Ранние результаты объемно-модулированной лучевой терапии с симультанным интегрированным бустом (SIB-VMAT) в сочетании с темозоломидом в послеоперационном лечении глиобластомы Grade 4

ВВЕДЕНИЕ

Глиобластома — злокачественная нейроэпителиальная, преимущественно астроцитарная опухоль центральной нервной системы с агрессивным течением и неблагоприятным клиническим прогнозом [1]. Согласно классификации опухолей центральной нервной системы ВОЗ глиомы классифицируются по Grade [1][2]. Классификация основана на выявлении в микроскопической картине морфологического препарата одного из следующих признаков: ядерная атипия, митозы, пролиферация эндотелия сосудов, некрозы. Grade III характеризуется наличием многочисленных фигур митозов, а Grade IV — выраженной пролиферацией эндотелия сосудов и наличием некрозов. Глиобластомы относятся к опухолям Grade IV и вместе с глиомами Grade III составляют группу глиом высокой степени злокачественности [1][2]. Медиана общей выживаемости при глиобластоме составляет 14,6 месяца после стандартного лечения, включающего комбинацию оперативного лечения, лучевой терапии и химиотерапии [2]. Химио­лучевое лечение при глиомах высокой степени злокачественности предполагает лучевую терапию в режиме стандартного фракционирования (2 Гр за фракцию) в суммарной очаговой дозе 60 Гр совместно с приемом темозоломида в дозе 75 мг/м²/сут на весь период лечения с последующим приемом темозоломида в адъювантном режиме (8–12 курсов) [1][2].

Высокая частота рецидивов за счет большой скорости репопуляции опухолевых клонов, невозможность радикального удаления первичной опухоли объясняют сравнительно небольшую эффективность стандартных методов терапии [3][4], что создает проблему в оказании качественной помощи и диктует необходимость разработки различных стратегий лечения глиобластом. Исследования показали, что примерно 90 % рецидивов происходит в пределах первоначальной области лечения [4–8], что может быть результатом недостаточного локального контроля [4–11]. Таким образом, стратегия повышения безрецидивного периода и общей выживаемости пациентов с глиобластомой может заключаться в усилении локального контроля путем увеличения поглощенной суммарной дозы облучения. Вместе с тем исследования показывают, что конформная лучевая терапия с высокой поглощенной дозой (85–90 Гр) не улучшает показателей общей выживаемости [10–12], в то же время способствуя увеличению частоты возникновения радионекроза нервной ткани. Гипофракционирование является альтернативным методом усиления биологического эффекта лучевой терапии: за счет более высокой дозы за фракцию компенсируется ускорение репопуляции опухолевых клеток [8][10–13]. Однако при увеличении разовой очаговой дозы при гипофракционировании также возрастает вероятность возникновения лучевого некроза [9][10][13][14]. Таким образом, становится крайне актуальным вопрос выбора целевых объемов облучения с различной очаговой дозой для соблюдения баланса дозного распределения внутри опухоли и достижения наилучшего терапевтического эффекта. Для данных целей была разработана методика симультанного интегрированного буста, позволяющая одновременно подводить различные терапевтические дозы для нескольких мишеней в едином плане лечения с оптимальным дозным распределением без увеличения общей продолжительности курса лечения [7–12].

Однако в литературе встречается сравнительно мало данных о применении методик интегрированного буста в лечении первичных опухолей ЦНС и, в частности, глиобластом [14].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ходе исследования проанализированы данные 25 пациентов, получивших химиолучевое лечение по поводу глиобластомы Grade 4 в радиотерапевтическом отделении № 1 с сентября 2021 по март 2023 года (данные проанализированы в течение 1 года).

Целевые объемы облучения определялись на основании данных предоперационной и послеоперационной магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, выполненной на высокопольном МР-томографе (1,5 Тл) с внутривенным контрастным усилением, и компьютерной томографии с толщиной среза 3 мм:

• СTV высокого риска = GTV contrast + 3–5 мм;
• CTV промежуточного риска = GTV edema + 6–8 мм;
• CTV низкого риска = GTV edema + 15–20 мм с учетом особенностей визуализации и расположения критических структур;
• PTV высокого, промежуточного и низкого риска = CTV высокого, промежуточного и низкого риска + 2–3 мм в соответствии с характеристиками аппарата, системы фиксации и навигации.

Лучевая терапия проводилась на линейных ускорителях Varian Halcyon с энергией 6 мэВ.

Пациенты были разделены на 2 группы:

Первая группа: 15 пациентов получали лучевую терапию с симультанным интегрированным бустом (SIB-VMAT, SIB-IMRT) и гипофракционирование в рамках химиолучевого лечения. На основании возможностей визуализации при использовании методики SIB выделены 3 и 2 целевых объема облучения:

• 3 объема: РД (2.1/2.0/1.8): СД (63/60/54) за 30 фракций на PTV высокого риска, PTV среднего риска и PTV низкого риска соответственно: 9 пациентов;
• 2 объема: РД (2.3/2.2): СД (57.5/55) 25 фр. на PTV высокого риска, PTV среднего риска и PTV низкого риска соответственно: 4 пациента;
• 2 объема: РД (2.2/2.0): СД (59.4/54) 27 фр. на PTV высокого риска, PTV среднего риска и PTV низкого риска соответственно: 2 пациента.

В данной группе частичный ответ зарегистрирован у 3 пациентов, стабилизация — у 4, прогрессирование — у 8 (из них умерли 5).

Вторая группа (контрольная): 10 пациентов получали лучевую терапию в стандартном режиме с последовательным сокращением объемов и без такового: РД (2): СД (60 Гр) за 30 фракций.

В данной группе: частичный ответ зафиксирован у 2 пациентов, стабилизация — у 3, прогрессирование — у 5 (из них умерли 3).

При выделении трех целевых объемов облучения проводилась лучевая терапия с применением симультанного интегрированного буста по методике SIB-VMAT один раз в день в разовой дозе РД (2.1/2.0/1.8): СД (63/60/54) Гр за 30 фракций на PTV высокого риска, PTV промежуточного риска и PTV низкого риска соответственно, за 30 фракций в течение 6 недель (рис. 1).

При выделении двух целевых объемов лучевая терапия по методике SIB-VMAT проводилась один раз в день в разовой дозе РД (2.2/2.0): СД 59.4/54) Гр за 27 фракций, а также РД (2.3/2.2): СД (57.5/55) Гр за 25 фракций на целевые объемы PTV высокого риска и PTV промежуточного риска соответственно.

Пациенты контрольной группы получали лучевую терапию в стандартном режиме фракционирования с последовательным сокращением объемов и без такового в режиме РД (2 Гр): СД (60 Гр) за 30 фракций.

Целью дозиметрического планирования было достижение покрытия изодозой, охватывающей по меньшей мере 95 % от PTV так, чтобы не более 10 % PTV получали более 110 % от предписанной дозы. Для ограничения поглощенной дозы на критические структуры использовались критерии QUANTEC и RTOG (рис. 2).

Лучевая терапия проводилась в сочетании с химиотерапией темозоломидом в дозе 75 мг/м²/сут, 7 дней в неделю, с первого дня до окончания лучевой терапии.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Из 15 пациентов, получивших лучевую терапию с симультанным интегрированным бустом, прогрессирование зафиксировано у 53,3 % больных и было сопоставимо с группой стандартного режима фракцио­нирования — 50 %.

Переносимость лечения была удовлетворительной: целевая доза подведена у 100 % больных без необходимости в вынужденных перерывах, показатели токсичности сопоставимы в обеих группах:

• 1-летний локорегионарный контроль составил в группе с применением симультанного интегрированного буста 46,7 %, в группе стандартного режима фракционирования — 50 %;
• 1-летняя общая выживаемость в группе с применением симультанного интегрированного буста составила 66,7 %, в группе стандартного режима 70 %.

В течение срока наблюдения случаев радионекроза зафиксировано не было.

Основными факторами неблагоприятного прогноза были: мультицентрический тип опухоли, наличие кистозного компонента, выраженный перитуморальный отек, локализация опухоли в перивентрикулярной зоне с компрессией желудочковой системы, распространение опухоли на ствол мозга, явления неврологического дефицита.

По данным актуальных научных публикаций, лучевая терапия с использованием симультанного интегрированного буста в лечении глиобластомы Grade 4 является методом с удовлетворительными показателями локорегионарного контроля и общей выживаемости. Так, S. Scoccianti и соавт. установили, что 1-летняя общая выживаемость у пациентов с глиобластомой, получавших лучевую терапию по методике SIB-VMAT, составила 65,6 % [14]. По данным L. Zhong и соавт., 1-летняя общая выживаемость в группе с применением симультанного интегрированного буста составила 68,6 % [5]. Согласно исследованию F. Gregucci и соавт., 1-летний локорегионарный контроль в группе пациентов с глиобластомой, пролеченных по методике SIB-VMAT, составил 52,6 % [7]. Авторы также отмечают удовлетворительную переносимость лечения с умеренными показателями токсичности [5–9][13][14]. Таким образом, результаты, полученные авторами в ходе настоящего исследования, сопоставимы c данными актуальных научных публикаций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Лучевая терапия с использованием симультанного интегрированного буста в послеоперационном лечении глиобластомы Grade 4 — приемлемый и безопасный метод с умеренной токсичностью и удовлетворительными показателями общей выживаемости.

Для достижения задачи улучшения показателей локорегионарного контроля у пациентов с глиобластомой Grade 4 при лучевой терапии в рамках химиолучевого лечения потребуется исследование с привлечением большего числа пациентов с более длительным периодом наблюдения и детальным анализом факторов неблагоприятного клинического прогноза. В настоящее время на базе радиотерапевтического отделения № 1 (дневной стационар БУЗ ВО «ВОКОД») ведется работа в данном направлении.