [19]. Затем было опубликовано исследование III фазы METEOR. Как и в исследовании CheckMate 025, включались пациенты после прогрессии на анти-VEGFR-терапии. Ниволумаб показал достоверное преимущество в отношении ОВ и ЧОО, но не в отношении ВБП. На симпозиуме GU ASCO в 2020 году авторы продемонстрировали окончательные результаты исследования CheckMate 025. Впервые у пациентов с метастатическим ПКР, получавших ингибитор контрольных точек, была проанализирована долгожданная 5‐летняя общая выживаемость, которая составила 26 %, а ее медиана — 25,8 месяца [27]. Позже эти данные были подтверждены в отечественном исследовании RENSUR5, по которому 5‐летняя общая выживаемость составила 8,2 % (медиана 11 месяцев) [28], а в американской базе SEER — 12 %.

В нашем случае пациентка не подверглась циторедуктивной нефрэктомии из-за распространенности процесса и ряда сопутствующих патологий. В связи с этим было решено начать лечение препаратом «Пазопаниб», однако после нескольких курсов терапии отмечалась прогрессия заболевания. Затем было принято решение о переводе пациентки на терапию ниволумабом во второй линии, которая также дала временную стабилизацию заболевания. Далее, опираясь на клинические исследования в off label, было предложено использование комбинированной терапии ниволумаба с кабозантинибом. Комбинация кабозантиниба и ниволумаба позволила добиться значительного снижения размеров опухоли и ингибировать ее рост. Это свидетельствует о высокой эффективности данной схемы лечения.

Рандомизированное исследование III фазы показало значительное увеличение выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективных ответов у пациентов с метастатическим раком почки при использовании данной комбинации. Пациентка получала эту терапию и продемонстрировала стабильное состояние заболевания, что подтверждается результатами контрольных обследований по данным КТ ОГК, ОБП.

Также отмечено улучшение общего самочувствия, снижение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Наблюдаемые побочные эффекты были в целом хорошо контролируемы и не приводили к преждевременному прекращению лечения.

Интересно отметить, что пациентка продолжает получать комбинированную терапию и показывает удовлетворительную переносимость без значимых нежелательных явлений, требующих коррекции дозы или отмены препарата. Пациентка также прошла лапароскопическую циторедуктивную нефрэктомию, которая ранее была невозможна ввиду распространенности процесса.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, комбинированное применение кабозантиниба и ниволумаба является перспективной стратегией лечения ПКР. Кабозантиниб выполняет роль ингибитора ростового фактора рецептора эпидермального ростового фактора, что препятствует прогрессированию опухоли. Ниволумаб, в свою очередь, является ингибитором рецептора PDL-1, который повышает активность иммунной системы и способствует разрушению опухолевых клеток.

В данном клиническом случае описана эффективность комбинации химиоиммунной терапии у предлеченных пациентов с ПКР. У пациентки появилась возможность проведения циторедуктивной нефрэктомии с сохранением качества жизни.